陳睿，田野，袁文，何海龍

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院脊柱一科，上海 200003)

綜 述

骨科植入物感染的發(fā)生及預(yù)防的研究進(jìn)展

陳睿，田野，袁文，何海龍*

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院脊柱一科，上海 200003)

近年來(lái)，隨著骨科手術(shù)數(shù)量的增加，相關(guān)手術(shù)失敗也屢見(jiàn)不鮮。其中，由植入物相關(guān)感染引起的內(nèi)固定失敗導(dǎo)致了翻修手術(shù)數(shù)量的增加，而45%的院內(nèi)感染是由植入物感染發(fā)展而來(lái)[1]。目前臨床多采取6～8周靜脈用抗生素抗感染治療方案，但使用時(shí)長(zhǎng)難以精確管理、目標(biāo)部位抗生素濃度低、植入物表面或生物膜內(nèi)的藥物難以達(dá)到有效濃度等缺點(diǎn)也很明顯，最終不得不行置換手術(shù)，加大了病患及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，了解骨科植入物感染的發(fā)生以及預(yù)防的研究進(jìn)展已成為植入物相關(guān)研究最重要的任務(wù)之一。

1 骨科植入物感染的發(fā)生

1.1 感染來(lái)源與易感因素 植入物表面、手術(shù)室、手術(shù)設(shè)備、手術(shù)醫(yī)生、患者自身、被污染的消毒劑及其他人的各種條件致病菌可經(jīng)直接接觸、血行播散或內(nèi)源性移位到達(dá)植入物表面。植入材料的特征和植入部位是影響感染發(fā)生的重要因素。高危因素患者的相對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的20倍。營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病及免疫缺陷患者面臨更高的反復(fù)感染的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，復(fù)雜的外科手術(shù)及技術(shù)也易于并發(fā)感染[2]。

1.2 細(xì)菌的定植黏附 大量的研究證實(shí)，細(xì)菌的定植黏附是骨科植入物感染的起始因素。極性力、范德華力和疏水性在內(nèi)的各種因素會(huì)共同調(diào)控細(xì)菌的初始黏附[3]。此過(guò)程的調(diào)控可分為兩期：一期為可逆性過(guò)程，由范德華力、氫鍵、靜電相互作用，疏水鍵、離子鍵等非特異性力量所維持，發(fā)生在最初接觸的1～2 h內(nèi)；二期為非可逆性過(guò)程，莢膜多糖/黏附的多糖結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致初始黏附的形成[4]，發(fā)生在接觸的2～3 h后。例如，表皮葡萄球菌在聚合物表面的初始黏附由表面相關(guān)的自溶素AtlE所調(diào)節(jié)[5]。因此，植入物表面的細(xì)菌黏附是進(jìn)一步形成生物膜的最重要因素。

1.3 細(xì)菌增殖及生物膜形成 一旦細(xì)菌黏附在植入物表面，便會(huì)進(jìn)行細(xì)胞增殖和細(xì)胞間黏附，并開(kāi)始分泌蛋白質(zhì)、多糖、DNA等成分以形成生物膜[6]。生物膜主要以生物活性基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的形式共存于固體表面[7]。多糖黏附因子的多糖抗原介導(dǎo)細(xì)胞間黏附及細(xì)菌的聚集[8]，在植入物表面繁殖并形成多分子層的細(xì)胞簇，小菌落進(jìn)一步發(fā)展成大菌落并被細(xì)胞外多糖基質(zhì)封閉。通過(guò)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，胞外多糖會(huì)與植入物表面緊密結(jié)合，從而加速細(xì)菌的聚集，最終形成組織良好、構(gòu)造完整的三維立體矩陣結(jié)構(gòu)，即細(xì)菌生物膜[9]。生物膜達(dá)到臨界數(shù)量時(shí)便開(kāi)始產(chǎn)生浮游細(xì)菌，并從營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)稀少的定植區(qū)向富含營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的表面遷移，重新定植并重啟生物膜形成過(guò)程[10]。由于細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外聚合物所提供的保護(hù)及生物膜內(nèi)細(xì)菌的生理改變，免疫系統(tǒng)及抗生素很難清除生物膜內(nèi)的細(xì)菌，最終導(dǎo)致遷延不愈的植入物感染。

2 骨科植入物感染的預(yù)防

2.1 宣教及預(yù)防性使用抗生素 使用不規(guī)范的無(wú)菌操作、人員流動(dòng)性大、熟練度差等因素增加了骨科植入物感染的發(fā)生率，通過(guò)加強(qiáng)操作考核、管理等手段可以阻斷細(xì)菌的黏附，從而降低感染發(fā)生率并減少醫(yī)療成本。圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗生素有效地降低了手術(shù)部位的感染發(fā)生率，但是此種預(yù)防手段并未表現(xiàn)出預(yù)防優(yōu)勢(shì)。

2.2 細(xì)菌噬菌體 作為一種病毒，細(xì)菌噬菌體可以通過(guò)感染細(xì)菌從而控制細(xì)菌生物膜的形成[11]。有學(xué)者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，由細(xì)菌噬菌體產(chǎn)生的多糖聚解酶能水解生物膜的基質(zhì)成分。因此，通過(guò)組織工程促使細(xì)菌噬菌體釋放降解酶破壞生物膜并殺死生物膜基質(zhì)和細(xì)胞是一種潛在的抗菌方法。

2.3 反義策略 理論上預(yù)防植入物感染可以通過(guò)阻止細(xì)菌生物膜的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)。有學(xué)者研究證實(shí)葡萄球菌具有和黏附素家族的一類(lèi)成員有關(guān)的編碼黏附及生物膜形成的特定基因，這類(lèi)微生物表面組分即為反義策略的目標(biāo)靶位，通過(guò)上述基因失活可以阻止細(xì)菌黏附和生物膜形成，但到目前為止，并未見(jiàn)成功報(bào)道[12]。

2.4 抗菌涂層的運(yùn)用 Anthony Gristina在30年前首次提出“表面競(jìng)爭(zhēng)”的概念，他闡述了一種植入物相關(guān)感染的簡(jiǎn)易模型，即植入物的最終結(jié)局取決于宿主和細(xì)菌之間的相互競(jìng)爭(zhēng)[13]。根據(jù)這種理論，當(dāng)宿主細(xì)胞首先在植入物表面定植時(shí)，細(xì)菌黏附的可能性就會(huì)大大降低，反之亦然。由蛋白質(zhì)膜生成的大量潛在的細(xì)菌黏附受體在植入物置入人體后立即占據(jù)其表面[14]，影響宿主細(xì)胞與植入物表面的接觸。因此，內(nèi)植物表面抗菌能力克服植入物誘導(dǎo)的局部免疫反應(yīng)缺陷、抑制細(xì)菌顯著的快速黏附及形成生物膜的能力正得到日益關(guān)注。

2.4.1 抗細(xì)菌黏附涂層 表面粗糙度、化學(xué)性能、親水性、表面能量或電勢(shì)分布、導(dǎo)電率等植入物的表面特征在細(xì)菌的黏附及生物膜的形成中起著至關(guān)重要的作用，而對(duì)現(xiàn)有生物材料的表層進(jìn)行化學(xué)或物理改性會(huì)使細(xì)菌定植的易感性發(fā)生較大的改變。例如，紫外線照射可以增加二氧化鈦表面“自發(fā)”的親水性，進(jìn)而抑制細(xì)菌黏附而不影響其成骨效應(yīng)[15]。通過(guò)表面氧化層晶狀結(jié)構(gòu)的修飾也可以賦予植入物表面抗細(xì)菌黏附的性能[16]。以親水性聚甲基丙烯酸、聚氧化乙烯或抗蛋白質(zhì)黏附的聚乙二醇為代表的聚合物涂層，因?yàn)槟軌蝻@著地抑制細(xì)菌的黏附而被運(yùn)用在鈦合金植入體的表面[17]。疏水性及超疏水性表面處理技術(shù)在臨床前期研究中也展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗細(xì)菌黏附效能[18]。而一些特殊類(lèi)型的蛋白質(zhì)與細(xì)菌之間的相互作用也是一種抑制細(xì)菌黏附的有效策略[19]。Friedman等在兔模型上使用交聯(lián)白蛋白作為材料涂層，證實(shí)了在純鈦樣品上會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌黏附的減少以及感染率的下降[20]。近年來(lái)，新的策略主要包括單層或多層膜的自組裝、表面接枝或凝膠、生物表面活性劑和抗細(xì)菌黏附兩性微生物的制備[21]。

2.4.2 釋放殺菌成分涂層

2.4.2.1 金屬離子抗菌劑 溶解銀陽(yáng)離子是一種生物活性劑，主要通過(guò)干擾細(xì)胞膜的通透性及新陳代謝而發(fā)揮作用。銀還會(huì)導(dǎo)致活性氧的形成，可能影響原核細(xì)胞的其他機(jī)制相關(guān)。然而，銀離子毒性是一個(gè)不可忽視的問(wèn)題[22]。盡管最近的對(duì)照研究顯示該涂層具有良好的臨床效果及安全性，但是常規(guī)使用銀離子涂層植入物仍然受到相當(dāng)大的限制[23]。主要原因是其對(duì)骨細(xì)胞的毒性，影響植入物與骨組織之間的成骨效應(yīng)。銅和鋅也具有強(qiáng)大的廣譜抗菌性能。這些金屬潛在的毒副作用仍需進(jìn)一步觀察研究。對(duì)此提出的解決方案是使用銅-鋅納米材料或者選擇性釋放方法。

2.4.2.2 非金屬元素抗菌劑 非金屬元素如氫、氯、碘或氧，因其抗菌性而被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)中。硒元素能夠催化過(guò)氧化物自由基的形成并抑制細(xì)菌黏附和生存。硒納米顆粒能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和生物膜的形成。臨床適用的碳物質(zhì)也具有此類(lèi)功能，如可以合成多功能分子層的石墨烯或碳納米管[24]。最近一項(xiàng)222例臨床病例研究顯示，碘涂層鈦合金具有良好的臨床抗菌效果[25]。

2.4.2.3 有機(jī)涂層 一些防腐劑如洗必泰、氯二甲苯酚、聚六亞甲基雙胍已被證實(shí)其抗菌性，并且是避免耐藥性的可供選擇之一。洗必泰在鈦表面可以吸附在二氧化鈦層上，并于數(shù)日內(nèi)逐漸釋放[26]。部分有機(jī)化合物的抗菌性能可能與植入物表面所賦予的抗感染特性有關(guān)。大量的研究證實(shí)了表面共價(jià)抗生素涂層的有效性[27]。但此種共價(jià)結(jié)合力對(duì)弱外部刺激并不敏感，而該涂層的不穩(wěn)定性、不能直接殺死植入物周?chē)募?xì)菌等缺點(diǎn)也很明顯。對(duì)此，一些學(xué)者提出抗生素與其他化合物組合的單獨(dú)運(yùn)用或者與特定的控釋機(jī)制相聯(lián)系的觀點(diǎn)[28]。

2.4.2.4 抗菌肽及殼聚糖抗菌劑 與宿主反應(yīng)相關(guān)的抗菌肽、細(xì)胞因子或其他分子的植入物涂層屬于此類(lèi)。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)此類(lèi)物質(zhì)對(duì)多種病原體都具有殺菌效果[29]?？咕耐ㄟ^(guò)破壞細(xì)胞壁和抑制細(xì)菌關(guān)鍵蛋白質(zhì)的合成以實(shí)現(xiàn)其殺菌功能。此外，它們會(huì)對(duì)炎癥、組織愈合、凋亡時(shí)間等產(chǎn)生影響。而抗菌肽抵抗的報(bào)道遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于抗生素。初步試驗(yàn)表明，貼附于金屬合金表面的薄層抗菌肽對(duì)典型病原體具有良好的抗菌效果[30]。殼聚糖(chitosan，CS)是一種幾丁質(zhì)衍生而來(lái)的聚陽(yáng)離子型聚合物，具有抗細(xì)菌及抗真菌能力。有證據(jù)表明，CS衍生物可以緊密固定在鈦合金表面，無(wú)論是單獨(dú)還是與其他抗生素或抗菌肽物質(zhì)相結(jié)合都具有抗菌作用[31]，但相關(guān)臨床報(bào)道仍不足。

2.4.2.5 其他抗菌涂層 多功能表面分子層、“智能涂層”屬于此類(lèi)，如功能高分子刷涂料就聯(lián)合使用抗黏附、抗菌物質(zhì)及其他化合物以增強(qiáng)骨整合[32]；“智能涂層”能對(duì)細(xì)菌存在的各種刺激敏感并作出反應(yīng)，但仍需進(jìn)一步的研究，并需克服可行的涂層生產(chǎn)、體內(nèi)非損害反應(yīng)、機(jī)械阻力及裝置使用壽命保護(hù)等問(wèn)題[33]。

2.4.3 圍手術(shù)期局部抗菌涂層 植入物的防護(hù)可以通過(guò)在手術(shù)中于植入物表面或周?chē)?fù)載可降解或不可降解的載體或涂層而實(shí)現(xiàn)。該涂層可能具有直接或協(xié)同抗菌作用，或僅提供一種或多種預(yù)載入抗菌藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)局部抗菌作用。局部使用抗生素在骨科疾病治療中地位顯著。Buchholz等[34]首次在關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用裝載有抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)骨水泥來(lái)達(dá)到局部抗生素預(yù)防的目的。臨床研究表明，此種抗生素負(fù)載的骨水泥與系統(tǒng)性抗生素運(yùn)用方法相結(jié)合后能減少無(wú)菌性松動(dòng)所造成的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)深部感染率及翻修率，特別是對(duì)高?；颊邅?lái)說(shuō)[35]。但是抗生素負(fù)載的PMMA不能阻止生物膜的形成，從而使其僅適用于小部分人群，而這可能與抗生素抵抗的“小群體變異”的發(fā)生有關(guān)。而生物相容的水凝膠可能為替代解決方案，它能夠釋放局部藥物活性成分并滿(mǎn)足所需的洗脫模式，這種新穎的涂層技術(shù)顯示了內(nèi)植物短期局部保護(hù)的特點(diǎn)[36]。短期局部釋放系統(tǒng)能夠滿(mǎn)足贏得表面競(jìng)爭(zhēng)的需求，同時(shí)能夠限制副作用。這種由透明質(zhì)酸及聚D，L-丙交酯共價(jià)連接組成的新穎且快速可吸收的凝膠涂層被設(shè)計(jì)用來(lái)在體內(nèi)于48～72 h之內(nèi)完成降解。它能夠完全釋放各種不同濃度集中在2%～10%的抗菌藥物，包括糖肽類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物。在體外試驗(yàn)中，水凝膠顯示出與各種抗生素及抗生物膜成分的協(xié)同抗菌活性[37]；體內(nèi)試驗(yàn)中，在使用及未使用系統(tǒng)性預(yù)防抗生素的高度污染的兔植入物模型中也被證實(shí)有效[38]。一項(xiàng)正在進(jìn)行的歐洲多中心臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谡{(diào)查該裝置的安全性和療效。

3 結(jié)論與展望

過(guò)去20年，大量的研究致力于尋求更好的阻礙細(xì)菌定植的預(yù)防措施。事實(shí)上，盡管各種涂層在臨床前期試驗(yàn)中取得了非常成功的進(jìn)步，但是在解決策略及實(shí)際臨床應(yīng)用中仍存在明顯的差異。由于細(xì)胞毒性、免疫反應(yīng)或基因毒性問(wèn)題，大多數(shù)研究中的涂層并不適用于骨科植入物，而體內(nèi)及體外試驗(yàn)結(jié)果良好的涂層臨床應(yīng)用也受限于生物技術(shù)、監(jiān)管、成本以及醫(yī)學(xué)法等問(wèn)題。完善政府、監(jiān)管結(jié)構(gòu)、行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者及醫(yī)療衛(wèi)生出資方之間的協(xié)作可能會(huì)讓越來(lái)越多的患者受益于這些非常有前途的技術(shù)。綜合的分類(lèi)及公用的語(yǔ)言能夠使合適的檢測(cè)及實(shí)際的監(jiān)管要求達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化，從而使臨床前期研究過(guò)度到有效的患者防護(hù)中。

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1008-5572(2017)12-1095-04

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A

*本文通訊作者：何海龍

陳睿，田野，袁文，等.骨科植入物感染的發(fā)生及預(yù)防的研究進(jìn)展[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(12)：1095-1098.

2017-05-23

陳睿(1990- )，男，醫(yī)師，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院脊柱一科，200003。