高珊，張樹(shù)龍，盧慧

(1大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連，116011;2大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響因素研究進(jìn)展

高珊1，張樹(shù)龍2，盧慧1

(1大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連，116011;2大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

生理狀態(tài)下，人體血壓存在兩峰一谷的晝夜節(jié)律，日內(nèi)血壓波動(dòng)圖形呈勺型或深勺型。高血壓患者者血壓晝夜節(jié)律會(huì)發(fā)生異常改變，血壓晝夜呈非勺型或反勺型。這種改變受到自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞血管緊張素系統(tǒng)、血管內(nèi)皮功能、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、激素及血管活性物質(zhì)、血清細(xì)胞因子水平的調(diào)控，并受患者鹽攝入量、遺傳因素、生活狀態(tài)、年齡、肥胖程度的影響。

高血壓；晝夜節(jié)律；自主神經(jīng)系統(tǒng)；血管緊張素；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

高血壓病是危害人類(lèi)健康的重要疾病。隨著高血壓病治療措施的不斷發(fā)展，臨床治療高血壓病的目標(biāo)已經(jīng)由控制患者血壓于合理范圍轉(zhuǎn)變?yōu)榛謴?fù)患者血壓正常節(jié)律[1]。人體正常生理狀態(tài)下血壓周期為24 h，并呈節(jié)律性波動(dòng)，故稱(chēng)之為晝夜節(jié)律。血壓晝夜節(jié)律變化存在“兩峰一谷”的特點(diǎn)，晝夜血壓的兩個(gè)高峰時(shí)段分別出現(xiàn)在上午6:00～8:00和下午16:00～18:00；而血壓低谷通常出現(xiàn)的時(shí)段為凌晨2:00～3:00，正常血壓日間維持于較高水平，夜間20:00以后血壓逐漸下降，維持于較低水平，即具有日高夜低的血壓特點(diǎn)。正常生理狀態(tài)下人體24 h血壓改變有明顯的晝夜節(jié)律性，日內(nèi)血壓波動(dòng)圖形呈勺型或深勺型。高血壓患者血壓晝夜節(jié)律會(huì)發(fā)生異常改變，血壓晝夜呈非勺型或反勺型。這種改變受到自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞血管緊張素系統(tǒng)、血管內(nèi)皮功能、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、激素、血管活性物質(zhì)、血清細(xì)胞因子水平的調(diào)控，并受患者鹽攝入量、遺傳因素、生活狀態(tài)、年齡、肥胖程度的影響?，F(xiàn)將高血壓晝夜節(jié)律的影響因素綜述如下。

1 自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

自主神經(jīng)系統(tǒng)參與高血壓的發(fā)生及病情發(fā)展。血管張力的晝夜變化很大程度上受自主神經(jīng)的晝夜變化調(diào)控。多項(xiàng)研究表明血壓晝夜節(jié)律的改變與自主神經(jīng)功能損害相關(guān)與異常的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)活性受損相關(guān)。自主神經(jīng)變化主要表現(xiàn)在交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡調(diào)節(jié)，白天精神活動(dòng)和體力活動(dòng)增加引起交感神經(jīng)興奮，血壓也較高；夜間睡眠時(shí)副交感神經(jīng)活性增加，交感神經(jīng)的活性減弱，夜間血壓也會(huì)隨之降低。血壓晝夜節(jié)律變化主要受自主神經(jīng)在夜間的平衡調(diào)節(jié)。血壓節(jié)律的異常與心血管疾病事件增加有關(guān)。Erdem等[2]將65例原發(fā)性高血壓患者按血壓晝夜波動(dòng)圖形分為非勺型組和勺型組，比較兩組反映自主神經(jīng)功能的心率變異性指標(biāo)，非勺型組的心率變異性指標(biāo)明顯降低，提示心臟自主神經(jīng)功能紊亂與高血壓初期患者的血壓節(jié)律改變密切相關(guān)，這可能會(huì)成為未來(lái)高血壓和高血壓非勺型節(jié)律研究的基礎(chǔ)。自主神經(jīng)調(diào)節(jié)不僅影響初期高血壓患者的血壓節(jié)律，也是長(zhǎng)期高血壓和難治性高血壓患者血壓節(jié)律的重要影響因素。Salles等[3]將424例難治性高血壓患者進(jìn)行了24 h動(dòng)態(tài)血壓和動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，分析血壓節(jié)律類(lèi)型與心率變異性指標(biāo)的關(guān)系，結(jié)果顯示非勺型者的心率變異性指標(biāo)全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)和RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)較勺型者明顯降低，研究提示難治性高血壓患者心率變異指標(biāo)下降，夜間血壓下降減弱主要和交感神經(jīng)活性明顯增強(qiáng)有關(guān)。

2 中樞血管緊張素系統(tǒng)對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

中樞血管緊張素系統(tǒng)在高血壓心血管異常改變的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義,它是不依賴(lài)于外周RAAS而獨(dú)立存在的系統(tǒng)，高血壓病心血管功能發(fā)生異常的一個(gè)重要原因是中樞血管緊張素1-7(Ang1-7)水平的下降和中樞血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平的上升,部分高血壓患者疾病的治療可以通過(guò)恢復(fù)中樞血管緊張素Ang 1-7和中樞血管緊張素AngⅡ的平衡關(guān)系來(lái)實(shí)現(xiàn)[1，4]。

3 血管內(nèi)皮功能對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

血管內(nèi)皮功能在血壓的生理晝夜節(jié)律中起著重要的調(diào)節(jié)作用，夜間血壓下降減弱與血管內(nèi)皮功能和平滑肌細(xì)胞功能受損有關(guān)。研究表明血壓節(jié)律的改變不僅受年齡、基礎(chǔ)血壓的影響，還和血管內(nèi)皮功能有關(guān)。Hodgson等[4]對(duì)163例接受治療的高血壓患者和91例未經(jīng)治療的血壓正常者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓和血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD)監(jiān)測(cè)，評(píng)估其收縮壓變異性(SBP-var)、舒張壓變異性(DBP-var)及24 h血壓晝夜節(jié)律與FMD相關(guān)性，結(jié)果表明收縮壓變異性(SBP-var)、舒張壓變異性(DBP-var)及24 h血壓晝夜節(jié)律和FMD指標(biāo)在接受治療高血壓者和未經(jīng)治療血壓正常者存在明顯差異，血壓變化指標(biāo)與FMD密切相關(guān)，提示血管內(nèi)皮和平滑肌的功能障礙與高血壓及其晝夜節(jié)律的發(fā)生發(fā)展有著因果關(guān)系，但機(jī)制并不完全明確；血壓的短期波動(dòng)和夜間血壓下降減弱引起夜間血壓增高都會(huì)導(dǎo)致血管功能障礙的發(fā)展，血管內(nèi)皮功能與血壓晝夜節(jié)律兩者相互影響。Jelani等[5]對(duì)34例家族性自主神經(jīng)功能障礙(FD)患者和34例健康者進(jìn)行研究，結(jié)果表明傳入自主神經(jīng)功能缺陷導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙者血壓節(jié)律明顯失調(diào)。

4 RAAS對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

RAAS有明顯的晝夜節(jié)律變化，參與血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，被認(rèn)為是影響血壓晝夜節(jié)律變化的重要因素，并且RAAS抑制劑在血壓節(jié)律的控制中發(fā)揮著重要作用。Yagi等[6]對(duì)RAAS抑制劑治療高血壓進(jìn)行了研究，結(jié)果表明,RAAS抑制劑睡前給藥比清晨給藥能更好的降低夜間血壓和清晨血壓水平，提示RAAS抑制劑在血壓晝夜節(jié)律的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，通過(guò)選擇RAAS抑制劑的最佳給藥時(shí)間可以更好的控制血壓及其節(jié)律，減少心腦血管事件的發(fā)生。Cho等[7]對(duì)同一工作組的261例從未接受治療的原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行研究，觀測(cè)其血漿醛固酮濃度(PAC)和血漿腎素活性(PRA)與血壓晨峰之間關(guān)系，結(jié)果顯示，這些患者的血漿醛固酮濃度/血漿腎素活性和血壓晨峰之間呈負(fù)相關(guān)，PAC和PRA降低時(shí)血壓晨峰值就會(huì)驟升，白天、夜間及24 h血壓波動(dòng)也會(huì)較大，可能由于神經(jīng)激素因素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的參與，通過(guò)控制RSSA系統(tǒng)可以減少晨間血壓驟增(MS)的發(fā)生。

5 激素和血管活性物質(zhì)對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

生理狀態(tài)下兒茶酚胺的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，參與血壓的晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，它的血漿濃度受體位及睡眠等因素影響。研究提示，兒茶酚胺代謝產(chǎn)物甲氧基去甲腎上腺素的晝夜?jié)舛扔绊懷獕旱墓?jié)律改變，主要引起收縮壓變異性的改變[8]。研究表明血管活性肽，如加壓素Ⅱ(UⅡ)、內(nèi)皮素(ET)和腎上腺髓質(zhì)素(ADM)，可能參與原發(fā)性高血壓的病理生理調(diào)節(jié)過(guò)程，并反映高血壓病的嚴(yán)重程度[9]。血管活性物質(zhì)，特別是血管舒張劑L-精氨酸和一氧化氮(NO)水平影響動(dòng)脈血壓。有研究證實(shí)精氨酸加壓素(AVP)、褪黑素、生長(zhǎng)激素、胰島素、類(lèi)固醇、血清素、內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)、促腎上腺皮質(zhì)激素及其釋放激素、血管活性肽(VIP)以及前列腺素E等分泌具有24h節(jié)律變化的激素和化學(xué)物質(zhì)均可能參與血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)[10]。其中褪黑素對(duì)血壓晝夜節(jié)律影響非常顯著。褪黑素是夜間分泌松果體的主要激素，褪黑激素在生物的晝夜調(diào)節(jié)中扮演著重要角色。褪黑素不僅可以用于恢復(fù)血壓的正常晝夜節(jié)律，也可以用于用于預(yù)防和治療癌癥以及緩解男性更年期癥狀。

6 細(xì)胞因子對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

近來(lái)研究表明血壓節(jié)律的改變與多種細(xì)胞因子在血清中水平異常有關(guān)。血清TNF-α、IL-6、巨噬細(xì)胞集落刺激因子1(CSF-1)水平升高，IFN-γ水平降低均可引起血壓節(jié)律異常改變。細(xì)胞因子通過(guò)參調(diào)節(jié)夜間血壓下降影響血壓節(jié)律。血清IFN-γ水平與夜間血壓下降程度呈正相關(guān)，血清TNF-α、IL-6、CSF-1水平與夜間血壓下降程度呈負(fù)相關(guān)[3，7]，高血壓與細(xì)胞因子相互影響，密切相關(guān)，正常的血壓晝夜節(jié)律功能因血清細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)異常干擾而發(fā)生了調(diào)節(jié)紊亂，異常調(diào)節(jié)使血壓進(jìn)一步增加，血清細(xì)胞因子水平復(fù)而又發(fā)生改變，二者惡性循環(huán)，血管壁受細(xì)胞因子作用而發(fā)生功能減退，從而導(dǎo)致血壓晝夜調(diào)節(jié)功能紊亂，細(xì)胞因子與血壓晝夜節(jié)律相互作用。

7 鹽攝入量對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

鹽攝入量較高會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血壓對(duì)鹽的敏感度升高，也會(huì)導(dǎo)致非勺型血壓晝夜節(jié)律增多。血壓高鹽敏感性和非勺型血壓晝夜節(jié)律都與腎臟的鈉排泄障礙引起。高血壓患者每天限制鹽的攝入量在1～2 g有助于恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律。

8 遺傳因素對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

現(xiàn)有相關(guān)研究表明遺傳因素不僅參與高血壓病的發(fā)生和發(fā)展，還影響高血壓患者的血壓晝節(jié)律。近年來(lái)有學(xué)者提出DNA損傷影響血壓晝夜節(jié)律的改變。Gur等[11]將84例志愿者分為3組進(jìn)行研究，評(píng)估其外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷情況，結(jié)果表明，高血壓血壓晝夜節(jié)律異常組平均DNA損傷值高于高血壓血壓晝夜節(jié)律正常組和對(duì)照組； DNA損傷發(fā)生率對(duì)照組顯著低于高血壓血壓晝夜節(jié)律正常，可見(jiàn)高血壓血壓晝夜節(jié)律異常者(非勺型)的淋巴細(xì)胞DNA損傷程度高于高血壓血壓晝夜節(jié)律正常者及健康者，由此表明血壓及其晝夜節(jié)律改變可能受DNA影響。兒童基因研究表明，TGF-β受體相關(guān)蛋白1作為一個(gè)伴侶，與Smad4一起參與血管發(fā)育和重塑，與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)，TGF-β受體相關(guān)蛋白1基因可能通過(guò)血漿TGF-β1水平來(lái)調(diào)節(jié)血壓及其晝夜節(jié)律節(jié)律，提示血壓晝夜節(jié)律異?？赡苡谢蜻z傳因素參與[12，13]。

9 生活狀態(tài)對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

心理困擾、睡眠障礙、生活質(zhì)量和環(huán)境都影響血壓晝夜節(jié)律。Hamer等[14]對(duì)405名非洲教師進(jìn)行抑郁癥問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示抑郁癥患者存在激素和兒茶酚胺的節(jié)律異常，抑郁癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)反饋調(diào)控系統(tǒng)功能降低，夜間血壓下降遲鈍，進(jìn)而導(dǎo)致其血壓節(jié)律的紊亂，這一發(fā)現(xiàn)表明心理困擾與血壓節(jié)律相關(guān)。以往有文獻(xiàn)報(bào)道睡眠時(shí)間和血壓晝夜節(jié)律的異常與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和心血管疾病相關(guān)，睡眠不足與非勺型血壓節(jié)律、血壓晨峰降低有關(guān)，而睡眠過(guò)多與少數(shù)非勺型血壓節(jié)律和晨峰升高有關(guān)，且晝夜血壓節(jié)律異常和極端的睡眠質(zhì)量增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。日本也有研究表明睡眠習(xí)慣和夜間生活方式影響血壓晝夜節(jié)律，追蹤沖繩30名夜間工作工人，結(jié)果顯示血壓晝夜節(jié)律非勺型組的夜間睡眠時(shí)間明顯少于勺型組，睡眠減少組的晨間血壓升高較小，睡眠時(shí)間減少影響了血壓晝夜節(jié)律的改變[15]。動(dòng)物研究表明，長(zhǎng)期暴露于PM2.5集中環(huán)境中的模型鼠，交感神經(jīng)系統(tǒng)活化，導(dǎo)致血壓升高和血壓節(jié)律改變[16]。

10 年齡因素對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

國(guó)內(nèi)外很多研究表明隨著年齡的增加高血壓晝夜節(jié)律呈非勺型的幾率越大，夜間血壓下降幅度隨著年齡增加而減少，年齡與血壓節(jié)律非勺型有很直接的關(guān)系。年齡是晨峰血壓發(fā)生的重要影響因素之一。高血壓患者年齡越高，動(dòng)脈彈性越差，動(dòng)脈硬化程度越明顯，對(duì)于血管收縮的調(diào)節(jié)功能下降，因此患者在清晨醒后，交感神經(jīng)調(diào)節(jié)明顯活躍，血壓水平隨之急劇上升。

11 超重或肥胖對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的影響

超重或肥胖 (BMI≥ 24)不僅會(huì)增加高血壓的發(fā)生率，同時(shí)也導(dǎo)致患者血壓晝夜節(jié)律的改變。超重或肥胖對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響可能是由于超重或肥胖者常常伴胰島素抵抗、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活性降低、血管壓力反射的敏感性降低、血管功能紊亂等，這些都有可能導(dǎo)致患者夜間血壓下降減弱或消失。超重與血壓變異性也密切相關(guān)。美國(guó)一項(xiàng)包涵14 988例參與者(平均年齡43.5歲)的大數(shù)據(jù)研究結(jié)果顯示，體質(zhì)量指數(shù)和腰圍指數(shù)與收縮壓變異性相關(guān)，肥胖與舒張壓變異性明顯相關(guān)[17]。

綜上所述,影響血壓節(jié)律的生理因素包括神經(jīng)調(diào)節(jié)(自主神經(jīng)系統(tǒng)和中樞血管緊張素系統(tǒng))、體液調(diào)節(jié)(血管內(nèi)皮功能、RAAS、激素和血管活性物質(zhì))、血清細(xì)胞因子水平；此外，鹽攝入量、遺傳因素、年齡、生活狀態(tài)(心理困擾、睡眠障礙、生活質(zhì)量和環(huán)境)和BMI也會(huì)影響血壓晝夜節(jié)律。臨床證據(jù)表明，短期和長(zhǎng)期血壓節(jié)律異常促進(jìn)靶器官的損害，導(dǎo)致不良心血管事件的發(fā)生和高血壓或糖尿病患者死亡。因此，臨床工作者在關(guān)注高血壓患者經(jīng)治后血壓的同時(shí)，還要注意調(diào)控患者血壓晝夜節(jié)律，有針對(duì)性的對(duì)調(diào)控患者自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞血管緊張素系統(tǒng)、血管內(nèi)皮功能、RAAS、激素及血管活性物質(zhì)、血清細(xì)胞因子水平有助于恢復(fù)患者血壓晝夜節(jié)律，另外超重或肥胖患者還應(yīng)該進(jìn)行飲食控制并加強(qiáng)鍛煉，高鹽飲食患者應(yīng)該限鹽，患者要注意養(yǎng)成良好的睡眠習(xí)慣，保持輕松愉快的心態(tài)，降低生活壓力，改變不良生活方式，這些都有助于患者恢復(fù)正常的血壓晝夜節(jié)律。

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盧慧(E-mail：luhuiwork@163.com)