王慧涵，仲 媛，廖愛軍

·安全用藥·

硼替佐米致可逆性后部腦病綜合征一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王慧涵，仲 媛，廖愛軍*

硼替佐米是治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑類藥物，臨床治療中硼替佐米可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。然而，硼替佐米引起的中樞神經(jīng)病變卻鮮有報道，本文將1例應(yīng)用硼替佐米后出現(xiàn)意識改變、周身強(qiáng)直性陣攣，最終診斷為可逆性后部腦病綜合征的病例進(jìn)行報道，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對此種不良反應(yīng)的認(rèn)識。

硼替佐米；可逆性后部腦病綜合征

0 引言

硼替佐米(Bortezomib)是第一個被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)的蛋白酶體抑制劑類藥物，以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療新診斷骨髓瘤的反應(yīng)率高達(dá)90%以上[1]。硼替佐米最常見的不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變(Bortezomib-induced peripheral neuropathy，BIPN)，有近30%的患者因此而無法使用該藥。然而，硼替佐米引起的中樞神經(jīng)病變目前鮮有報道，本文報道1例應(yīng)用硼替佐米后出現(xiàn)可逆性中樞神經(jīng)病變的MM患者，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對此種不良反應(yīng)的認(rèn)識并及時處理，減少由于藥物引起的不良事件發(fā)生。

1 病例資料

患者，女，58歲，因“腰部疼痛1周”于2016年3月16日來我院就診。既往于2004年診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，持續(xù)口服強(qiáng)的松治療；2015年診斷腦梗死，無后遺癥。入院時一般狀態(tài)良好，生命體征正常。經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者存在貧血，血紅蛋白90 g/L；腎功能和離子正常；PET-CT提示全身多發(fā)骨質(zhì)破壞；IgG增高至61.6 g/L，血λ輕鏈增高至17.20 g/L，免疫固定電泳顯示λ型IgG單克隆免疫球蛋白陽性；骨髓內(nèi)異常漿細(xì)胞占44%，骨質(zhì)破壞及軟組織腫塊處活檢診斷骨髓瘤，免疫組化：CD138(+)，CD38(+)，CD79a(-)，ki-67(40%+)，λ/k(1/1)，MUM-1(+)；染色體檢查未見異常。診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgG-λ型，ISS分期Ⅲ期。2016年3月30日開始給予PCD方案化療，具體為硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，環(huán)磷酰胺0.4/d，第1～4天；氟美松30 mg/d，第1～4天、第8～11天?；颊呖?nRNP/Sm、抗-SS-A、抗-Ro-52、抗-雙鏈DNA、抗-核小體抗體、抗-核糖體P蛋白均為陽性；ANA滴度：1∶3 200，支持SLE診斷。請風(fēng)濕免疫科會診，認(rèn)為骨髓瘤化療藥物對SLE有部分治療作用，暫不予其他藥物治療。

患者化療第7天感覺惡心，未吐，并出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，沒有調(diào)整化療方案。第12天，即停止化療第1天，患者突然出現(xiàn)嗜睡，言語表達(dá)不清，頭CT提示腦梗死，但與2015年6月頭CT對比未見新發(fā)病灶?；颊甙Y狀持續(xù)12 h后恢復(fù)正常。停止化療第7天，患者再次出現(xiàn)言語不清，意識障礙，并迅速進(jìn)展為昏迷?？诖介g斷性抽搐進(jìn)展為四肢陣攣，四肢肌力喪失，二便失禁，并出現(xiàn)短暫室性心律失常。查體：T 37.9 ℃，Bp 155/76 mmHg。頸軟，雙側(cè)瞳孔縮小，D=0.5 mm，對光反射消失。四肢疼痛刺激有輕微活動，肌張力消失，Babinski征L+R+。化驗血小板減少，90×109/L。血氨、血氣分析、肝腎功能及離子基本正常，復(fù)查頭CT的影像改變較1周前無變化(見圖1)。

患者病情危重，家屬放棄進(jìn)一步搶救及治療，拒絕腰穿及頭MRI等一切檢查。癥狀持續(xù)48 h后，患者神志自行轉(zhuǎn)清，問話能點頭示意，無抽搐。并逐漸恢復(fù)言語，自主排尿排便，恢復(fù)進(jìn)食，四肢肌力逐漸恢復(fù)但仍低于正常。復(fù)查骨髓瘤相關(guān)指標(biāo)提示病情緩解，免疫球蛋白IgG下降至18.10 g/L，血λ輕鏈降至5.07 g/L，血常規(guī)除仍有貧血外，白細(xì)胞及血小板正常，肝腎功能正常。

患者出院，隨訪至今5個月，骨髓瘤未見進(jìn)展，除肌力仍有所下降外其他癥狀均恢復(fù)正常。

2 討論

硼替佐米是治療MM的里程碑式藥物，然而其導(dǎo)致的BIPN嚴(yán)重影響了其在臨床的應(yīng)用。在新診斷的MM中，1、2級BIPN達(dá)25%～33%，3、4級達(dá)0～18%，在復(fù)發(fā)的MM患者中，1、2級BIPN更是高達(dá)25%～75%，3、4級高達(dá)0～30%[2]。BIPN發(fā)生的機(jī)制與神經(jīng)細(xì)胞微管聚合、線粒體功能及氧化應(yīng)激等有關(guān)[3-4]，然而目前并沒有有效的治療方案預(yù)防或減輕BIPN的發(fā)生。

圖1 患者不同時期頭部CT影像

硼替佐米引起的BIPN已經(jīng)得到廣泛的重視及深入的研究，然而其引起中樞神經(jīng)病變(Bortezomib-induced central neuropathy，BICN)非常少見。筆者查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前已有的報道中，有6例患者應(yīng)用硼替佐米后引起了可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)，1例應(yīng)用二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米后引起PRES(見表1)，說明硼替佐米，甚至蛋白酶體抑制劑類藥物可以引起中樞神經(jīng)病變，隨著更多蛋白酶體抑制劑類藥物在臨床的應(yīng)用，其導(dǎo)致的中樞神經(jīng)病變應(yīng)該引起重視。PRES是由不同病因引起的一種臨床及放射學(xué)影像綜合征，臨床表現(xiàn)為頭痛、意識模糊或意識水平降低、視覺變化和癇性發(fā)作，并伴有后部腦白質(zhì)水腫的特征性神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)[5]。其發(fā)病機(jī)制不清，可能與細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致的腦血流自動調(diào)節(jié)異常及內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。在與細(xì)胞毒性藥物有關(guān)的PRES病例中，通常推薦減少此類藥物的劑量或迅速停藥[6]。大多數(shù)病例系列研究及病例報告顯示，PRES可能在去除誘發(fā)因素并控制血壓后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)[7]。放射影像學(xué)改善晚于臨床恢復(fù)。一小部分患者由于繼發(fā)性腦梗死或者出血而遺留神經(jīng)功能障礙；一些患者死于顱內(nèi)壓升高或者基礎(chǔ)疾病。有報道，蛋白酶體抑制劑類藥物(硼替佐米及卡非佐米)可以導(dǎo)致可逆性中樞神經(jīng)病變，已有的8例報道中(包括本病例)，女性患者多見(7/8，87.5%)，癥狀多在用藥的早期出現(xiàn)，典型的癥狀為意識改變(6/8，75%)，癇性發(fā)作(6/8，75%)，視覺改變(4/8，50%)。影像學(xué)改變以MRI檢查為首選，可見枕葉及其他腦部的病變，病變并不局限于后腦部，其他PRES的系統(tǒng)研究也證實這個綜合征的名稱似乎并不能準(zhǔn)確全面描述腦部病變部位[8]。蛋白酶體抑制劑引起的中樞神經(jīng)病變癥狀雖然嚴(yán)重，但經(jīng)過積極的對癥止痙、控制血壓、支持治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀大多(7/8，87.5%)在短時間內(nèi)可以完全恢復(fù)正常。

本文病例從癥狀到臨床過程均符合硼替佐米引起的中樞神經(jīng)病變的特征。同時，我們也對該患者進(jìn)行了相關(guān)疾病鑒別。首先，有報道，糖皮質(zhì)激素可以引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。該患者化療方案中包含地塞米松，然而由于該患者本身合并SLE，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，沒有發(fā)生過中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，因此，不考慮本次神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)榈厝姿伤?。其次，患者既往有腦梗死病史，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2次，復(fù)查頭CT均未見明顯新發(fā)病灶。癥狀為對稱性，周身性，病情嚴(yán)重但是沒有經(jīng)過系統(tǒng)治療自行緩解，不符合急重型腦卒中的特點。最后，需要與狼瘡性腦病進(jìn)行鑒別，患者的SLE一直處于穩(wěn)定狀態(tài)。在骨髓瘤的化療方案中，大劑量激素及環(huán)磷酰胺對SLE有治療作用，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)的嚴(yán)重的中樞神經(jīng)癥狀在未經(jīng)治療下好轉(zhuǎn)，也不符合狼瘡性腦病的診斷。

根據(jù)臨床特征及鑒別診斷，我們認(rèn)為，該患者符合硼替佐米引起的可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的診斷。但由于患者家屬放棄治療，沒有獲得特征性的MRI影像，對于本病例累及的腦部病變部位及特征不能很好描述。但從患者出現(xiàn)失語、雙側(cè)瞳孔縮小等癥狀定位分析，病變可能發(fā)生在顳葉、前腦部。提示硼替佐米引起可逆性中樞神經(jīng)病變的部位不僅局限于后腦部。

綜上所述，臨床應(yīng)用硼替佐米治療MM等血液系統(tǒng)疾病的同時，需要注意以下問題：①蛋白酶體抑制劑類藥物(硼替佐米及卡非佐米)除了引起外周神經(jīng)病變以外，還可以引起中樞神經(jīng)病變。②這種病變可以表現(xiàn)為頭痛、意識模糊甚至昏迷、癇性發(fā)作。除了后腦病變表現(xiàn)出視覺變化外，還可以表現(xiàn)為前腦病變，出現(xiàn)失語、瞳孔縮小等特征。③影像學(xué)檢查，特別是MRI的意義大于CT，對于有癥狀的患者，即使CT未見明顯異常，也要積極給予MRI檢查以準(zhǔn)確定位。④這類病變大多可逆，所以臨床遇到這種嚴(yán)重的情況時不要放棄，應(yīng)積極對癥支持，并盡量防止繼續(xù)應(yīng)用此類藥物。雖然也有出現(xiàn)PRES癥狀后再次給藥癥狀消失的報道，但臨床再次應(yīng)用藥物還是應(yīng)該謹(jǐn)慎。

表1 應(yīng)用蛋白酶體抑制劑引起中樞神經(jīng)病變病例

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Bortezomib-induced posterior reversible encephalopathy syndrome:a case report and literature review

WANG Hui-han,ZHONG Yuan,LIAO Ai-jun*

(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Bortezomib is a chemotherapeutic agent in multiple myeloma treatment that acts via proteasome inhibition.Bortezomib-induced peripheral neuropathy is a common adverse effect in clinic,but the central nervous side effect of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is rarely reported.This paper reported a case with confusion,seizures and finally diagnosed with PRES,which is induced by bortezomib.Recognition of this potentially severe neurological complication is important in the use of bortezomib in clinic.

Bortezomib;Posterior reversible encephalopathy syndrome

2016-10-12

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706026