張 帆 史長河 許予明 張化彪(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫(yī)院 鄭州 450002

脊髓小腦共濟失調(diào)3型發(fā)病機制研究進展

張 帆 史長河 許予明 張化彪(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫(yī)院 鄭州 450002

共濟失調(diào)；Ataxin-3；發(fā)病機制

脊髓小腦共濟失調(diào)3型(Spinocerebellar ataxia type 3，SCA3)又稱為馬查德約瑟夫病(Machado-Joseph Disease，MJD)，是我國遺傳性共濟失調(diào)(Hereditary Ataxia，HA)中最常見的亞型，約占所有遺傳性共濟失調(diào)的60%，其患病率為3～5/10萬，僅我國就有4萬余名患者[1-2]。該病以進展性小腦型共濟失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)，主要包括步態(tài)不穩(wěn)、肢體搖晃、動作準確性變差等，可伴眼外肌麻痹、吞咽困難、舌肌纖顫、錐體征及錐體外系征等其他臨床表現(xiàn)[3-4]，多數(shù)患者在起病后10～20 a內(nèi)失去運動能力。目前此類疾病的常規(guī)治療只能改善臨床癥狀，缺乏有效治療手段，給患者及其家庭造成極大的軀體、精神和經(jīng)濟負擔，因此對脊髓小腦共濟失調(diào)3型發(fā)病機制進行深入研究，尋找新的治療靶點具有重要意義，本文就其致病基因、致病蛋白、包涵體形成、Ataxia-3毒性片段形成、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)異常、轉(zhuǎn)錄異常、線粒體功能異常、RNA異常等方面做一簡要綜述。

1 SCA3的致病基因和致病蛋白Ataxin-3

1．1 致病基因—Ataxin-3基因 SCA3是一種常染色體顯性遺傳病，由Ataxin-3基因(又稱為MJD1基因)突變所致。1994年，日本科學家Yoshiya Kawaguchi等[5]首先發(fā)現(xiàn)并報道了Ataxin-3基因。Ataxia-3基因位于14號染色體長臂，含有11個外顯子，其10號外顯子中有一段CAG重復序列(圖1)[6]。正常人Ataxin-3基因CAG重復次數(shù)為12～44次，當CAG重復次數(shù)≥52次時，即會發(fā)病，而當CAG重復次數(shù)在45～51次時，疾病不完全外顯(即可能會發(fā)病或發(fā)病時癥狀不典型)[7-8]，因其由CAG重復過多而使其翻譯形成過長的多聚谷氨酰胺鏈而致病，故SCA3是一種多聚谷氨酰胺病。

1．2 致病蛋白—Ataxin-3蛋白 Ataxia-3蛋白是一種廣泛表達的去泛素化酶，分子量約42 kDa(千道爾頓)，因多聚谷氨酰胺鏈長短不一，分子量會有所差異，該蛋白具有3個重要結(jié)構(gòu)：Josephin結(jié)構(gòu)域、泛素結(jié)合區(qū)(ubiquitin interacting motifs，UIM)和PolyQ序列(圖1)。其Josephin 結(jié)構(gòu)域具有去泛素化酶活性，UIM結(jié)構(gòu)域則可特異地識別并結(jié)合泛素化的蛋白底物。Ataxia-3通過其UIM結(jié)構(gòu)特異識別泛素化的蛋白底物，進而通過其Josephin結(jié)構(gòu)域發(fā)揮去泛素化酶活性，使與其結(jié)合的底物去泛素化，調(diào)節(jié)底物蛋白的活性和穩(wěn)定性[9-10]。Ataxia-3的PolyQ結(jié)構(gòu)為其致病突變直接調(diào)控的結(jié)構(gòu)，可抑制組蛋白乙酰化過程而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程。

2 發(fā)病機制

目前SCA3確切發(fā)病機制仍不十分清楚，下面將從包涵體形成、Ataxia-3毒性片段形成、轉(zhuǎn)錄異常、RNA異常、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)異常、線粒體功能異常等方面進行敘述(圖2)。

2．1 包涵體形成 神經(jīng)元內(nèi)廣泛的包涵體形成是SCA3病人及動物模型最早發(fā)現(xiàn)的特征病理改變，主要位于細胞核內(nèi)，此外軸突內(nèi)亦可形成少量包涵體[11-12]。軸突內(nèi)的包涵體可干擾神經(jīng)元的軸漿運輸，進而導致神經(jīng)元功能受損；而核內(nèi)包涵體形成的意義目前仍存在較大爭議；有研究提示包涵體具有毒性作用，神經(jīng)元內(nèi)包涵體形成的多少與疾病嚴重程度成相關(guān)，包涵體中成分復雜，其中包括泛素、蛋白酶體組分、分子伴侶、轉(zhuǎn)錄因子、正常Ataxia-3蛋白等細胞內(nèi)必需組分，這些重要物質(zhì)聚集在包涵體內(nèi)，不能正常發(fā)揮相應(yīng)功能，進而影響細胞內(nèi)多種代謝過程，導致細胞內(nèi)環(huán)境紊亂[12-13]；但也有學者認為包涵體形成具有保護作用，可將毒性蛋白聚集到包涵體中，避免對細胞的進一步損傷[11]。目前認為包涵體形成是由突變的Ataxia-3蛋白裂解而促發(fā)。

2．2 Ataxia-3毒性片段的形成 Ataxia-3蛋白可被鈣蛋白酶(Calpain)裂解形成C端片段和N端片段，其中polyQ位于C端片段，正常情況下C端片段及N端片段均可被降解，不會聚集形成包涵體；突變的Ataxia-3被calpain裂解后，其含延長的polyQ的C-端片段形成不溶性的核內(nèi)包涵體。體內(nèi)動物實驗發(fā)現(xiàn)抑制鈣蛋白酶的活性可減少SCA3小鼠動物模型的包涵體形成，緩解其神經(jīng)系統(tǒng)退行性變；增強鈣蛋白酶的活性，則使SCA3小鼠模型的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變加重[14-15]。相應(yīng)的體外實驗顯示增加鈣蛋白酶的活性可促進Ataxia-3 C端毒性片段形成，使不溶性聚集體形成增加，并導致細胞凋亡增加[16]。且相對于全長的Ataxia-3蛋白裂解后形成含延長的polyQ的C端片段具有更強的毒性，故可將含延長polyQ的Ataxia-3的 C端片段視為毒性片段[14-16]。

2．3 轉(zhuǎn)錄異常 轉(zhuǎn)錄異常被認為在SCA3發(fā)病過程中起重要作用。在SCA3發(fā)病過程中，轉(zhuǎn)錄因子可被結(jié)合到核內(nèi)包涵體中，使轉(zhuǎn)錄因子水平下調(diào)，不能發(fā)揮正常的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，引起轉(zhuǎn)錄異常[17]。此外，突變的Ataxia-3失去對組蛋白乙酰化的抑制，組蛋白乙?；缴?，引起轉(zhuǎn)錄異常[18]。有研究顯示，突變的Ataxia-3蛋白后，其亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)與DNA雙鏈的GAGGAA富集區(qū)相互作用異常，影響轉(zhuǎn)錄[19-22]。Chou等[23]利用SCA3小鼠模型對腦組織進行轉(zhuǎn)錄組學研究，結(jié)果表明：谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞相關(guān)的基因、熱休克蛋白(Heat Shock Protein，HSP)、調(diào)控神經(jīng)細胞存活及分化的轉(zhuǎn)錄因子、伽馬氨基丁酸受體亞基等的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)；介導神經(jīng)細胞死亡的Bax、細胞周期蛋白D1等基因的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。但SCA3疾病動物模型的轉(zhuǎn)錄情況和SCA3病人并不完全相同，轉(zhuǎn)錄異常的確切機制有待進一步研究。

2．4 RNA異常 在SCA3發(fā)病進展過程中，多種ataxia-3相關(guān)RNA存在異常。

Ataxia-3基因的CAG重復序列可編碼含CUG重復序列的RNA。Li等[24]的研究表明，含過長CUG重復序列的RNA片段本身有毒性作用，在果蠅模型中，轉(zhuǎn)錄含過長CUG重復序列的RNA，可導致果蠅神經(jīng)功能退化。進一步研究顯示，含過長CUG重復序列的RNA可形成發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，并和MBNL1(Muscleblind Like 1)在細胞核中共定位，提示其可將MBNL1募集到細胞核中，使MBNL1介導的RNA可變性剪接發(fā)生異常，進而導致下游蛋白表達異常，并導致細胞功能異常[25]。

microRNA是一類內(nèi)源性非編碼的線性小RNA，通過與靶基因信使RNA(Manage RNA，mRNA)3’端非編碼區(qū)特異性結(jié)合，調(diào)控靶基因表達。在SCA3病人血液中，發(fā)現(xiàn)miR-34b水平相比于正常人上調(diào)，miR-29a、miR25、miR-125b表達水平相比于正常人下調(diào)，提示miRNA參與SCA3發(fā)病過程[26]。此外，在SCA3動物模型中，抑制miRNA的表達，可加重動物模型的神經(jīng)功能缺損和病例改變；在SCA3細胞系中，阻斷miRNA可使Ataxia-3的毒性增加，并使細胞凋亡增加，提示干預miRNA可作為潛在靶點，但具體機制及干預方式仍需進一步研究[27]。

此外，非ATG起始的翻譯過程、雙向轉(zhuǎn)錄等使神經(jīng)細胞產(chǎn)生多種異常的毒性產(chǎn)物(如聚丙氨酸、聚絲氨酸等)，亦可能在SCA3發(fā)病中起到一定作用，影響神經(jīng)細胞功能，但相關(guān)研究少，具體機制仍不明確[28]。

2．5 蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)異常 SCA3主要通過影響分子伴侶系統(tǒng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)降解途徑、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)及自噬溶酶體通路(autophagy-lysosome pathway)等途徑影響蛋白質(zhì)降解過程。

熱休克蛋白在調(diào)控蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，介導蛋白質(zhì)聚集及解聚，維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面起重要作用[29]。在多種多聚谷氨酰胺病中，均發(fā)現(xiàn)在疾病早期熱休克蛋白表達上調(diào)，增加錯誤折疊蛋白的在細胞中的溶解度，減少其聚集，而隨著疾病進展，熱休克蛋白的水平持續(xù)下調(diào)[30-31]。在SCA3病人腦組織中，發(fā)現(xiàn)HSP40、HSP90在包涵體中和Ataxia-3共定位；而在SCA3動物模型中，可見HSP40、HSP70的表達水平下調(diào)；此外，在SCA3病人來源的成纖維細胞中，發(fā)現(xiàn)HSP40的表達水平和SCA3的發(fā)病年齡相關(guān)聯(lián)；而在SCA3細胞模型中過表達HSP40時，神經(jīng)細胞內(nèi)的包涵體形成減少，可見熱休克蛋白在SCA3發(fā)病過程中起重要作用，上調(diào)熱休克蛋白可作為潛在的治療策略[23，32- 33]。

Ataxin 3參與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯誤折疊蛋白的降解。VCP/p97蛋白(valosin-containing protein，VCP)可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊的分泌型蛋白離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并在蛋白酶體中降解，這一過程稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)降解途徑(endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD)[34]。Ataxia-3可與VCP/p97結(jié)合，形成Ataxin 3-VCP/p97復合體，參與ERAD過程，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯誤折疊蛋白的降解[35]。突變的Ataxia-3蛋白可影響ERAD過程，突變的Ataxia-3與VCP/p97之間結(jié)合力增加，影響VCP/p97的底物蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脫離，使VCP/p97的底物蛋白難以被轉(zhuǎn)運至蛋白酶體降解，最終導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯誤折疊蛋白降解的異常，即ERAD異常[36]。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的功能在SCA3中受損。對于突變的Ataxia-3，其去泛素化活性并無明顯改變，但部分蛋白酶體組分被聚集在包涵體中，使蛋白酶體功能異常[37-38]。此外，泛素E3連接酶CHIP、Parkin在SCA3中表達下調(diào)，CHIP和Parkin均有神經(jīng)保護作用。突變的Ataxia-3蛋白使Parkin的泛素化水平降低，促使Parkin通過細胞自噬途徑降解增加，當Ataxia-3聚集形成包涵體時，可與Parkin結(jié)合使其進入包涵體中，導致細胞內(nèi)Parkin量降低，Parkin底物降解異常[39- 40]。一些研究表明，突變的Ataxia-3與CHIP親和力增加，在SCA3動物模型中，CHIP表達下調(diào)，使CHIP的底物蛋白降解異常，但其具體機制尚不明確[40-41]。

自噬溶酶體通路在降解大分子蛋白復合物及維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程中起重要作用。一系列研究表明，自噬溶酶體通路在SCA3中受損[42-43]。Beclin1在自噬通路中起重要作用，在SCA3小鼠模型中，受累腦區(qū)Beclin1含量減少；過表達Beclin1，激活自噬系統(tǒng)，可緩解SCA3小鼠模型的神經(jīng)功能缺損并減少神經(jīng)元內(nèi)包涵體形成，提示自噬異常在SCA3發(fā)病過程中起重要作用，調(diào)控自噬通路可作為潛在的治療靶點[42-43]。

2．6 線粒體功能異常與細胞凋亡 既往研究表明，在亨廷頓病、脊髓小腦共濟失調(diào)7型等多種polyQ疾病中，均存在線粒體能量代謝異常[44-45]。在SCA3細胞模型及動物模型中，亦發(fā)現(xiàn)細胞能量代謝障礙，其線粒體呼吸鏈復合體活性降低，導致自由基清除能力降低，自由基大量蓄積，一方面導致線粒體DNA損傷，DNA拷貝數(shù)降低，另一方面導致氧化壓力增加，最終促發(fā)細胞凋亡[46-47]。在SCA3患者受累腦區(qū)進行病理染色，亦可見細胞凋亡的表現(xiàn)如核固縮、凋亡小體形成。目前關(guān)于線粒體功能異常及細胞凋亡在SCA3發(fā)病過程中所起到的作用仍不十分明確，有學者認為抗氧化治療可能在SCA3治療中起一定作用，但具體機制仍需要進一步研究。

3 總結(jié)與展望

SCA3目前發(fā)病機制尚未明確，現(xiàn)主要通過對癥治療提高患者的生活質(zhì)量。而隨著科學的發(fā)展，隨著人類對這一疾病機制研究的不斷深入，隨著基因治療、細胞治療等新的治療方式出現(xiàn)，必將為疾病治療提供了新的思路，更有效的治療靶點也會被不斷發(fā)現(xiàn)。相信在不久的將來，人類對這一疾病定能找到更好的治療辦法。

圖1 Ataxin3基因及Ataxin3蛋白的基本結(jié)構(gòu)

圖2 SCA3發(fā)病機制模式圖

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(收稿2016-11-14)

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