宋 陽，李 洋，鄭文慧，董有靜

術(shù)后惡心嘔吐防治措施的研究進(jìn)展

宋 陽，李 洋，鄭文慧，董有靜*

術(shù)后惡心嘔吐是圍術(shù)期固有的不可避免的并發(fā)癥，不僅給患者帶來痛苦，還增加了醫(yī)療成本。近年來不斷有學(xué)者就其發(fā)生機(jī)制、影響因素及相關(guān)藥物進(jìn)行研究，并且在麻醉技術(shù)和防治PONV藥物的應(yīng)用上提出許多新觀點(diǎn)。此文將綜述術(shù)后惡心嘔吐防治措施的研究進(jìn)展。

術(shù)后惡心嘔吐；防治措施；藥物治療

0 引言

術(shù)后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting，PONV)是圍術(shù)期最常見的一種不良反應(yīng)，嘔吐的發(fā)生率約30%，惡心的發(fā)生率約50%，而在高風(fēng)險患者中，PONV發(fā)生率可高達(dá)80%[1]。PONV如不及時治療，可能導(dǎo)致在麻醉后恢復(fù)室(PACU)監(jiān)護(hù)的時間延長、脫水、電解質(zhì)紊亂、誤吸、腹壓增高、傷口愈合延遲甚至傷口破裂等，導(dǎo)致整體醫(yī)療費(fèi)用明顯增高，同時，PONV也是降低患者滿意度的重要原因[2]。本文就PONV發(fā)生的危險因素及防治進(jìn)行綜述。

1 惡心嘔吐的生理機(jī)制

有4種基本傳入途徑參與刺激嘔吐中心，分別是：化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)、前庭區(qū)、胃腸系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)區(qū)。其中一種傳入途徑的刺激可以通過膽堿(毒蕈堿)能、多巴胺能、組胺和血清素受體激活嘔吐中心。遺傳學(xué)的研究揭示了PONV患者靶基因的多態(tài)性(5-羥色胺3型，5-HT3受體；阿片；毒蕈堿受體；多巴胺D2受體2型)和止吐藥物代謝的多樣性(如昂丹司瓊)[3-4]。為抑制這種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)途徑，研究者已進(jìn)行了大量的關(guān)于藥理學(xué)靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，并取得了顯著進(jìn)展，為防治PONV奠定了理論基礎(chǔ)。

2 危險因素

2.1 患者自身因素 患者自身的危險因素主要包括以下4個方面：女性、既往PONV或暈動癥病史、不吸煙、年齡在50歲以下[5]。月經(jīng)周期、焦慮、肥胖、飽胃、ASA分級等是否為危險因素，目前仍有爭議[6]。

2.2 麻醉相關(guān)危險因素 與麻醉相關(guān)的危險因素主要包括術(shù)中應(yīng)用揮發(fā)性麻醉藥、術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用阿片類藥物[5]。既往研究認(rèn)為，笑氣可引起PONV，因?yàn)樾饪墒鼓c道擴(kuò)張、腸脹氣和腦血流增加，而近年有研究表明，笑氣并不增加短小手術(shù)的PONV發(fā)生率[7]。術(shù)后使用新斯的明拮抗肌松藥能否增加PONV發(fā)生率至今仍沒有定論[6]。

2.3 手術(shù)相關(guān)危險因素 手術(shù)時間的影響：手術(shù)時間每增加30 min，PONV的風(fēng)險增加60%。手術(shù)種類的影響：腹腔鏡手術(shù)、膽囊切除術(shù)，耳鼻喉手術(shù)等的PONV發(fā)生率明顯高于其他種類，但是 PONV發(fā)生率與手術(shù)類型是否存在因果關(guān)系至今仍未達(dá)成共識。

3 防治措施

3.1 麻醉技術(shù)的優(yōu)化

3.1.1 應(yīng)用異丙酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持 丙泊酚小劑量應(yīng)用對化療的癌癥患者的嘔吐有效。Kim等[8]研究表明，在手術(shù)結(jié)束前5 min靜脈注射0.5 mg/kg低劑量異丙酚，能有效預(yù)防惡心和嘔吐[8]。亦有研究表明，低劑量丙泊酚在術(shù)后4～8 h預(yù)防PONV的作用與地塞米松、昂丹司瓊相當(dāng)，而在8～20 h不及地塞米松[9]。

3.1.2 避免使用吸入性麻醉氣體 全憑靜脈麻醉可以有效減少PONV發(fā)生率。吸入麻醉藥可以引起術(shù)后0～2 h內(nèi)的PONV，但與2～24 h延遲性無直接聯(lián)系。有研究表明，吸入笑氣并不增加短小手術(shù)PONV的發(fā)生率[7]，但長時間手術(shù)仍建議盡量避免使用笑氣。除笑氣外，不同種類的吸入麻醉藥對PONV發(fā)生率的影響無明顯差異[10]。

3.1.3 減少圍術(shù)期阿片類藥物的使用 圍術(shù)期使用阿片類藥物能大大提高PONV的發(fā)生率，術(shù)中使用丙泊酚等藥物、術(shù)后使用非甾體抗炎藥可減少阿片類藥物的用量，從而對PONV起到預(yù)防作用[11-12]。

3.1.4 充分補(bǔ)液 術(shù)前空腹和腸道準(zhǔn)備會導(dǎo)致明顯脫水，這可能會加劇PONV。雖然大多數(shù)研究得出的結(jié)論是靜脈補(bǔ)充晶體可以減少PONV，但只有少數(shù)報(bào)道結(jié)果呈陽性并達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Apfel等[13]通過對歷史資料定量回顧得出，補(bǔ)液能否有效預(yù)防PONV，仍需大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。

3.1.5 吸氧 既往有研究表明，術(shù)中增加吸入的氧氣濃度，可以對PONV的發(fā)生具有一定預(yù)防效果，但是，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，這種影響與PONV的發(fā)生沒有臨床相關(guān)性[14]。

3.2 藥物防治

3.2.1 5-HT3受體拮抗劑 5-HT受體大部分存在于消化道，只有1%～2%存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。5-HT3受體拮抗劑對于防治術(shù)后惡心嘔吐有高度的選擇性和特異性。5-HT3受體主要分布在胃腸道黏膜下和中樞化學(xué)觸發(fā)帶。血清素系統(tǒng)通過激活5-HT3受體的中央化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)或胃腸迷走神經(jīng)傳入?yún)⑴cPONV發(fā)病。5-HT3受體拮抗劑是目前預(yù)防和治療PONV的主要藥物之一，在手術(shù)結(jié)束時給予療效最好。5-HT3受體拮抗劑防治嘔吐的效果優(yōu)于防治惡心。目前，臨床上常用的有昂丹司瓊、格拉司瓊、托吡西隆、雷莫司瓊、帕洛諾司瓊和阿扎司瓊等,此類藥物不良反應(yīng)較少,主要為頭痛、肝酶升高、便秘、QT間期延長等[15]。此類藥物除帕洛諾司瓊外，防治PONV的效果相近，口服和靜脈給藥效應(yīng)相似，但其作用時間有所不同。帕洛諾司瓊作用強(qiáng)于其他藥物，對5-HT3的親和力比同類藥物高出近100倍，用于預(yù)防化療藥物引起的急性和延遲性嘔吐，且對于早期的PONV預(yù)防效果更佳，半衰期長達(dá)40 h[16]。另外,當(dāng)已發(fā)生PONV時，使用一種5-HT3受體拮抗劑無效后,追加另一種效果不佳[17]。

3.2.2 皮質(zhì)激素類 皮質(zhì)醇抗嘔吐作用的機(jī)制仍不明確。一種很普遍的理論是，糖皮質(zhì)激素通過抑制前列腺素的合成發(fā)揮其止吐作用。另一種觀點(diǎn)是地塞米松控制嘔吐的作用可能是由于引起內(nèi)啡肽的釋放，導(dǎo)致情緒提高，產(chǎn)生幸福感，并刺激食欲。地塞米松可有效預(yù)防PONV，由于其起效較慢，故應(yīng)在麻醉誘導(dǎo)前給予，而不是手術(shù)結(jié)束時。以往成人的推薦劑量是4～10 mg，然而有分析表明，4 mg與10 mg的預(yù)防效果沒有顯著差異[18]。當(dāng)使用劑量>0.1 mg/kg時，可以抑制疼痛，從而減少阿片類藥物用量[19]。地塞米松作用時間長達(dá)6～12 h，但起效時間較長，故主要用于預(yù)防PONV；而靜脈注射甲強(qiáng)龍20～40 mg的預(yù)防作用好于地塞米松，且起效快，亦可用于治療PONV。然而，近年來有研究表明，單次使用地塞米松4～8 mg時可增加術(shù)后感染的風(fēng)險。另外，也有研究表明，在糖耐量異常、2型糖尿病及肥胖患者中，地塞米松注射后6～12 h的空腹血糖顯著增加[19-21]。因此，對于血糖未得到有效控制的患者，不推薦使用地塞米松預(yù)防PONV。

3.2.3 丁酰苯類 丁酰苯類藥物主要作用于多巴胺-2(D2受體)，可抑制多巴胺對嘔吐中樞的刺激，經(jīng)常用于暈動癥、使用阿片類藥物或吸入麻醉藥物及化療所致的嘔吐。腦室周圍D2受體也與5-HT3受體交叉存在[4]。主要代表藥物為氟哌利多，作用效果與昂丹司瓊相當(dāng)，費(fèi)用更低，是防治PONV的一線藥物，在臨床工作中得以廣泛應(yīng)用。

2001年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)發(fā)布了關(guān)于氟哌利多的一個新的“黑盒子”警告，這是FDA對于已批準(zhǔn)的藥物最嚴(yán)重的警告。FDA指出，氟哌利多已被證實(shí)與QT間期延長和/或室性心動過速有關(guān)，而且在某些情況下可能導(dǎo)致致命的心律失常。這一警告的提出是根據(jù)上市約30年來，應(yīng)用氟哌利多(1.25 mg或更大劑量)的10個病例報(bào)道所得出[22]。由于一些混雜因素的存在，沒有明確的證據(jù)證明其因果關(guān)系。止吐劑量的氟哌利多可導(dǎo)致心律失常這一論斷始終是有爭議的。許多作用在心臟離子通道的藥物和一些5-HT3拮抗藥，如昂丹司瓊、格拉司瓊也可使QT間期延長。有研究表明，臨床應(yīng)用氟哌利多0.75 mg的QT間期延長效果類似于昂丹司瓊3 mg、4 mg，使用氟哌利多1 mg和昂丹司瓊4 mg沒有進(jìn)一步延長QT[23]。盡管FDA如此警告，國際專家組仍建議靜脈注射氟哌利多0.625 mg和1.25 mg作為第一線的止吐藥物，并充分肯定其單獨(dú)或聯(lián)合其他止吐藥物預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的作用[24]。

3.2.4 抗膽堿藥 抗膽堿藥主要阻滯位于大腦皮質(zhì)及腦橋的M膽堿能受體，并抑制乙酰膽堿釋放。該類藥物可抑制前庭的沖動傳入，主要用于治療暈動癥、病毒性內(nèi)耳炎、美尼爾綜合征和化療所致的惡心嘔吐及PONV[4]。東莨菪堿是一種選擇性的競爭性M膽堿受體拮抗劑。東莨菪堿透皮貼片包含東莨菪堿1.5 mg，逐漸在72 h內(nèi)滲入。東莨菪堿能通過胎盤和血腦屏障，起效較慢，應(yīng)在手術(shù)結(jié)束前4 h給予，作用時間可達(dá)72 h。透皮貼劑可有效代替口服或靜脈給藥，療效穩(wěn)定，患者依從性好，作用效果持久，在貼片移除后的半衰期是9.5 h[25]。不良反應(yīng)一般較輕，最常見的是視覺障礙(NNH=5.6)、口干(NNH=13)、頭暈(NNH=50)。此藥的療效被充分肯定并被認(rèn)為是非常有前景的一線藥物候選者[26]。

3.2.5 苯甲酰胺類 代表藥物為甲氧氯普胺。作用機(jī)制為可拮抗多巴胺D2受體，大劑量時亦可對5-HT3受體有輕微的拮抗作用[4]。另外，甲氧氯普胺還可通過阻斷外周多巴胺受體，促進(jìn)胃腸蠕動，從而促進(jìn)胃排空，故圍術(shù)期應(yīng)用普遍。大劑量甲氧氯普胺(1～2 mg/kg)已成功地用于化療所致嘔吐，但不良反應(yīng)顯著，尤其是鎮(zhèn)靜和錐體外系癥狀。臨床常用小劑量(0.1～0.2 mg/kg)預(yù)防PONV，然而小劑量甲氧氯普胺預(yù)防PONV的療效不確切。而Oliveira等[27]的Meta分析肯定了其在治療術(shù)后惡心嘔吐方面的作用。錐體外系癥狀更易發(fā)生在老年患者和小兒[28]。

3.2.6 神經(jīng)激肽1(NK-1)受體拮抗劑 此類藥物包括：阿瑞吡坦、casopitant及rolapitant。其作用于大腦內(nèi)的NK-1受體，作用較昂丹司瓊強(qiáng)，且較少需要補(bǔ)救藥物。在預(yù)防嘔吐方面，阿瑞吡坦40 mg、80 mg和125 mg均無重大不良反應(yīng)，阿瑞匹坦口服80 mg可以持續(xù)安全有效地預(yù)防PONV[29]。阿瑞吡坦與昂丹司瓊聯(lián)合應(yīng)用,在術(shù)后自控鎮(zhèn)痛中可明顯推遲第1次PONV的發(fā)生時間[30]。

3.2.7 抗組胺藥 組胺受體可分為H1、H2、H3三種類型，其中H1受體與過敏、炎性反應(yīng)相關(guān)，抗組胺藥主要作用于迷走神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷前庭器的乙酰膽堿和孤束核的H1受體[4]，從而防治暈動癥和中耳手術(shù)后嘔吐。但因可導(dǎo)致困倦和錐體外系統(tǒng)癥狀，已很少應(yīng)用于PONV的治療。

3.2.8 聯(lián)合用藥 許多研究證明，聯(lián)合應(yīng)用不同種類藥物的效果優(yōu)于單一用藥[31]。目前，有明顯臨床效果的配對是地塞米松和5-HT拮抗劑、地塞米松和氟哌利多、地塞米松和阿瑞吡坦[32]。另外，咪達(dá)唑侖預(yù)防PONV效果以往存在爭議，但Meta分析肯定了其作用并推薦聯(lián)合使用[33]。

3.3 非藥物防治 中醫(yī)的穴位刺激，尤其是對腕部內(nèi)關(guān)穴的刺激，作為一種物理干預(yù)手段已引起廣泛關(guān)注。Hegu-Neiguan-Houxi-Zhigou聯(lián)合經(jīng)皮電神經(jīng)刺激被證明在胸腔鏡手術(shù)中有良好的預(yù)防PONV的效果[34]。內(nèi)關(guān)穴位刺激和止吐藥預(yù)防PONV無差異，但近年來一系列研究均不能證明穴位刺激有更好的效果。有確鑿證據(jù)支持在內(nèi)關(guān)穴位刺激和藥物預(yù)防止吐藥物組合策略的運(yùn)用，可進(jìn)一步提高預(yù)防PONV的效果[35]。

4 小結(jié)

綜上所述，PONV的發(fā)生是患者自身因素、手術(shù)因素、麻醉因素共同作用的結(jié)果，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用麻醉技術(shù)的優(yōu)化、藥物防治及非藥物防治等措施加以干預(yù)，以減輕患者痛苦，節(jié)省醫(yī)療開支。

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Research progress on prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting

SONG Yang，LI Yang，ZHENG Wen-hui，DONG You-jing*

( Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004,China)

The postoperative nausea and vomiting is considered as inherent and inevitable perioperative discomforts，increasing not only the pain of patients but also the cost of health care.In recent years,some scholars have studied its mechanism,influencing factors and related drugs，and there are a wide variety of prophylactic options available associated with the anesthetic technique and appropriate anti-emetic treatment.In this article,the research progress on prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting is made.

Postoperative nausea and vomiting；Preventive measures；Drug therapy

2016-11-23

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004

遼寧省自然基金項(xiàng)目(2014021023)

10.14053/j.cnki.ppcr.201706029

*通信作者