顧軍生, 凌 霄, 王藝君

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院 藥學科, 江蘇 鹽城, 224000)

萬古霉素致Stevens-Johnson綜合征的3例報道

顧軍生, 凌 霄, 王藝君

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院 藥學科, 江蘇 鹽城, 224000)

萬古霉素; Stevens-Johnson綜合征; 藥源性損害

萬古霉素為糖肽類抗生素，是臨床上用于革蘭陽性菌嚴重感染的一線治療藥物[1-3], 其不良反應時有報道[4-5]。本研究報道本院2015年1月—2016年12月3例由萬古霉素所致Stevens-Johnson綜合征的不良反應病例，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

涉及萬古霉素致Stevens-Johnson綜合征的不良反應報告共3例，其中男2例(66.7%), 女1例(33.3%)。年齡76歲1例, 38歲1例, 47歲1例，萬古霉素用藥劑量均1 g靜脈滴注, 1次/12 h。用于治療食管癌術后肺部感染、聯(lián)合瓣膜病變合并感染性心內膜炎和膿毒血癥各1例。上述3例患者出現(xiàn)不良反應后經停藥或相應治療后均好轉或痊愈。

1例為76歲已婚男性，有“喹諾酮類”藥物過敏史。于2014年6月1日行“經左胸、左頸兩切口食管癌根治術”，手術順利。術后因合并肺部感染，予頭孢呋辛1.5 g靜脈滴注, 1次/12 h的抗感染等對癥治療，效果不佳。痰培養(yǎng)示: 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA), 2014年6月5日調整抗感染藥物為注射用萬古霉素1 g靜脈滴注,1次/12 h, 為了獲得更加滿意的治療效果，每次使用滴時大于1 h[4]。在使用萬古霉素3 d后患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，背部開始出現(xiàn)紅色斑點，體溫逐漸升高，最高達38.7 ℃。此后患者軀干及四肢部位均出現(xiàn)紅色斑疹，皮膚瘙癢及皮疹癥狀漸加重。皮疹呈扁平、規(guī)則的靶樣紅斑，紅斑不斷擴散并相互融合; 繼而出現(xiàn)水皰、表真皮分離、表皮壞死。及時給予相應治療，給予外用藥物如爐甘石洗液外用以緩解癥狀，因懷疑是藥物過敏所致，經分析于2014年6月8日停用萬古霉素，改為利奈唑胺注射液600 mg靜脈滴注, 2次/d, 并密切觀察患者體溫和皮疹變化，監(jiān)測血常規(guī)和肝、腎功能。同時進行對癥治療: 給予葡萄糖酸鈣，地塞米松，維生素C等。停用萬古霉素3 d后，患者訴皮膚瘙癢明顯減輕，壞死的表皮逐漸剝脫，皮疹開始消退。于停藥后1周，體溫降至正常直至出院，皮疹逐漸消退直至正常。

1例38歲已婚女性患者，因心臟聯(lián)合瓣膜病變聯(lián)合并感染性心內膜炎和敗血癥，于2015年4月23日入院治療; 予萬古霉素1 g 靜脈滴注,1次/12 h, 每次使用滴時大于1 h; 患者于給藥第3天后出現(xiàn)指端甲下與皮膚交界處膜狀脫皮，不排除使用萬古霉素后出現(xiàn)脫落性皮炎。因血培養(yǎng)培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，需繼續(xù)使用萬古霉素，故未停藥，對指端出現(xiàn)膜狀脫皮予地塞米松藥物進行干預5 d后后好轉。

1例47歲已婚男性患者，因“持續(xù)發(fā)熱半月”于2016月7月19日入院治療。入院后血培養(yǎng)示“金黃色葡萄球菌”，予鹽酸萬古霉素1 g靜脈滴注, 1次/12 h。于給藥后第6天開始在指(趾)端甲下與皮膚交界處出現(xiàn)膜狀脫皮，指(趾)甲有橫構，皮膚瘙癢癥狀，背部開始出現(xiàn)紅色斑點，體溫逐漸升高。此后患者軀干及四肢部位均出現(xiàn)紅色斑疹，皮膚瘙癢及皮疹癥狀漸加重。皮疹呈扁平、規(guī)則的靶樣紅斑，紅斑不斷擴散并相互融合。及時給予爐甘石洗液外用及靜脈地塞米松抗炎治療后1周上述癥狀得以緩解。

2 患者出現(xiàn)不良反應的原因分析

2.1 萬古霉素致Stevens-Johnson不良反應的臨床表現(xiàn)

Stevens-Johnson綜合征屬重癥大皰性皮膚黏膜反應，組織病理表現(xiàn)為廣泛的角質形成細胞壞死[6]。萬古霉素所致的不良反應有過敏樣癥狀、休克、急性腎功能不全[4, 7]、多種血細胞減少、皮膚黏膜綜合征、黃疸等。據(jù)文獻[8]統(tǒng)計表明，過敏反應是萬古霉素的最常見不良反應，尤其在靜脈快速滴注更可能引發(fā)類過敏反應，包括血壓降低、氣喘、呼吸困難、瘙癢、皮疹; 有相關報道[9]快速大劑量靜脈滴注后，可出現(xiàn)“紅人綜合征”，主要表現(xiàn)為顏面部、上胸部皮膚充血，伴血壓降低、畏寒、發(fā)熱等癥狀; 嚴重者可導致呼吸困難、血管神經性水腫、休克等; 出現(xiàn)該不良反應的主要原因與藥物純度不佳和輸注時滴注速度快有關。通過提高藥物純度, 1 g萬古霉素輸注時間不少于1 h, 在保證治療效果的同時降低了發(fā)生上述不良反應[10]。

2.2 萬古霉素過敏反應的機制

上述3例患者在使用萬古霉素抗感染治療前，皮膚無任何異常表現(xiàn)?；颊呔駹顟B(tài)好，無感染加重的體征表現(xiàn)。在使用萬古霉素后出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱等癥狀; 體溫最高者達38.7 ℃。上述癥狀進行性加重，全身皮膚瘙癢，軀干及四肢遍布皮疹，皮膚潮紅，顏面部發(fā)紅浮腫，伴瘙癢感。體溫波動在37 ℃～38 ℃。給予相關對癥治療效果不佳，皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱等相關癥狀仍得不到有效緩解。在仔細觀察患者病情變化及分析相關癥狀特征，查閱相關文獻資料發(fā)現(xiàn)，萬古霉素可以引起兩種不同類型的反應，其中之一就是紅人綜合征，該反應是由非lgE介導的，一般認為是與促使人體肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放組織胺有關[3]。另一種就是較為少見的由lgE介導的過敏反應，其臨床表現(xiàn)為全身皮膚發(fā)紅、瘙癢、紅色皮疹、血壓降低、胸悶、胸痛、氣喘、呼吸困難等[11]。二者在臨床表現(xiàn)上的相似之處就是都有皮疹、瘙癢等的發(fā)生，但后者更為嚴重，表現(xiàn)為全身性的皮疹瘙癢癥狀，嚴重時會有表皮剝脫壞死，它是一種致命的過敏反應，在必要時需立即選用糖皮質激素。由于及時采取有效措施，在本病例中患者尚未發(fā)生壞死表皮進一步擴大等更為嚴重的不良反應。

2.3 排除其他用藥的可能

所報道的3例患者均在使用萬古霉素后出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹，由于癥狀輕微沒有引起足夠重視，僅當作普通的皮膚疾病處理，給予一些外用藥物擦拭以緩解皮疹和瘙癢的癥狀。隨著皮膚瘙癢、皮疹及發(fā)熱癥狀加重，醫(yī)師懷疑是上述癥狀為藥物不良反應。由于此期間用藥品種頗多，有萬古霉素、胸腺肽、奧美拉唑等，所以不能肯定致皮疹的確切藥物，雖然胸腺肽、奧美拉唑說明書中表明其偶有致皮疹的可能，但相關的不良反應報道很少見; 而且使用前后過敏癥狀并沒有加重及緩解變化; 從不良反應發(fā)生的癥狀和時間上考慮，時間最短者為使用萬古霉素3 d后患者全身皮疹加重，體溫仍保持高熱; 因此可排除其他用藥物引起不良反應的可能。

2.4 排除其他感染和疾病

臨床上出現(xiàn)皮疹的原因較多，最常見的就是各種疾病和過敏反應所致。感染的主要致病菌為革蘭陽性菌，包括草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、溶血性葡萄球菌、腸球菌，而革蘭陰性菌僅占15.4%[12]。而報道中所有病例均為感染金黃色葡萄球菌感染，一般沒有出現(xiàn)累及皮膚的相關表現(xiàn)。3例患者入院查體并無其他傳染性疾病和皮膚等外科疾病，因此患者所表現(xiàn)的全身潮紅及皮疹癥狀不是由術后繼發(fā)感染等并發(fā)癥所致。

2.5 排除用藥不當?shù)目赡?/h3>

萬古霉素為糖肽類抗生素，主要適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其他細菌所致的感染如敗血癥、感染性心內膜炎、骨髓炎等感染。萬古霉素常用劑量為2 g/d, 可以500 mg靜脈滴注1次/6 h或1g靜脈滴注1次/12 h; 每次靜滴時間在1 h以上[13-14]。臨床藥師通過問診發(fā)現(xiàn)，所有患者在輸注萬古霉素液體時，輸注時間均在1 h以上，藥物劑量為萬古霉素1g溶解于250 mL 0.9% 氯化鈉注射液，輸注藥物前后并無呼吸困難、血壓降低等癥狀。查閱萬古霉素藥品說明書不良反應項提示: “快速推注或短時內靜滴本藥可使組胺釋放出現(xiàn)面部、頸軀干紅斑性充血、瘙癢等，以及血壓降低等副作用，所以每次靜滴在60 h以上”。但該報道3例患者在用萬古霉素后均≥3 d才出現(xiàn)紅疹的癥狀，并逐漸加重。綜合以上分析，皮膚瘙癢、皮疹及發(fā)熱是由萬古霉素引起的遲發(fā)性過敏反應導致患者全身皮疹伴壞死的可能性比較大。而1例食管癌術后合并肺部感染患者體溫一直處于高熱的狀態(tài)，一方面可能是食管癌術后繼發(fā)感染所致，而機體對藥物過敏又加重了這一癥狀。

3 討 論

本例報道出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹癥狀發(fā)生在使用萬古霉素后，并進行性加重?；颊叱霈F(xiàn)全身皮膚瘙癢、皮疹，血常規(guī)及血壓無明顯異常; 提示原有感染已基本控制，又無繼發(fā)感染的相關證據(jù)。根據(jù)中國《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》中不良反應關聯(lián)性評價遵循的一般原則，藥物不良反應發(fā)生與用藥有合理的時間順序，其典型癥狀符合萬古霉素已知的不良反應特征，排除了原患疾病和用藥不當問題[13]; 故認為該報道所見不良反應很可能是萬古霉素所致。建議醫(yī)師暫停1例患者萬古霉素輸液，調整為利奈唑胺抗感染治療予激素抗炎、抗過敏治療及爐甘石外用外，余患者均未停用萬古霉素，給予激素抗炎、抗過敏及外用藥物等相關對癥治療，并觀察患者皮膚瘙癢、皮疹及體溫的變化情況?；颊唧w溫下降，皮膚瘙癢得到改善，全身皮疹逐漸消退并恢復正常; 進一步證實了該不良反應為萬古霉素引起的不良反應。

皮膚瘙癢及皮疹是很常見的藥物不良反應，如不及時處理或治療不當，上述癥狀有進一步加重的可能，如發(fā)生剝脫性皮疹，如因瘙癢而導致皮膚撓破，會導致組織或血液系統(tǒng)繼發(fā)感染。該報道所出現(xiàn)不良反應過程中，皮疹和發(fā)熱是診斷萬古霉素致過敏的2個有力指標; 據(jù)資料[14-15]顯示，萬古霉素引起不良反應出現(xiàn)的時間最快為用藥后5 min, 最遲為連續(xù)用藥后30 d。上述患者中出現(xiàn)明顯的藥物不良反應最短時間是使用萬古霉素后3 d, 與文獻報道的時間基本相符，潛伏時間適中。此外，考慮出現(xiàn)的不良反應為萬古霉素引起的IgE介導的全身性過敏反應，它與萬古霉素引起的“紅人綜合征”有高度相似之處[16], 如出現(xiàn)臉、頸、軀干部斑丘疹樣紅斑、發(fā)燒、麻刺感等; 但前者嚴重時會出現(xiàn)大面積表皮壞死繼發(fā)感染而導致死亡[17]。因此，遇有類似癥狀發(fā)生時，臨床醫(yī)師及臨床藥師需要仔細分析，及時正確地停用相關藥物，同時留心觀察其他相關癥狀和指標，如血壓、呼吸以及血常規(guī)，血小板、肝腎功能等的變化，并采取相關對癥處理。

萬古霉素引起的Stevens-Johnson綜合征極為罕見，一旦發(fā)生病情兇險，臨床藥師在參與藥物治療過程中應予以關注。本病例中臨床醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)萬古霉素所導致藥物不良反應的可能性并及時給予相關對癥處理; 臨床藥師意識到萬古霉素導致上述藥物不良反應的可能性，并高度意識到Stevens-Johnson綜合征危害性，積極針對患者抗感染治療上的藥物調整，并查閱相關文獻報道; 對用藥過程中出現(xiàn)的問題進行了認真、嚴謹分析，密切監(jiān)測用藥過程中的各項指標，為臨床用藥提供了合理有效的建議，并取得了滿意的效果。

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2017-06-23