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        透明質酸治療骨關節(jié)炎療效及安全性的研究進展

        2017-04-05 16:15:47韋健
        風濕病與關節(jié)炎 2017年3期
        關鍵詞:透明質酸骨關節(jié)炎綜述

        韋健

        【摘 要】 關節(jié)內注射透明質酸是治療骨關節(jié)炎黏彈性補充療法的重要方法之一,并且適用于所有的滑膜關節(jié),以減少疼痛,改善關節(jié)潤滑。外源性透明質酸可增強軟骨細胞透明質酸的合成,防止軟骨和軟骨下骨的降解,促進其再生。此外,它可以減少促炎介質和基質的產生,減少參與骨關節(jié)炎發(fā)病機制的基質金屬蛋白酶的含量,進而減輕骨關節(jié)炎的癥狀和關節(jié)結構損傷,延緩人工關節(jié)置換手術時間。因此,關節(jié)內注射透明質酸可作為骨關節(jié)炎一種長期治療方法。

        【關鍵詞】 骨關節(jié)炎;透明質酸;關節(jié)內注射;黏彈性補充療法;療效;安全性;綜述

        骨關節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以關節(jié)軟骨和軟骨下骨的進行性損害為特征的慢性退行性關節(jié)病,是常見的中老年風濕性疾病,女性高于男性,膝關節(jié)最易發(fā),體力勞動者及肥胖者尤為常見[1]。

        OA主要的癥狀是疼痛,功能受限,伴有晨僵,通常持續(xù)時間短,運動時加重,休息時減輕。此外,關節(jié)軟骨損害會導致漸進的功能限制[2]。

        近年來,隨著對OA發(fā)病機制的進一步研究,保守治療藥物的臨床運用取得良好療效,如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、鎮(zhèn)痛藥、軟骨保護劑和關節(jié)腔內注射藥物激素或透明質酸(HA)等[3]。HA是一種具有保持滑液和緩沖功能的糖胺聚糖,多年來,膝關節(jié)腔內注射HA是治療膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)行之有效的方案,可以改善關節(jié)功能,延緩關節(jié)退變[4]。

        1 HA治療OA作用機制

        HA是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替重復組成的非硫酸化糖胺聚糖,HA天然存在于各種動物組織,包括雞冠、鯊魚皮、牛眼球、牛鼻軟骨、兔腦、兔心臟和人體各種組織,包括臍帶血、玻璃體、真皮、表皮、胸部淋巴、尿液和滑液,且在人體內軟骨結締組織基質中HA含量最高[5]。HA可以綁定到特定的受體,在較多細胞中表達,如集落刺激因子44(CD44)、細胞內黏附分子-1(ICAM-1)和HA受體介導的運動[6]。這種結合觸發(fā)各種細胞內信號事件,如細胞因子的釋放和刺激細胞周期蛋白。這些相互作用可刺激細胞的功能活動,如細胞的遷移和增殖[7]。在OA關節(jié)滑液中,內源性HA濃度及相對分子量明顯降低,導致關節(jié)滑液黏彈性降低,最終誘導炎癥產生[8]。因此,關節(jié)腔內注射外源性HA可以恢復其黏彈性。體內、外研究顯示,外源性HA可能參與OA發(fā)病機制的各種生理效應。事實上,外源性HA能促進軟骨細胞合成內源性HA和蛋白多糖,抑制軟骨降解酶及炎癥介質,刺激軟骨細胞代謝及關節(jié)軟骨基質合成,防止軟骨退化和促進再生[9]。此外,它可以減少產生促炎介質和基質金屬蛋白酶,并減少與OA疼痛相關的神經沖動和神經敏感性[10]。

        2 HA改善OA癥狀的有效性

        研究表明,關節(jié)腔內注射HA在OA緩解疼痛、改善功能和僵硬方面,接近或高于常規(guī)治療(NSAIDs、關節(jié)腔內注射類固醇、關節(jié)鏡灌洗、物理療法和運動療法[11])。最近的Meta分析顯示,經過4周HA關節(jié)腔內注射,與COX-2抑制劑、NSAIDs、類固醇激素、對乙酰氨基酚比較,注射HA可以明顯緩解疼痛及改善功能,提示HA是治療輕、中度KOA的有效藥物[12-14]。并且,2015年

        國外采用HA進行黏彈性補充治療OA共識聲明中,來自歐洲的8位專家明確不支持AAOS(美國外科醫(yī)師協(xié)會)指南中關于HA注射治療OA的“不推薦使用”“療效不明確”的建議[15-18];因為,HA經過大量病例的有效性證實及其他藥物的替代療法,推薦HA作為OA治療藥物[19]。國內

        2012年版HA在OA治療中的運用專家共識中,建議HA注射在輕、中度OA患者關節(jié)腔中,可減輕疼痛,改善關節(jié)功能,保護關節(jié)軟骨[20]。此外,一些臨床試驗已表明,HA的活性比其他藥物及安慰劑較高,減輕KOA疼痛及改善功能更佳,并發(fā)癥發(fā)生率低,耐受性好[21]。研究顯示,HA關節(jié)腔內注射治療KOA改善疼痛或功能持續(xù)達

        40個月,可延遲人工膝關節(jié)置換約2年[22]。最近的一項系統(tǒng)回顧表明,HA是一種安全有效的治療藥物,在合并髖OA、KOA患者中能夠明顯減輕疼痛和改善功能。此外,類似的研究結果在其他關節(jié)OA中同樣得到證明[23]。OA患者長期使用NSAIDs以減輕疼痛,往往導致較高的胃腸道和心血管疾病的不良反應發(fā)生。相反,關節(jié)腔內注射HA具有良好的耐受性,不良反應及副作用低。一項多中心、開放性研究,納入2000多例患者,探討了通過聯(lián)合NSAIDs及關節(jié)腔內注射HA制劑治療髖OA,比單純使用NSAIDs的基線值,第3個月時藥物用量減少48.2%;第12,24個月減少分別為50%和

        61%。該研究指出關節(jié)腔內注射HA制劑可緩解OA疼痛,減少患者長期使用NSAIDs [24]。

        3 HA對OA關節(jié)結構的影響

        HA在OA治療中具有潛在的結構修飾活性。HA治療OA患者5周注射的結構效應

        [20 mg·(2 mL)-1,每周1次,連續(xù)5周],由微創(chuàng)關節(jié)鏡和在基線活檢標本形態(tài)學分析40例KOA患者6個月的開放性臨床試驗評定。微創(chuàng)關節(jié)鏡評價表明,與基線相比,大多數(60%)患者無明顯變化,32.5%患者在軟骨分級及軟骨病變方面改善,7.5%患者病情惡化?;顧z標本形態(tài)學分析顯示,這些變化伴隨著統(tǒng)計學上顯著減少的滑膜炎癥,顯著增加重建的軟骨表面無定形層的軟骨、軟骨細胞密度和活力改善[25]。在一項1年期前瞻性對照研究中,36例疼痛性KOA患者獲得了類似的數據。隨機分組后,無論是HA傳統(tǒng)治療

        [20 mg·(2 mL)-1,每周1次,連續(xù)5周]或3個

        周期HA關節(jié)腔內注射(每周1次,3個月為1個

        周期),關節(jié)鏡評價HA組及對照組軟骨病變和軟骨退變的嚴重程度,結果顯示,HA組顯著優(yōu)于對照組[26]。在另一項研究中,KOA患者行高分子量HA注射[500~730 kDa·(2 mL)-1,每周

        1次,連續(xù)5周],6個月后進行關節(jié)鏡下檢查,取滑膜行光學顯微鏡和電子顯微鏡觀察,結果顯示,組織炎癥顯著降低,巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞和脂肪細胞的數量明顯減少,組織水腫減輕,成纖維細胞和膠原含量增加[27]。

        4 HA和OA關節(jié)疾病轉歸

        周期重復關節(jié)腔內注射HA治療KOA、髖OA是否延遲人工關節(jié)置換手術,相關學者對此進行了研究。在一項前瞻性隊列研究和54個月的隨訪期間,共183例患者接受過至少1個周期的3周注射高分子量HA,海蘭G-F20(500~730 kDa),

        患者反應良好;依據患者癥狀輕重,推薦每6~12個月注射1個周期(每周1次,至少

        3周)。結果顯示,最終需要行人工全膝關節(jié)置換術(TKR)只有28.4%,TKR平均延遲時間為

        15.4個月[28]。此外,在一項系統(tǒng)性回顧研究中,選取1997年10月至2003年11月已確定行TKR患者863例,共1187膝,給予海蘭G-F20關節(jié)腔內注射1個或多個周期(每周1次,3周為1個療程),最后行TKR為19%(225膝);TKR中位時間為638 d(1.8年),生存分析顯示,75%膝至1370 d

        (3.8年)時未行TKR[29]。在另一項研究中,選取120例擬行全髖關節(jié)置換術(THR)患者,51%患

        者注射HA 3年后未行THR[30]。在一項回顧性研究中,224例有癥狀的髖OA患者進行海蘭G-F20關節(jié)腔內注射治療,結果顯示,84例(37.5%)最終行THR,206例(92%)關節(jié)生存達12個月,170例(75.9%)生存24個月,69例(30.8%)生存達到5年,關節(jié)平均生存時間為36個月[31]。還有相似的研究數據,髖OA患者在超聲引導下行關節(jié)內注射HA,隨訪24個月,90%(176例)患者未進行THR;隨訪48個月時,82%(144例)患者未接受THR[32]。

        5 HA注射治療OA的安全性

        在一項前瞻性多中心臨床研究中[33],選取237例符合要求的KOA患者,予海蘭G-F20關節(jié)腔內注射,結果顯示,患者關節(jié)疼痛、僵硬及功能都得到了改善(P < 0.05),其中關節(jié)行走痛的改善程度具有臨床意義。注射海蘭G-F20后,232例

        受試者在第8,12,26周時目標膝關節(jié)行走痛評分均值較基線期都顯著降低。第26周時受試者目標膝關節(jié)的疼痛程度(WOMAC A)、僵硬程度(WOMAC B)和關節(jié)功能(WOMAC C)評分均值較基線期顯著降低(121.5±77.2)分、(36.6±

        39.8)分、(358.4±270.5)分(P < 0.000 1)。共66例受試者發(fā)生不良事件,其中9例受試者發(fā)生了與治療相關的不良事件。整個試驗期間,無治療相關的嚴重不良事件,無死亡病例。在整個研究過程中,海蘭G-F20治療的臨床副作用少,嚴重程度低,患者耐受性好??紤]HA臨床和結構的有效性和耐受性,HA注射治療可以被視為OA的一個長期治療手段。在一項多中心隨機對照雙盲研究中[34],選取306例KOA患者,符合K-L分級Ⅱ~Ⅲ級及關節(jié)間隙≥2 mm,與安慰劑組比較,研究顯示重復注射HA療效優(yōu)于1個周期(每周

        1次,連續(xù)注射5周),療效及安全性達40個月以上。患者分別接受4個周期5個關節(jié)腔內注射HA及安慰劑,在第1,2周期注射后半年及第3,4周期注射后1年比較,安慰劑組疼痛無改善,HA組疼痛及功能改善顯著。研究顯示,反復循環(huán)關節(jié)腔內注射HA不僅安全,而且KOA癥狀的改善在最后一個注射周期至少1年后仍有明顯提高。最近一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析[35],對HA注射治療KOA安全性進行對比分析,選定了74項研究,涉及

        13 032例患者,年齡45~75歲,女性比例從28%到100%,局部副反應的整體發(fā)病率為8.50%,常見的不良事件是短暫的局部反應(疼痛、腫脹、關節(jié)痛),可迅速消退,無治療相關的嚴重不良事件報道,提示HA注射治療KOA安全且耐受性良好。

        Yan等[36]進行一項KOA注射海蘭G-F20的臨床研究,選取95例110膝原發(fā)性KOA患者,平均年齡62歲,平均隨訪1年,疼痛視覺模擬評分法評分、功能評分、疼痛和功能量值在6周、3個月、6個月、

        1年后顯著改善,與年齡、體質量指數、OA嚴重程度、紅細胞沉降率、C-反應蛋白的變化之間沒有顯著的相關性,影像學隨訪并無變化。研究中16.4%的患者出現(xiàn)輕度和自限性不良事件。該研究證實海蘭G-F20治療KOA可緩解疼痛和改善功能,且安全、有效。在一項反復注射HA治療KOA的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中,重復多次注射HA并未增加嚴重不良事件,且大多數嚴重不良事件沒有醫(yī)療干預可自行解決[37]。提示重復多次注射HA至少是安全的,而且可能比單次注射更安全。

        6 總 結

        關節(jié)腔內注射HA是治療OA的一種有效手段,可以減少疼痛和改善關節(jié)功能。此外,其具有耐受性高,不良反應低,減輕關節(jié)軟骨退變損傷和延遲人工關節(jié)外科手術的特點,可以作為一個長期治療方法。

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        收稿日期:2016-10-08;修回日期:2016-11-29

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