李婭妮，劉中梅，彭云珠

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，昆明650031)

先天性心臟病環(huán)境相關(guān)危險因素的研究進展

李婭妮，劉中梅，彭云珠

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，昆明650031)

先天性心臟病(CHD)是目前人類出生缺陷中最常見的畸形，是嬰幼兒非感染性疾病中最主要的死亡原因。以往認為，CHD主要是由遺傳因素引起的。目前認為， CHD是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。本文從生物、化學、物理、社會心理等環(huán)境相關(guān)危險因素對CHD的影響作一綜述，以期為CHD的預防提供幫助。

先天性心臟?。簧镆蛩兀换瘜W因素；物理因素；社會心理因素

先天性心臟病(CHD)是指胚胎發(fā)育早期(孕8～12周)心臟及大血管形成障礙，或出生后應關(guān)閉的通道未能閉合而引起的心臟及大血管局部解剖結(jié)構(gòu)異常，是5歲以下兒童死亡的首要原因。關(guān)于CHD的病因和發(fā)病機制至今尚未明確，以往認為，CHD主要是由遺傳因素引起的。目前普遍認為，CHD是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，即在多基因遺傳的內(nèi)在基礎上，受到外界環(huán)境致畸原所觸發(fā)才可致病。妊娠早期是胎兒心臟發(fā)育的關(guān)鍵時期，此期若接觸環(huán)境相關(guān)危險因素，會增加新生兒患CHD的風險。因此認為，環(huán)境因素對CHD的發(fā)生起著重要作用。環(huán)境相關(guān)危險因素包括生物因素、化學因素、物理因素、社會心理因素等，但究竟哪些因素可導致CHD尚無一致結(jié)論。本文結(jié)合文獻就環(huán)境相關(guān)危險因素與CHD的關(guān)系作一綜述。

1 CHD的流行病學特征

在活產(chǎn)新生兒中，CHD的發(fā)病率為4‰～50‰[1]。2014年全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，自2005年起CHD的發(fā)病率一直居全國出生缺陷首位，每年新增CHD患兒超過13萬例，且發(fā)病率呈上升趨勢。CHD的病種多，病理類型及病情輕重不一，大多數(shù)患兒不能自然轉(zhuǎn)歸，如不及時手術(shù)治療，很可能因出現(xiàn)并發(fā)癥而死亡。近二十年來雖然內(nèi)科介入治療及外科手術(shù)進步使得CHD患兒的生存率大大提高，但各種手術(shù)并發(fā)癥及后續(xù)的治療費用等給患兒及其家庭帶來了沉重負擔。

2 CHD的環(huán)境相關(guān)危險因素

目前認為，CHD發(fā)病必須具備3個條件：①個體具有心血管發(fā)育障礙的遺傳易感性；②遺傳素質(zhì)；③環(huán)境因素對遺傳易感性的作用，如在心血管易損期接觸有致畸作用的環(huán)境因素。由于遺傳因素的不可控性，故探索環(huán)境致畸因素對預防CHD的發(fā)生至關(guān)重要。環(huán)境因素可分為自然因素和社會心理因素，自然因素包括生物因素(如母孕期病原微生物感染)、化學因素(如工業(yè)、生活、農(nóng)業(yè)中的環(huán)境污染物，天然或人工合成的有機和無機化學物質(zhì))、物理因素(如噪聲、振動、輻射等)等；社會心理因素包括經(jīng)濟、文化、風俗習慣、精神及心理狀態(tài)、心身疾病等。

2.1 自然因素

2.1.1 生物因素 ①發(fā)熱：有研究表明，孕早期發(fā)熱可能為胎兒心臟缺陷的危險因素[2]。引起發(fā)熱的最常見疾病為呼吸系統(tǒng)感染，其次為泌尿生殖系統(tǒng)感染[3]。Botto等[4]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦泌尿生殖系統(tǒng)感染引起的發(fā)熱與右側(cè)梗阻性缺陷有關(guān)。與CHD相關(guān)的呼吸系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)感染多為病毒感染，如鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒等。其致病機制與病毒影響細胞凋亡或經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)引起心血管畸形有關(guān)。由于引起發(fā)熱的病因多種多樣，各類研究結(jié)論亦不一致，其與CHD的關(guān)系尚需進一步研究。②TORCH等病原體感染：T指弓形蟲(TOX)，R指風疹病毒(RV)，C指巨細胞病毒(CMV)，H指單純皰疹病毒Ⅰ型或Ⅱ型(HSV Ⅰ或HSV Ⅱ)，O指其他病原體，如衣原體，這些病原體均可導致胎兒宮內(nèi)及圍產(chǎn)期感染，繼而引起CHD。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者心肌組織存在TORCH等病原體基因，表明孕期TORCH等病原體感染可誘發(fā)CHD。與CMV、RV、HSV IgM陽性相關(guān)的CHD為動脈導管未閉(PDA)、房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)、肺動脈狹窄及法樂四聯(lián)癥。van Beynum等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CHD的發(fā)生與孕早期感染TOX、RV有關(guān)。孕早期感染TORCH等病原體可通過胎盤或產(chǎn)道感染胎兒或新生兒，繼而造成多系統(tǒng)、多器官損害。③HIV與梅毒感染：近年來與HIV、梅毒螺旋體感染相關(guān)的出生缺陷受到越來越多的關(guān)注[6]。感染HIV的孕婦可通過胎盤垂直感染胎兒，其胎兒CHD的發(fā)病率比正常孕婦高5～10倍。梅毒螺旋體有嚴重的致畸作用及胚胎毒性，可引起流產(chǎn)、死胎、先天畸形及新生兒死亡。國外已有研究證實，梅毒可通過胎盤感染胎兒，產(chǎn)生心臟毒性及致畸作用。由于缺乏大樣本人群研究，其致畸機制還有待進一步研究。

2.1.2 化學因素 ①職業(yè)化學污染：流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，母親孕早期暴露于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的除草劑、滅鼠劑或殺蟲劑，其胎兒發(fā)生大動脈轉(zhuǎn)位的風險明顯增加。荷蘭的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，父親暴露于工業(yè)生產(chǎn)中的鄰苯二甲酸鹽或烷基酚酸類化合物亦可增加后代CHD的發(fā)病風險，如VSD、房室隔缺損及主動脈縮窄[7]。目前已證實，有機氯農(nóng)藥(殺蟲劑、滅鼠劑)、有機溶劑(燃料、油漆、涂料)、房屋裝修有關(guān)的室內(nèi)空氣污染物(甲醛、氨氣、苯及其化合物)均與CHD的發(fā)生有關(guān)[8～10]。這些研究均表明，職業(yè)化學污染可增加CHD的發(fā)生風險。②飲水污染：研究發(fā)現(xiàn)，飲水中有機污染物與心臟畸形呈正相關(guān)，如三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷、苯等。Nieuwenhuijsen等[11]研究證實，飲水中的三氯乙酸、三鹵甲烷可增加VSD的發(fā)生風險。二氯乙烯是合成聚氯乙烯和塑料的化學物質(zhì)，其揮發(fā)性強，極易污染地下水，并可持續(xù)存在多年，是水源性胎兒心血管畸形的主要原因。飲水中的化學物質(zhì)可影響分裂期的血管內(nèi)皮細胞代謝，使其功能改變，繼而導致心血管畸形。孕期飲用有化學污染的水源，其胎兒CHD的發(fā)生風險明顯增加，進一步說明水中化學污染物與CHD的發(fā)生有關(guān)。③大氣污染：孕期暴露于大氣污染中，可致其胎兒早產(chǎn)、胎兒生長受限、低出生體重兒等不良妊娠結(jié)局[12～14]。Strickland等[15]研究發(fā)現(xiàn)，生活在空氣質(zhì)量Ⅲ級及以上的妊娠3～7周孕婦，其胎兒CHD的發(fā)生風險明顯升高，如ASD、VSD、圓錐動脈干畸形及流出道狹窄，并且CHD的發(fā)生風險隨著空氣質(zhì)量指數(shù)增加而增加。大氣污染致畸機制可能與氧化應激、毒素等直接作用有關(guān)。④環(huán)境重金屬污染：孕早期母體暴露于鉛、汞、鎘等重金屬污染物與胎兒心臟發(fā)育不全呈正相關(guān)[16]。嚴雙琴等[17]研究發(fā)現(xiàn)，我國重要鋼鐵生產(chǎn)基地的CHD患兒發(fā)病率明顯升高，其父母孕前半年多有鉛暴露史。其他重金屬亦有致畸作用，如砷等。重金屬致畸的機制可能與影響精子數(shù)量和質(zhì)量有關(guān)。⑤吸煙與飲酒：Kuciene等[18]研究表明，母親孕期吸煙或被動吸煙可增加胎兒CHD的發(fā)生風險。吸煙可引起孕婦血中碳氧血紅蛋白升高，血紅蛋白攜帶及運輸氧氣的能力下降，可導致胎兒缺氧。孕期每日吸煙>25支者，其子代右側(cè)梗阻性畸形的發(fā)生風險明顯增加[19]。孕期定期飲酒可增加永存動脈干發(fā)生的風險，且其發(fā)生風險與飲酒頻率及飲酒量有關(guān)。Mateja等[20]研究發(fā)現(xiàn)，懷孕前3個月酗酒者可明顯增加胎兒心臟出生缺陷的風險，而當孕早期酗酒與吸煙同時存在時，胎兒心臟畸形的風險明顯增加[21]。

2.1.3 物理因素 ①噪聲：母親長期生活于嘈雜環(huán)境中，其胎兒CHD的發(fā)生風險明顯增加[3]。工作或生活環(huán)境的噪聲多為低頻噪聲，其頻率與人體內(nèi)臟相近可引起內(nèi)臟的共振，長期可造成慢性損傷使整個機體的狀態(tài)下降，這可能是子代CHD發(fā)病的主要原因。②輻射：Galloway等[21]研究證實，CHD的發(fā)生與放射線接觸有關(guān)。郭彥孜等[22]研究亦發(fā)現(xiàn)，孕早期接觸放射線為CHD發(fā)生的主要危險因素。③缺氧：國內(nèi)有學者發(fā)現(xiàn)，隨著海拔升高，CHD的發(fā)病率明顯增加，以PDA為主。隨著海拔升高，孕婦低氧程度逐漸加重，動脈血氧含量降低，低氧肺動脈高壓持續(xù)存在，使得右心內(nèi)壓力增加，這可能是高海拔地區(qū)PDA高發(fā)的主要原因[23]。

2.2 社會心理因素 ①不良的經(jīng)濟生活條件：WHO估計，全球低收入國家、中等收入國家及高收入國家的出生缺陷發(fā)生率分別為6.42%、5.57%、4.72%。國內(nèi)有學者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村及偏遠地區(qū)CHD患者占69.57%，城市患者占30.43%。Patel等[24]研究表明，低收入母親的子代患CHD的風險為高收入母親的3.4倍，父親或母親失業(yè)均可增加CHD的發(fā)生風險。②文化程度：國外有學者研究發(fā)現(xiàn)，母親受教育程度與CHD的發(fā)病呈正相關(guān)，母親文化程度低者胎兒心臟出生缺陷的發(fā)生風險較高[25]。曲艷吉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦教育程度低為左向右分流類CHD、肺動脈流出道梗阻類CHD及大動脈轉(zhuǎn)位發(fā)生的危險因素。而Patel等[24]研究認為，父母任何一方教育水平低均可增加子代CHD的發(fā)生風險。這與文化程度低的父母保健知識淡薄，很少進行孕前檢查和圍產(chǎn)咨詢有關(guān)。③近親婚配：WHO估計，人群中每個人攜帶6種左右隱性遺傳病的致病基因。在近親婚配時，夫婦兩人攜帶相同隱性致病基因的可能性很大，故其后代遺傳病的發(fā)病率明顯升高。UI Haq等[26]研究顯示，近親結(jié)婚者子代CHD的發(fā)生風險為非近親結(jié)婚者的2.3倍。Shieh等[27]等研究亦證實，親表兄妹結(jié)婚其CHD患兒的發(fā)病率明顯升高。④心理因素：Bolton等[28]研究表明，孕母精神心理狀況異常與后代心臟缺陷關(guān)系密切。孕期負性生活事件刺激對子代出生缺陷(如先天性唇、腭裂等)影響較大，且孕期負性生活事件數(shù)量越多，子代CHD的發(fā)生風險越高[22]。孕期負性事件可導致孕母植物神經(jīng)和內(nèi)分泌功能紊亂，釋放出某些神經(jīng)介質(zhì)及內(nèi)分泌激素，影響胎兒某些組織和器官的發(fā)育，繼而影響胎兒的出生結(jié)局。

2.3 其他相關(guān)因素 ①疾?。耗壳耙炎C實，與CHD相關(guān)的疾病有糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、超重和肥胖等[24,29]。糖尿病增加CHD的發(fā)生風險可能與糖尿病血管病變可影響胎盤血液循環(huán)，也可能與代謝過程中產(chǎn)生自由基及氧化應激有關(guān)。高同型半胱氨酸血癥對胚心有致畸作用，其機制可能為高濃度同型半胱氨酸使細胞處于高氧化應激狀態(tài)，損傷線粒體及核DNA，使基因表達產(chǎn)物發(fā)生改變、損害細胞膜、影響信號轉(zhuǎn)導通路、抑制DNA甲基化及改變基因表達引起多器官畸形。超重和肥胖為妊娠期糖尿病最重要的原因之一，可增加ASD、主動脈瓣及肺動脈瓣狹窄、左心發(fā)育不良綜合征等CHD的發(fā)生風險。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎及苯丙酮尿癥等亦可能與CHD的發(fā)生有關(guān)。②藥物：抗生素(如紅霉素類、甲硝唑、磺胺類等)、神經(jīng)精神病類藥物(如帕羅西汀)、抗癲癇和驚厥藥(如丙戊酸、苯妥英鈉、苯巴比妥等)均有致心臟畸形的報道[30～32]。近年研究發(fā)現(xiàn)，抗高血壓藥——β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能與子代CHD發(fā)生有關(guān)，但亦有研究認為其風險的增加與潛在的高血壓有關(guān)而非藥物，具體原因尚需進一步研究[33]。此外，非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、口服抗凝劑以及一些避孕藥均與子代CHD的發(fā)生相關(guān)。③年齡因素：Csermely等[34]研究發(fā)現(xiàn)，孕母年齡<20歲或≥35歲均為CHD發(fā)生的危險因素，與母親高齡相關(guān)的心臟畸形為ASD、VSD、法樂四聯(lián)癥等，而三尖瓣閉鎖、完全性肺靜脈異位引流等與母親低齡有關(guān)。④不良生育史：主要指孕婦既往有自然流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、生育出生缺陷兒等病史。與不良生育史相關(guān)的心臟畸形主要為左向右分流類CHD、先天性二尖瓣關(guān)閉不全或狹窄、單心室等[14]。⑤其他。如母親不孕癥史、運用輔助生殖技術(shù)等可能均與CHD的發(fā)病有關(guān)[35]。

綜上所述，CHD的病因錯綜復雜，涉及遺傳因素、環(huán)境因素及遺傳因素-環(huán)境因素相互作用，特別是環(huán)境相關(guān)因素眾多，并且隨著社會的發(fā)展，環(huán)境相關(guān)因素亦隨之變化。今后應開展大規(guī)模人群前瞻性調(diào)查及民族文化背景、醫(yī)療保健差異下CHD的危險因素研究，對一些暴露指標進行量化及對體內(nèi)暴露水平進行檢測分析，并對具體的某種類型CHD相關(guān)因素進行研究，多學科不斷深入探討，從而發(fā)現(xiàn)新的病因及危險因素，提出針對性的預防措施。

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云南省衛(wèi)生科技計劃項目(2014NS135)。

彭云珠(E-mail: pengyunzhu0308@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.036

R541.1

A

1002-266X(2017)08-0109-04

2016-10-12)