李文波，張超，石杰，賈丁丁，黃強(qiáng)，高秋明*

(1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院全軍骨科中心創(chuàng)傷骨科，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

慢性骨髓炎感染復(fù)發(fā)誘因的研究進(jìn)展

李文波1，2，張超1，2，石杰1，2，賈丁丁1，2，黃強(qiáng)1，高秋明1*

(1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院全軍骨科中心創(chuàng)傷骨科，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

慢性骨髓炎是由能形成生物膜的病原菌引起的骨膜、骨質(zhì)和骨髓的慢性炎癥，根據(jù)其發(fā)病原因主要分為創(chuàng)傷性慢性骨髓炎和血源性慢性骨髓炎。慢性骨髓炎主要以骨組織的壞死、硬化、瘺管和竇道的形成以及長(zhǎng)期流膿為特征，常反復(fù)發(fā)作。近年來(lái)由于抗生素的廣泛應(yīng)用，血源性骨髓炎的發(fā)生已經(jīng)相對(duì)少見(jiàn)，而相應(yīng)由于外傷以及植入物所引起的創(chuàng)傷后骨髓炎的發(fā)生率則在逐年增加[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，創(chuàng)傷后或術(shù)后骨髓炎占骨髓炎發(fā)病率的80%，其中有10%～30%的患者由急性骨髓炎轉(zhuǎn)為慢性骨髓炎。因此，深入開(kāi)展慢性骨髓炎的臨床研究，解決慢性骨髓炎診斷和治療中的難點(diǎn)問(wèn)題尤為重要。盡管在過(guò)去的10～20年間，慢性骨髓炎的診斷、治療方面取得了顯著進(jìn)展，但如何有效控制感染防止復(fù)發(fā)仍是困擾臨床醫(yī)生的一大難題。在查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)后，本文就慢性骨髓炎中感染難以控制及易復(fù)發(fā)的誘發(fā)因素作一綜述。

1 創(chuàng)傷后慢性骨髓炎感染難以控制及復(fù)發(fā)的原因

1.1 細(xì)菌生物膜的形成 細(xì)菌生物膜的形成是骨感染難以控制的一個(gè)重要原因[2]。細(xì)菌生物膜(bacterial biofilm，BBF)是由細(xì)菌群體附著于有生命或無(wú)生命物體表面，分泌細(xì)胞外大分子將自身包裹形成的一層具有特殊生物活性的膜，存在獨(dú)特的內(nèi)部生化環(huán)境，能夠影響細(xì)菌基因表達(dá)[3]。在急性創(chuàng)面細(xì)菌生物膜的形成和作用并不明顯，僅僅有6%的創(chuàng)面可以檢測(cè)到這種生物膜的存在，但是當(dāng)創(chuàng)面由急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁詴r(shí)，這種生物膜則可以在60%以上的創(chuàng)面檢測(cè)到，當(dāng)細(xì)菌數(shù)量達(dá)到一定程度的時(shí)候，細(xì)菌生物膜就可以起到?jīng)Q定性作用[4]。開(kāi)放性骨折合并細(xì)菌污染的感染率為60%～70%[5]。生物膜形成的條件是有壞死組織和壞死骨供細(xì)菌定植。細(xì)菌首先定植于異物表變，然后深入其內(nèi)部[6]，這種膜結(jié)構(gòu)為細(xì)菌提供了屏障保護(hù)作用，阻止了機(jī)體免疫細(xì)胞和抗生素的滲透[7-8]。BBF還會(huì)抑制機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的功能，中性粒細(xì)胞難以滲透生物膜，且在此過(guò)程中會(huì)喪失其吞噬能力。大量補(bǔ)體激活，釋放自由基跟蛋白酶，細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致局部免疫缺陷。BBF底層的病原菌因?yàn)槿毖?，生長(zhǎng)速率和新陳代謝速率被大幅度抑制，這些新陳代謝不活躍的菌群集落，大多對(duì)抗生素不敏感。一旦停用抗生素，這些病原菌生長(zhǎng)重新變得活躍，而且對(duì)原先的抗生素產(chǎn)生耐藥[9-10]。生物膜的這些特性使病原菌對(duì)機(jī)體自身免疫系統(tǒng)和抗生素長(zhǎng)期處于不敏感的狀態(tài)，目前最有效的辦法就是手術(shù)切除有生物膜附著的死骨[11]。為了有效減少創(chuàng)傷后慢性骨髓炎的發(fā)生，學(xué)者們正在致力于抗生素涂層內(nèi)固定物和生物膜與不同內(nèi)固定物的親和性的研究[12]。雖然BBF形成的機(jī)制尚不明確，但它可以合理解釋感染復(fù)發(fā)的原因，且已成為臨床治療的切入點(diǎn)。有研究已經(jīng)證實(shí)[13]，美羅培南和萬(wàn)古霉素能夠破壞或抑制BBF的形成，可見(jiàn)BBF的形成是抗菌藥產(chǎn)生耐藥及慢性骨髓炎感染遷延不愈的關(guān)鍵。

1.2 細(xì)菌譜的變化和細(xì)菌耐藥性的增加 通過(guò)對(duì)竇道分泌物的培養(yǎng)可以了解慢性骨髓炎的致病菌情況，從而為抗生素的應(yīng)用提供依據(jù)。慢性骨髓炎感染致病菌具有復(fù)雜的特點(diǎn)，即混合性、多重性、交叉性，需氧菌、厭氧菌同時(shí)存在，甚至有真菌感染的存在。隨著抗菌藥物的不斷更新?lián)Q代，慢性骨髓炎病原菌分布及其耐藥性也隨之發(fā)生改變[14]。且由于不同地區(qū)溫度、氣候、衛(wèi)生防疫水平不同，其慢性骨髓炎病原菌分布及耐藥性也不盡相同。近年來(lái)的研究顯示，慢性骨髓炎中陽(yáng)性球菌感染率下降，陰性菌感染率上升。喬林等[15]對(duì)330例創(chuàng)傷后慢性骨髓炎患者細(xì)菌譜特點(diǎn)進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明革蘭陽(yáng)性球菌檢出率為56.59%，其中檢出率最高的兩種細(xì)菌是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；格蘭陰性菌檢出率為43.41%，其中檢出率最高的兩種細(xì)菌是銅綠假單胞菌和大腸埃希氏菌。呂豪等[16]對(duì)80例慢性骨髓炎患者細(xì)菌譜分析得出，格蘭陽(yáng)性菌和格蘭陰性菌分別占檢出菌的51.89%和48.11%，革蘭陰性菌在菌群中占有較大的比例，說(shuō)明骨髓炎的感染類型已經(jīng)在發(fā)生著變化。近幾年細(xì)菌耐藥發(fā)生了較大變化，菌種耐藥率增加，給臨床治療骨髓炎帶來(lái)新的難度。有研究表明[17]，慢性感染性創(chuàng)面的病原菌具有多樣性及高耐藥性率，單純盲目或經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療已失去意義。

1.3 細(xì)菌L型的存在 革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁缺失后，原生質(zhì)僅被一層細(xì)胞膜包住，稱為原生質(zhì)體；革蘭陰性菌肽聚糖層受損后尚有外膜保護(hù)，稱為原生質(zhì)球。這種細(xì)胞壁受損的細(xì)菌能夠生長(zhǎng)和分裂則稱為細(xì)菌細(xì)胞壁缺陷型或細(xì)菌L型[18]。其生物學(xué)特性包括嗜高滲性、返祖性和弱抗原性。嗜高滲性是指細(xì)菌L型只有在高滲環(huán)境中才能生長(zhǎng)，在普通的培養(yǎng)基上基本不生長(zhǎng)，這使得實(shí)驗(yàn)室普通細(xì)菌培養(yǎng)很難發(fā)現(xiàn)L菌；返祖性是指當(dāng)抑制、破壞菌壁的因素去除后，L菌又恢復(fù)了完整的細(xì)胞壁，變回親本菌株，又具有了親本菌株的特性；弱抗原性是指由于細(xì)胞壁的缺失，導(dǎo)致其抗原性大為減弱甚至消失，這也是慢性骨髓炎病程中L菌能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的自衛(wèi)性攻擊，得以長(zhǎng)存與宿主體內(nèi)的原因。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌L型與慢性骨髓炎感染遷延不愈、反復(fù)發(fā)作有關(guān)。陳曉東等[19]研究發(fā)現(xiàn)，雖然細(xì)菌L型的檢出率較高(51.4%)，表明存在于大部分的慢性骨髓炎感染灶內(nèi)存在細(xì)菌L型，但其檢出手段主要依賴免疫組織化學(xué)方法而非臨床常用的細(xì)菌培養(yǎng)。臨床上對(duì)慢性骨髓炎患者一般僅行普通細(xì)菌培養(yǎng)而忽視了細(xì)菌L型，所以必要時(shí)應(yīng)對(duì)培養(yǎng)陰性的患者進(jìn)一步借助免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)是否有細(xì)菌L型的存在。另外，在清創(chuàng)后應(yīng)用抗生素時(shí)應(yīng)選擇既能作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)和核酸合成，又能作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗生素，以求在殺滅原菌的同時(shí)也殺滅其細(xì)菌L型，徹底清除感染，阻斷感染遷延。

1.4 清創(chuàng)不徹底 徹底清創(chuàng)是慢性骨髓炎治療過(guò)程中控制感染的關(guān)鍵[20]。一旦發(fā)生慢性骨髓炎，單純使用抗生素?zé)o法治愈，常需手術(shù)治療。術(shù)前可以結(jié)合影像學(xué)手段定位病灶，清創(chuàng)應(yīng)當(dāng)包括炎性肉芽組織、竇道和內(nèi)固定釘?shù)?，切除死骨及無(wú)法重建血供的缺血硬化骨，消滅死腔，改善局部血運(yùn)，為后期移植骨與斷端愈合創(chuàng)造條件[21-23]。如果清創(chuàng)不徹底，細(xì)菌會(huì)潛伏于壞死骨組織或軟骨組織中，從而避開(kāi)機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)和藥物的作用[24]。拆除內(nèi)固定后的釘?shù)篮腿〕鏊鑳?nèi)針后的髓腔要尤其重視，釘?shù)纼?nèi)經(jīng)常黏附有肉芽組織，取出髓內(nèi)針后的髓腔壁內(nèi)層覆蓋有一層松質(zhì)骨，肉芽組織往往黏附其內(nèi)，故清創(chuàng)時(shí)須用刮匙清刮釘?shù)阑蛴盟枨粩U(kuò)大器超擴(kuò)髓腔以清除隱藏在釘?shù)阑蛩枨粌?nèi)的炎性肉芽組織，盡量達(dá)到徹底清創(chuàng)的目的。Hevroni[25]對(duì)一名左股骨創(chuàng)傷后慢性骨髓炎的女孩進(jìn)行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：左側(cè)股骨嚴(yán)重畸形，近端呈溶骨性改變，骨干結(jié)構(gòu)呈破壞性改變，內(nèi)層為新生骨質(zhì)，外層為骨質(zhì)包膜(骨內(nèi)骨)，股四頭肌萎縮，竇道形成。隨著對(duì)骨感染局部病理解剖認(rèn)識(shí)的深入，尤其是對(duì)“骨內(nèi)骨”現(xiàn)象的理解，學(xué)者們逐漸認(rèn)識(shí)到簡(jiǎn)單的清創(chuàng)或刮除難以實(shí)現(xiàn)徹底清除死骨的目的。有學(xué)者將腫瘤外科領(lǐng)域的治療原則應(yīng)用于病灶清除，即將通過(guò)簡(jiǎn)單清創(chuàng)或刮除難以實(shí)現(xiàn)徹底清創(chuàng)的受累骨做節(jié)段性切除以達(dá)到徹底清創(chuàng)的目的[26]。鉸刀沖洗吸引器等新工具的發(fā)展在獲取組織樣本和清除髓內(nèi)感染方面都取得了明顯的效果[27]。雖然不斷有新技術(shù)應(yīng)用于慢性骨髓炎清創(chuàng)術(shù)中，但徹底清創(chuàng)仍然是個(gè)很棘手的問(wèn)題，即便是成功徹底清創(chuàng)也僅僅實(shí)現(xiàn)了感染傷口向污染傷口的轉(zhuǎn)變。

1.5 抗生素應(yīng)用缺乏科學(xué)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 目前，對(duì)于慢性骨髓炎的治療仍缺乏相應(yīng)的指南來(lái)指導(dǎo)抗生素的合理使用[28]，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)抗生素的給藥時(shí)間和給藥方式并沒(méi)有達(dá)成一致。慢性骨髓炎的全身給藥途徑有口服、靜脈兩種，臨床常用的給藥方法是先靜脈給藥1～3周，然后改為口服給藥4～6周。Howard-Jones等[29]在進(jìn)行了一系列系統(tǒng)評(píng)價(jià)之后認(rèn)為，兒童慢性骨髓炎的抗感染療程應(yīng)達(dá)到3～6個(gè)月。Euba等[30]對(duì)分別口服利福平-磺胺甲基異惡唑與靜脈使用氯唑西林治療慢性骨髓炎的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)兩者的治療結(jié)果相當(dāng)。短期使用抗生素也能取得了一定療效，這使得學(xué)者們開(kāi)始思考長(zhǎng)期使用抗生素是否必要。因此，對(duì)于慢性骨髓炎的抗感染治療療程和方法，仍需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。在全身應(yīng)用抗生素的同時(shí)，提倡同時(shí)局部給藥。由于口服或靜滴抗生素在損傷局部難以達(dá)到有效濃度，因此，局部應(yīng)用抗生素是殺滅病原菌不可或缺的途徑，目前常用的方法有局部灌洗、高濃度滴注、聯(lián)合了抗菌藥物的骨水泥、脂質(zhì)體緩釋系統(tǒng)等抗感染骨材料的應(yīng)用等。但有試驗(yàn)研究表明局部高濃度抗生素具有細(xì)胞毒性，主要對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響。且局部高濃度抗生素的應(yīng)用是否會(huì)加速誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，引發(fā)更多的不良反應(yīng)，還需要更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來(lái)解答。

1.6 機(jī)體生理營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差 慢性骨髓炎的治療目的就是通過(guò)治療來(lái)提高患者生活質(zhì)量。根治性療法旨在保肢，通常是手術(shù)治療與針對(duì)性應(yīng)用抗生素相結(jié)合[31]。姑息療法侵襲性較小，最常見(jiàn)的是長(zhǎng)期抗生素抑制療法[32]。無(wú)論選擇何種治療方案，實(shí)施前都需充分評(píng)估患者的生理營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，患者的生理營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)在制定治療方案時(shí)具有極其重要的意義，在認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)后，Cierny等[33]對(duì)慢性骨髓炎患者進(jìn)行了分類。肢體重建會(huì)引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境和免疫系統(tǒng)的復(fù)雜變化，若患者自身的生理營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不能承受這些變化，感染則會(huì)遷延不愈甚或加重，從而導(dǎo)致治療的失敗，嚴(yán)重者可能需要截肢。Marais等[34]對(duì)109例不同生理營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的慢性骨髓炎患者進(jìn)行分類后制定個(gè)體化治療方案，結(jié)果表明，治療成功率與機(jī)體生理營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和治療方案的選擇有密切關(guān)系，其次才考慮具體的治療和手術(shù)本身的效果。

2 結(jié) 語(yǔ)

創(chuàng)傷后慢性骨髓炎的診治對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)依然存在難點(diǎn)與挑戰(zhàn)，尤其是如何有效控制感染及復(fù)發(fā)。清創(chuàng)不徹底、細(xì)菌生物膜的形成是本病感染難以控制的重要原因。另外，細(xì)菌譜的變化和細(xì)菌耐藥性的增加、細(xì)菌L型的存在、抗生素應(yīng)用缺乏科學(xué)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)都是慢性骨髓炎遷延不愈的重要因素。評(píng)估患者生理營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以制定個(gè)體化治療方案與治療成功與否密切相關(guān)。制定慢性骨髓炎治療方案時(shí)要有預(yù)見(jiàn)性，強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)支持為治療基礎(chǔ)，強(qiáng)化敏感抗生素藥物為治療前提，個(gè)體化手術(shù)為治療根本的原則。慢性骨髓炎術(shù)后復(fù)發(fā)原因非常復(fù)雜，常常是多因素而非單一因素作用的結(jié)果，但多因素中一般總有起最主要作用的危險(xiǎn)因素，抓住主要因素進(jìn)行針對(duì)性處理是控制感染的關(guān)鍵。針對(duì)慢性骨髓炎術(shù)后復(fù)發(fā)再手術(shù)患者，應(yīng)充分重視再手術(shù)治療的難度及重要性。創(chuàng)傷骨科醫(yī)生們應(yīng)該相互協(xié)作，共享臨床資料和研究數(shù)據(jù)，規(guī)范創(chuàng)傷后慢性骨髓炎的診療方案，就如何控制感染、防止復(fù)發(fā)爭(zhēng)取達(dá)成共識(shí)，取得更佳的臨床療效。

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1008-5572(2017)12-1099-04

R681.2

A

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81600700)；甘肅省自然科學(xué)基金(1506RJZA298)；*本文通訊作者：高秋明

李文波，張超，石杰，等.慢性骨髓炎感染復(fù)發(fā)誘因的研究進(jìn)展[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(12)：1099-1102.

2017-05-04

李文波(1992- )，男，研究生在讀，蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院全軍骨科中心創(chuàng)傷骨科，730050。