王欣，王效杰

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)專(zhuān)業(yè)2014級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.解剖學(xué)教研室）

皮膚橋蛋白與腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展

王欣1，王效杰2*

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)專(zhuān)業(yè)2014級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.解剖學(xué)教研室）

在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中，腫瘤的微環(huán)境發(fā)揮著重要的作用，其中細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分，在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，皮膚橋蛋白（dermatopontin，DPT）作為ECM蛋白，與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

皮膚橋蛋白；細(xì)胞外基質(zhì)；腫瘤

皮膚橋蛋白（dermatopontin，DPT）是由183個(gè)氨基酸殘基組成的分泌性蛋白，主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），最先由Neame等［1］在提純牛皮膚的硫酸皮膚素蛋白多糖時(shí)共同提取出來(lái)的。最近研究表明DPT與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，如肝癌、口腔癌、骨巨細(xì)胞瘤、前列腺癌等［2-4］。DPT的作用涉及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的多個(gè)環(huán)節(jié)，在大多數(shù)腫瘤中低表達(dá)。因此闡明DPT與腫瘤的關(guān)系可以為腫瘤ECM蛋白在腫瘤中的作用奠定理論基礎(chǔ)，以期進(jìn)一步探索其臨床意義。

1 DPT的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

人類(lèi)DPT基因定位于1q12-1q23，富含酪氨酸，其初始結(jié)構(gòu)被確定和發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)重要的特點(diǎn)［1］。一個(gè)顯著的特點(diǎn)是它的氨基酸殘基擁有RG-A-T序列，這類(lèi)似于整合素結(jié)合蛋白的R-G-D序列，表明DPT可能與整合素蛋白通過(guò)這個(gè)序列結(jié)合。事實(shí)上，在細(xì)胞黏附過(guò)程中DPT可以結(jié)合整合素蛋白α3β1以及蛋白多糖的受體［5］。DPT作為一種ECM蛋白，其部分酪氨酸殘基可被硫酸化，硫酸化的酪氨酸可以調(diào)節(jié)ECM蛋白的相互作用［3］。

2 DPT的作用

DPT在病理和生理過(guò)程中具有多種生物學(xué)功能，它可以調(diào)節(jié)DPT與核心蛋白聚糖（Decorin，DCN）與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）之間的作用，進(jìn)而提高TGF-β的生物學(xué)活性［6］；調(diào)控整合素蛋白影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力；通過(guò)參與組蛋白去乙?；?，從而影響細(xì)胞表觀遺傳的改變［7］；與維生素D受體結(jié)合調(diào)控下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)等。而且DPT在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此探索DPT功能特點(diǎn)與分子機(jī)制在腫瘤學(xué)領(lǐng)域意義重大。

3 DPT參與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的機(jī)制

3.1 DPT與DCN和TGF-β間的作用 DCN主要存在于結(jié)締組織中，是一種蛋白多糖，可以調(diào)節(jié)和控制組織形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞分化、運(yùn)動(dòng)、增生及參與膠原纖維形成等過(guò)程，對(duì)防止組織和器官纖維化的發(fā)生有著重要的意義［8-12］。在基因表達(dá)譜分析骨巨細(xì)胞瘤的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移組的病例中DPT的表達(dá)下調(diào)，同時(shí)伴隨DCN的表達(dá)量降低。并且推測(cè)DPT與DCN可以視為骨巨細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物［4］。DPT有很強(qiáng)的細(xì)胞黏附活性，而這種黏附活性可完全被DCN所抑制，此外硫酸軟骨素或硫酸角質(zhì)素也可以抑制DPT部分活性。TGF-β是一類(lèi)功能復(fù)雜的細(xì)胞因子，其信號(hào)傳導(dǎo)通路中任何組分發(fā)生突變都將使細(xì)胞具有選擇性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［13］。由于這種增殖抑制特性的存在，TGF-β一度被認(rèn)為是最有潛力應(yīng)用于癌癥治療的研究熱點(diǎn)［14］。通過(guò)體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)證明，過(guò)表達(dá)DPT抑制肝癌細(xì)胞的分化。并推斷該作用是由于DPT通過(guò)調(diào)控TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)而實(shí)現(xiàn)［15］。DCN可以與TGF-β結(jié)合并抑制其生物活性。DPT也可以同TGF-β結(jié)合，但與DCN相反，DTP具有促進(jìn)TGF-β的生物活性的作用?？傊?，DPT、DCN和TGF-β三者可以相互結(jié)合，并且通過(guò)相互作用共同協(xié)調(diào)細(xì)胞的生長(zhǎng)［16］。因此，DPT與DCN可以通過(guò)調(diào)控TGF-β的表達(dá)進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展。

3.2 DPT對(duì)整合素的影響及相關(guān)機(jī)制 ECM在腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起著重要的作用［17］。DPT作為細(xì)胞分泌蛋白的一種，在部分腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中至關(guān)重要，有研究表明DPT可以調(diào)控人口腔癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程，被視為人口腔癌轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物［3］；DPT可以通過(guò)結(jié)合整合素蛋白進(jìn)而抑制肝癌的轉(zhuǎn)移能力［2］。眾所周知，ECM蛋白的主要功能是通過(guò)與細(xì)胞表面的受體相互作用，如整合素受體、多配體聚糖等［18］。在這些分子中整合素是ECM蛋白的主要受體，在腫瘤的發(fā)展，特別是侵襲與轉(zhuǎn)移的過(guò)程中存在著重要的意義。

整合素家族是ECM蛋白的主要受體蛋白［19］。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞的遷移與侵襲與整合素及其相關(guān)的信號(hào)分子和DPT之間的相互作用關(guān)系密切，過(guò)表達(dá)DPT可以顯著下調(diào)FAK與Src這2個(gè)整合素蛋白重要的相關(guān)分子及其磷酸化水平。進(jìn)一步的遷移與侵襲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沉默整合素α3可以逆轉(zhuǎn)DPT抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721與Huh7的侵襲與遷移能力。同樣DPT過(guò)表達(dá)所導(dǎo)致的FAK與Src磷酸化水平下調(diào)也可以在整合素α3基因敲除的情況下被逆轉(zhuǎn)［2］。以上研究提示DPT對(duì)肝癌細(xì)胞活性的影響主要是通過(guò)調(diào)節(jié)整合素α3β1蛋白所實(shí)現(xiàn)的。

3.3 DPT對(duì)染色質(zhì)組蛋白去乙?；挠绊?染色質(zhì)組蛋白的修飾是表觀遺傳學(xué)中分子調(diào)控的一種方式。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDAC）家族近年來(lái)在腫瘤的研究中較為廣泛，在腫瘤基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用［20］。據(jù)報(bào)道HDAC抑制劑可以抑制一系列基因的表達(dá)，其中包括多種ECM與酶的降解，并且可以應(yīng)用于腫瘤的治療。在口腔鱗癌細(xì)胞的研究中應(yīng)用HDAC抑制劑治療口腔鱗癌，DPT轉(zhuǎn)錄完全恢復(fù)。然而在甲基化的實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理口腔鱗癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DPT轉(zhuǎn)錄沒(méi)有受到明顯影響［3］。這些發(fā)現(xiàn)提示在口腔鱗癌細(xì)胞中DPT的表達(dá)受到組蛋白去乙?；恼{(diào)控。

3.4 DPT與維生素D受體 DPT基因作為維生素D受體的下游靶點(diǎn)，在多功能干細(xì)胞分化過(guò)程中作為一種促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子存在，它可以使骨髓干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞［21］。當(dāng)應(yīng)用siRNA沉默DPT基因時(shí)骨髓干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化的能力受到抑制［20］。在骨肉瘤細(xì)胞系MG63中過(guò)表達(dá)維生素D受體基因可以使DPT的表達(dá)上調(diào)；并且DPT可以阻斷維生素D受體偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)而起到抑制增殖的作用［22］。

4 小結(jié)與展望

DPT在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中可能通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β的活性、與整合素受體相結(jié)合進(jìn)而影響FAK/Src信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、阻斷維生素D受體潛在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而影響腫瘤的惡性生物學(xué)行為。深入揭示DPT在腫瘤中的作用及相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，將為腫瘤ECM甚至微環(huán)境研究奠定理論基礎(chǔ)。

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（文敏編輯）

Research Progress of the Relationship between Dermatopontin and Tumor

WANG Xin1，WANG Xiaojie2*

（1.Postgraduate of Grade 2014，Shenyang Medial College，Shenyang 110034，China；2.Department of Anatomy）

Tumor microenvironment plays an important role in invasion and metastasis of tumor.The extracellular matrix（ECM）is the main component of tumor microenvironment，which plays a critical role in metastasis of tumor.Dermatopontin（DPT）is an ECM protein，which is closely related to tumor development and metastasis.

dermatopontin；extracellular matrix；tumor

R34

A

1008-2344（2017）01-0047-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.016

2016-07-31

沈陽(yáng)市科技局計(jì)劃項(xiàng)目（No.F-13-221-9-33）

王效杰（1961—），女（漢），碩士，教授.研究方向：干細(xì)胞修復(fù)器官缺損.E-mail:wangxiaojie1118@yeah.net