賴軍明，林 紅，羅 輝，胡 爽(1.南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部015級； b.第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006；.中國人民解放軍第17l醫(yī)院腫瘤科，江西 九江 33000)

重組人血管內(nèi)皮抑素(rh-endostatin，商品名：恩度)是我國科學(xué)家采用大腸桿菌基因工程作為蛋白表達體系，創(chuàng)造性地在內(nèi)皮抑素的基礎(chǔ)上于肽鏈N端添加9個氨基酸自行研制出的一種多靶點的血管內(nèi)皮抑制藥物，通過特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細胞并抑制內(nèi)皮細胞遷移，同時誘導(dǎo)其凋亡，從而發(fā)揮抗血管生成作用；另外，還通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[1]。根據(jù)我國Ⅰ、Ⅱ以及Ⅲ期臨床實驗結(jié)果，國家CFDA已于2006年9月批準恩度聯(lián)合NP化療作為一線方案治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)，并且連續(xù)被收入NCCN臨床實踐指南(中國版)。受恩度聯(lián)合化療治療晚期NSCLC獲得成功的啟迪，同時鑒于血管形成是所有惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的必由之路，恩度已經(jīng)被廣泛運用于其他惡性腫瘤中[2]。其中乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌是當今女性最常見的3種惡性腫瘤，嚴重危害女性患者的生命和健康[3]，傳統(tǒng)的放化療很難再延長這些惡性腫瘤晚期患者的生存期，亟待新的治療手段來改善這類患者的療效。本文就近年恩度在女性惡性腫瘤治療中的應(yīng)用研究進展進行綜述。

1 在乳腺癌治療中的應(yīng)用

乳腺癌(breast carcinoma)是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，全球每年的新發(fā)病例超過120萬，死亡人數(shù)約50萬，其中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌患者往往失去手術(shù)的機會，主要的治療方式為全身化療及內(nèi)分泌治療。隨著分子生物學(xué)等相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展以及人類對乳腺癌的發(fā)病機制、分子生物學(xué)特點的深入研究，腫瘤抗血管生成靶向治療逐漸已成為乳腺癌治療的一大治療方向。

乳腺癌是血供豐富的實體腫瘤，而腫瘤的發(fā)生依賴于新生血管的形成，新生血管不僅能為腫瘤提供更多的營養(yǎng)物質(zhì)，同時也讓癌癥細胞從乳房擴散到體內(nèi)的其他遠處部位，進而產(chǎn)生腫瘤的侵襲和遠處轉(zhuǎn)移[4]。Bevacizumab(貝伐珠單抗)是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的生物學(xué)活性而起作用。Gray等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Bevacizumab能顯著提高乳腺癌晚期患者的無進展生存期(從5.8個月到11.3個月)和客觀緩解率(從22.2%到48.9%)。Valachis等[6]曾發(fā)表的一篇Meta分析研究也表明Bevacizumab聯(lián)合化療能提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)和有效率(response rate)。同樣重組人血管內(nèi)皮抑素對VEGF的信號傳導(dǎo)通路有顯著抑制作用，它能特異性地抑制血管內(nèi)皮細胞增值和遷移，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。有研究[7-8]證明重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TP方案對人MCF-7乳腺癌裸鼠移植瘤中的VEGF、MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶-2)的表達程度降低。

一項前瞻性、隨機、對照、Ⅱ期臨床試驗[9]發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療(n=33)和單純化療組(n=31)的客觀反應(yīng)率分別為90.9%、67.7%(P=0.021)，且不增加乳腺癌患者的毒性。夏欣欣等[10]將晚期乳腺癌患者56例隨機分為聯(lián)合化療組(重組人血管內(nèi)皮抑素+TC方案)和單純化療組(TC方案)各28例，分別于治療前及治療2個周期后檢測2組血清VEGF水平，并與同期28例健康體檢者(對照組)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療組有效率(75.0%)高于單純化療組(46.4%)(P<0.05)，且不良反應(yīng)無明顯不同(P>0.05)；對于VEGF的變化，兩組的治療前血清VEGF水平雖均高于對照組(P<0.05)，然而治療后聯(lián)合化療組血清VEGF水平低于單純化療組與治療組(P<0.05)，而化療組治療后血清VEGF水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TC方案治療晚期乳腺癌可提高療效，降低血清VEGF水平，不增加化療的不良反應(yīng)。最近有研究[11]將重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合紫杉類為基礎(chǔ)的方案治療HER-2陰性乳腺癌，中位無進展生存期(mPFS)可提高為10.8個月(8.0～12.1個月)。上述在乳腺癌的研究及臨床應(yīng)用表明重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性或晚期的乳腺癌具有療效肯定及不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，且安全性高，值得在臨床中推廣及應(yīng)用。

2 在宮頸癌治療中的應(yīng)用

宮頸癌(cervical carcinoma)發(fā)病率僅次于乳腺癌，近年來有年輕化的趨勢，總所周知90%宮頸癌患者伴高危型HPV病毒感染，通過早期篩查及早治療后，宮頸癌發(fā)病率及死亡率雖逐漸下降，但它仍是危害婦女生命的主要疾病[12]。對于中晚期宮頸癌患者，同步放化療治療盡管可以縮小腫瘤的原發(fā)病灶，改善宮旁的浸潤情況，但同步放化療的治療方法不能有效解決腫瘤的擴散與轉(zhuǎn)移問題，對于這種問題，抗腫瘤血管生成治療將能解決這種難題。

宮頸癌組織內(nèi)存在大量新生血管，其腫瘤微血管密度與其惡性程度和生物學(xué)特性密切相關(guān)，所以近年來對于中晚期宮頸癌采用放化療的基礎(chǔ)上加用阻斷血管生成的藥物成為研究的熱點。之前已有研究[13-14]證明抗VEGF的Bevacizumab可以減小宮頸癌灶，延遲腫瘤生長，抑制宮頸癌轉(zhuǎn)移，用于晚期和復(fù)發(fā)型宮頸癌的治療。對于內(nèi)皮抑素的實驗研究，一項通過建立人宮頸癌裸鼠模型實驗研究[15]發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)及瘤周局部注射內(nèi)皮抑素重組腺相關(guān)病毒(rAAV-ES)后移植瘤生長速度明顯減慢，且腫瘤組織壞死程度顯著增大，鏡檢提示凋亡細胞增加。證明重組人血管內(nèi)皮抑素可抑制腫瘤血管生成及侵襲轉(zhuǎn)移，為能在臨床中應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

重組人血管內(nèi)皮抑素在宮頸癌的臨床應(yīng)用中，有研究[16]發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素比對照組能更顯著降低中晚期宮頸癌患者血清CEA、CA125(P<0.05)，而CEA、CA125降低對晚期宮頸癌患者的預(yù)后有重要的預(yù)測作用。Ke等[17]在重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療的臨床隨機對照研究中將手術(shù)病理分期在Iib—IVa期的52例晚期宮頸癌的患者，隨機分為2組，分別接受重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療與單純放化療2種治療方式，結(jié)果顯示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合組比單純組的CR(73.1% vs 34.6%)及一年生存率(100% vs 84.6%)均有顯著提高，且副作用2組并無顯著差異。國內(nèi)亦有研究[18]將化療后疾病進展的Ⅳ期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移40例宮頸癌患者隨機分為觀察組(n=20)和對照組(n=20)，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合組與單純化療組的中位無進展生存期(mPFS)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(4.4個月vs 2.9個月，P=0.002)，且3級或4級毒副反應(yīng)的發(fā)生率相似(P>0.05)。在最近一項重組人血管內(nèi)皮抑制素輔助治療中晚期宮頸癌效果觀察的研究中，觀察組相對對照組臨床治療總有效率為81.8% vs 45.5%、生活質(zhì)量改善率為87.9% vs 63.6%，均P<0.05，2年生存率分別為69.7% vs 42.4%(P<0.05)[19]。上述臨床研究表明重組人血管內(nèi)皮抑素在提高晚期宮頸癌的早期治療效果方面顯示出較好的療效，延長其生存期，且不增加毒副反應(yīng)，可以聯(lián)合放化療在臨床中應(yīng)用。

3 在卵巢癌治療中的應(yīng)用

卵巢癌(ovarian carcinoma)發(fā)病率雖沒有乳腺癌和宮頸癌高，但由于起病隱匿，進展較快，死亡率居婦科惡性腫瘤之首，5年生存率不足30%。此病早期無明顯臨床癥狀，有臨床癥狀就診時多數(shù)已到中晚期，長期以來，紫杉醇與鉑類的TP方案可使70%～80%的患者取得臨床緩解，但超過60%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[20]。卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展依賴于腫瘤學(xué)管的形成，腫瘤微血管密度與其惡性程度和生物學(xué)特性密切相關(guān)，所以能夠抑制腫瘤新生血管生成對卵巢癌的治療具有重要意義。

先前有研究[21-22]證實抗腫瘤新生血管靶向藥物貝伐單抗與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的近期療效，延長無疾病進展生存期。一項近多中心隨機對照Ⅲ期試驗聯(lián)合化療組的客觀有效率(RR)提高了18.3%,中位無進展生存期(mPFS)延長了3.3個月，中位總生存期(mOS)延長了3.3個月[21]。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為是一種內(nèi)源性血管生成抑制因子，同樣可抑制卵巢癌組織血管內(nèi)皮細胞的增殖，并誘導(dǎo)凋亡。一項重組人血管內(nèi)皮抑制素使腫瘤微血管正常化時間窗及與順鉑聯(lián)合治療卵巢癌荷瘤鼠的實驗研究中，實驗發(fā)現(xiàn)在重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的第4～6天與順鉑聯(lián)合用藥組，腫瘤生長抑制最明顯，與其他各組相比腫瘤微血管密度降低，腫瘤細胞增殖核抗原(PCNA)表達降低，腫瘤的增殖狀態(tài)抑制最明顯[23]。

重組人血管內(nèi)皮抑素在卵巢癌的臨床應(yīng)用中，Su等[24]在對鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉西他濱的治療效果和毒性反應(yīng)研究時,研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素較單純化療治療患者疾病控制率(DCR)和無進展生存期(PFS)明顯提高(P<0.05)。國內(nèi)曾有研究[25]將64例鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者隨機分為2組，結(jié)果顯示試驗組(n=33)與對照組(n=31)的客觀有效率(39.3% vs 16.1%)、疾病控制率(75.8% vs 41.9%)、中位無疾病進展生存期(6.5個月vs 3.1個月)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，療效明顯提高、生存期延長，且不良反應(yīng)無差異。蔡定賢等[26]發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合GEMOX方案治療晚期卵巢癌有也得出相似的結(jié)果,疾病控制率(DCR)為78.3%，中位疾病進展生存時間(TTP)為5.4個月，中位總生存時間(OS)為10.5個月。最近有研究[27]發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合組比對照組的近期治療總有效率(61.9% vs 38.1%)、疾病控制率(85.7% vs 71.4%)均獲益(P<0.05)，且毒副作用沒有顯著性差異(P>0.05)。在一項重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效觀察研究中[28]，將復(fù)發(fā)性卵巢癌患者72例，治療組比對照組總有效率、臨床受益率均提高(47.22% vs 30.56%、77.78% vs 58.34%)，對照組和治療組的生活質(zhì)量改善率分別為36.11%、52.78%(P<0.05)，且不良反應(yīng)也無差異(P>0.05)。這些在卵巢癌的臨床應(yīng)用再次表明采用重組人血管內(nèi)皮抑素和化療聯(lián)合治療卵巢癌的療效優(yōu)于單純化療，且安全性良好。上述重組人血管內(nèi)皮抑素在卵巢癌的臨床應(yīng)用說明重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療卵巢癌療效顯著，可以改善患者的生活質(zhì)量，且患者耐受性良好，毒性較低，安全性較好，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。

4 結(jié)語和展望

重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是我國自行研制的抗腫瘤血管生成藥，具有半衰期延長、純度高(超過99%)、生物活性和穩(wěn)定性高、價格低廉等特點,為臨床治療惡性腫瘤提供了新的選擇。近年來重組人血管內(nèi)皮抑素的實驗研究及臨床應(yīng)用越來越多[29]，發(fā)現(xiàn)可明顯改善惡性腫瘤患者的生存期，且安全性好，沒有增加化療的毒副作用。其中重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療女性惡性腫瘤的臨床應(yīng)用初步顯示較好的療效，且不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。但國內(nèi)有關(guān)重組人血管內(nèi)皮抑素治療乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌的隨機、雙盲、對照、多中心的相關(guān)臨床研究總體上還是比較少，期待能有更多像重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)隨機、雙盲、對照、多中心不同階段的臨床研究，為臨床實踐提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以致讓更多的女性惡性腫瘤患者能夠從中獲益。

[1] Wang J W，Sun Y，Liu Y Y.Recombinant human endostatin combined with NP therapy advanced NSCLC randomized,double-blind,controlled,multi-center clinical study period III[J].Chin J Lung Cancer,2005,8(4):283-290．

[2] 馬春燕,王振國.重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療惡性腫瘤的作用機制及臨床研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2013,7(16):115-116.

[3] Siegel R L,Miller K D,Jemal A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(1):10-29.

[4] Sanguanraksa D,Ocharoenrat P.The role of vascular endothelial growth factor a polymorphisms in breast cancer[J].Int J Mol Sci,2012,13(11):14845-14864.

[5] Gray R,Bhattacharya S,Bowden C,et al.Independent review of E2100:a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(30):4966-4972.

[6] Valachis A,Polyzos NPPatsopoulos N A,Georgoulias V,et al.Bevacizumab in metastatic breast cancer:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Breast Cancer Res Treat,2010,122(1):1-7.

[7] 卞婷婷.恩度聯(lián)合TP方案對人MCF-7乳腺癌裸鼠移植瘤VEGF、MMP-2表達的影響[D].錦州：遼寧醫(yī)學(xué)院,2014.

[8] Zhang Y,Liu Q Z,Xing S P,et al.Inhibiting effect of Endostar combined with ginsenoside Rg3 on breast cancer tumor growth in tumor-bearing mice.[J].Asian Pac J Trop Med,2016,9(2):180-183.

[9] Chen J,Yao Q,Li D,et al.Neoadjuvant rh-endostatin,docetaxel and epirubicin for breast cancer:efficacy and safety in a prospective,randomized,phase II study[J].BMC Cancer,2013,13(1):1-7.

[10] 夏欣欣,韓黎麗,李曉陽,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志,2014,27(6):621-622.

[11] Huang W,Liu J,Wu F,et al.The efficacy and safety of endostar combined with taxane-based regimens for HER-2-negative metastatic breast cancer patients[J].Oncotarget,2016,7(21):31501-31507.

[12] Chen W,Zheng R,Baade P D,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[13] Jackson M W,Rusthoven C G,Fisher C M,et al.Clinical potential of bevacizumab in the treatment of metastatic and locally advanced cervical cancer:current evidence[J].Oncot Ther,2014,7(2):751-759.

[14] Tewari K S,Sill M W,Long H J I,et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer[J].N Engl J Med,2014,370(8):734-743.

[15] 榮赟.內(nèi)皮抑素重組腺相關(guān)病毒對宮頸癌裸鼠模型Bcl-2,Bax和Caspase-3蛋白表達的影響[D].天津:天津醫(yī)科大學(xué),2011.

[16] 楊文靜,王璐.恩度聯(lián)合力撲素同步放療對中晚期宮頸癌患者血清 CYFRA21-1、CEA、SCCA、CA 125、lL-8及免疫細胞水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,22(16):1844-1847.

[17] Ke Q H,Zhou S Q,Huang M,et al.Early efficacy of Endostar combined with chemoradiotherapy for advanced cervical cancers.[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(3):923-926.

[18] 農(nóng)先勝,黃顯實,莫艷芳,等.恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期宮頸癌的近期療效觀察[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,32(4):646-648.

[19] 羅菊玉.重組人血管內(nèi)皮抑制素輔助治療中晚期宮頸癌效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2016,56(42):72-74.

[20] Mantiasmaldone G M,Edwards R P,Vlad A M.Targeted treatment of recurrent platinum-resistant ovarian cancer:current and emerging therapies[J].Cancer Manag Res,2011,3(1):25-38.

[21] Pujadelauraine E,Hilpert F,Weber B,et al.Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer:The AURELIA open-label randomized phase Ⅲ trial[J].J Clini Oncol,2014,32(13):1302-1308.

[22] Tillmanns T D,Lowe M P,Walker M S,et al.Phase II clinical trial of bevacizumab with albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent,platinum-resistant primary epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma[J].Gynecol Oncol,2013,128(2):221-228.

[23] 辛剛.恩度使腫瘤微血管正常化時間窗及與順鉑聯(lián)合治療卵巢癌荷瘤鼠的實驗研究[D].濟南：山東大學(xué),2011.

[24] Su A,Zhang J,Pan Z H,et al.Salvage therapy of gemcitabine plus endostar significantly improves progression-free survival (PFS) with platinum-resistant recurrent epithelial ovarian cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(3):1841-1846.

[25] 張淼慈,李萍,哈敏文.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉西他濱治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床觀察[J].山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2014,52(11):55-59.

[26] 蔡定賢,唐名杰,王世坤,等.恩度聯(lián)合GEMOX方案治療復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌的臨床觀察[J].中國癌癥防治雜志,2015,7(5):360-363.

[27] 劉丹彤,姚海榮,李彥英,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療上皮性卵巢癌的療效觀察[J].中外女性健康研究,2016(11):31.

[28 ] 陳豫中,劉亞敏,徐閩.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合托泊替康治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(9):1451-1454.

[29 ] 謝文垚,姜達,楊志勇,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性腫瘤的研究進展[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2016,43(5):360-363.