王莉莉，張擁波

·綜述·

急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療進(jìn)展

王莉莉，張擁波

血管再通恢復(fù)有效灌注是急性缺血性卒中（AIS）的治療關(guān)鍵?；贏IS早期血管再通挽救缺血半暗帶，從而改善患者神經(jīng)功能預(yù)后的理念，近二十年來神經(jīng)病學(xué)家致力于血管內(nèi)治療的探索，本文綜合幾項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，對AIS血管內(nèi)治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

缺血性卒中；血管內(nèi)治療；機(jī)械性血栓清除

血管再通恢復(fù)有效灌注是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的治療關(guān)鍵，發(fā)病3～4.5 h內(nèi)靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）可顯著改善預(yù)后[1,2]，但靜脈溶栓對大血管閉塞再通率低[3]，AIS中有30%～40%的患者為顱內(nèi)大動脈阻塞，60%～80%應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓的前循環(huán)近端血管阻塞患者90 d內(nèi)死亡或遺留嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙[4,5]?；贏IS早期血管再通挽救缺血半暗帶，從而改善患者神經(jīng)功能預(yù)后的理念，近二十年來神經(jīng)病學(xué)家致力于血管內(nèi)治療的探索，2015年發(fā)表的的五項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)血管內(nèi)治療的有效性及安全性，本文綜合這幾項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，對AIS血管內(nèi)治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 何謂血管內(nèi)治療

AIS血管內(nèi)治療的目的為血管再通，主要包括動脈內(nèi)藥物溶栓、機(jī)械性血栓清除及球囊擴(kuò)張、血管內(nèi)支架治療，機(jī)械性血栓清除包括機(jī)械碎栓和/或吸栓，以及支架取栓等。

1.1 動脈內(nèi)溶栓治療

動脈內(nèi)溶栓治療[6]即通過血管造影，利用導(dǎo)管將溶栓藥物直接注射到血栓所在部位，具有靶向性、用藥劑量小的優(yōu)勢。早期的隨機(jī)對照試驗(yàn)以及相關(guān)的Meta分析[7]顯示尿激酶原[8,9]和尿激酶[10]動脈溶栓治療的有效性，但目前國內(nèi)外在動脈溶栓中廣泛采用的是重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）。對于rt-PA至今尚無大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究支持其在動脈溶栓中的應(yīng)用（美國FDA未批準(zhǔn)rt-PA應(yīng)用于動脈溶栓治療）。試驗(yàn)中對照組不包括靜脈rt-PA溶栓這一標(biāo)準(zhǔn)治療也對試驗(yàn)的實(shí)用性提出了質(zhì)疑。在AIS血管內(nèi)治療中國指南2015治療方案推薦中，在發(fā)病6 h內(nèi)的大腦中動脈（middle cerebral artery, MCA）供血區(qū)的AIS，當(dāng)不適合靜脈溶栓或靜脈溶栓無效且無法實(shí)施機(jī)械取栓時，可嚴(yán)格篩選后實(shí)施動脈溶栓。急性后循環(huán)動脈閉塞患者，動脈溶栓時間窗可延長至24 h。臨床工作中，動脈溶栓常作為機(jī)械性血栓清除時的輔助治療。

1.2 機(jī)械性血栓/栓子清除裝置

機(jī)械性血栓/栓子清除裝置是通過股動脈置管，將相關(guān)裝置推送到血栓所在部位，瓦解并清除血栓，從而使血管再通。清除裝置可根據(jù)工作原理分為近端、遠(yuǎn)端栓子清除裝置及支架取栓裝置。近端栓子清除裝置如Penumbra System MAX（2007年FDA批準(zhǔn)），通過抽吸方式清除血栓，即將抽吸導(dǎo)管置入至血栓近端，由導(dǎo)管末端連接的泵裝置在整個操作過程中持續(xù)抽吸血栓，對于不適宜靜脈rt-PA或靜脈rt-PA無效的患者，Penmubra裝置顯示了良好的血管再通能力[11]。遠(yuǎn)端栓子清除裝置包括Merci Retriever（2004年FDA批準(zhǔn)）和Trevo Retriever（2012年FDA批準(zhǔn)），Merci Retriever為首個血栓清除裝置，通過置入微導(dǎo)管至血栓遠(yuǎn)端，裝置擴(kuò)張并網(wǎng)住血栓，從而使血栓與裝置一起移除至血管外[12-14]。Trevo Retriever工作的原理大致相同。Solitaire FR（2012年FDA批準(zhǔn)）是新近應(yīng)用的支架取栓裝置。簡單的操作過程為：將導(dǎo)引導(dǎo)管經(jīng)皮股動脈穿刺送入頸內(nèi)動脈近端，導(dǎo)絲通過導(dǎo)管并穿過血栓，導(dǎo)管沿導(dǎo)絲前移穿過血栓，將導(dǎo)絲撤出換為血栓清除裝置，裝置中間三分之一位于血栓內(nèi)，支架張開形成通道，部分或全部重建閉塞血管血流。支架維持10 min左右以便支架和血栓緊密結(jié)合，然后，隨著導(dǎo)引導(dǎo)管的抽吸將張開的支架緩慢退到導(dǎo)引導(dǎo)管內(nèi)，行造影證實(shí)再通和血流情況。2012年發(fā)表的兩個試驗(yàn)結(jié)果顯示取栓裝置的不同可能是造成血管內(nèi)介入治療不優(yōu)于藥物治療的重要原因，SWIFT（The Solitaire With the Intention For Thrombectomy）試驗(yàn)顯示Solitaire FR裝置較Merci Retriever具有更高的血管再通率（66%v.s.24%）、90 d時較好的臨床預(yù)后及低的死亡率[15]。同樣，TREVO 2（the Thrombectomy Revascularization of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke 2）提示在具有同樣安全性的情況下，Trevo Retriever較傳統(tǒng)的Merci Retriever具有更好的血管再通率（86%v.s.60%）和臨床預(yù)后[16]。

機(jī)械取栓理論上具有快速再通，更低的出血轉(zhuǎn)化率及卒中介入時間窗可延長的優(yōu)點(diǎn)[17]，因此一直被認(rèn)為在急性顱內(nèi)血管阻塞治療中具有良好的前景，但2013年發(fā)表的三項(xiàng)血管內(nèi)治療AIS隨機(jī)對照試驗(yàn)均未得出陽性結(jié)果[4]，基于這三項(xiàng)研究陰性結(jié)果分析，隨后的試驗(yàn)改進(jìn)了設(shè)計(jì)方案，2015年發(fā)表的五項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了血管內(nèi)治療AIS的有效性和安全性，成為AIS血管內(nèi)治療的里程碑。

2 AIS血管內(nèi)治療五項(xiàng)陽性結(jié)果隨機(jī)對照試驗(yàn)

2.1 血管內(nèi)治療AIS的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)

血管內(nèi)治療AIS的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized Clinical Trial OF Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[5]為首個得出血管內(nèi)治療AIS有效結(jié)果的前瞻性、隨機(jī)開放性試驗(yàn)，這一試驗(yàn)旨在觀察前循環(huán)近端動脈閉塞標(biāo)準(zhǔn)治療與標(biāo)準(zhǔn)治療加血管內(nèi)治療孰優(yōu)孰劣。16個中心共納入500例發(fā)病6 h內(nèi)經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）證實(shí)前循環(huán)大血管阻塞的AIS患者，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥2分（中位數(shù)血管內(nèi)治療組為17，標(biāo)準(zhǔn)治療組18），其中89%（445/500）的患者在隨機(jī)分組前接受靜脈rt-PA溶栓治療，血管內(nèi)治療組中81.5%（190/233）應(yīng)用取栓裝置，單純動脈內(nèi)溶栓0.4%（1/233），其它裝置2.3%（5/233）。主要終點(diǎn)為90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）。結(jié)果顯示血管內(nèi)治療（主要是機(jī)械取栓）明顯提高阻塞血管的再通率、再灌注程度及良好神經(jīng)功能預(yù)后的比例。2組的死亡率和癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示急性前循環(huán)顱內(nèi)近端動脈阻塞發(fā)病6 h內(nèi)血管內(nèi)治療是安全有效的。MR CLEAN試驗(yàn)的陽性結(jié)果使得當(dāng)時進(jìn)行的血管內(nèi)治療AIS隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了階段性分析并全部因血管內(nèi)治療的有效性而提前終止[18-20]。

2.2 前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強(qiáng)調(diào)最短化計(jì)算機(jī)斷層掃描至再通時間試驗(yàn)

前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強(qiáng)調(diào)最短化計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）至再通時間試驗(yàn)（The Endovascular Treatment for Small Core andAnterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times，ESCAPE）[19]納入22個中心的316例患者，相較于MR CLEAN和既往的試驗(yàn)，此試驗(yàn)側(cè)重于時間管理，即盡量縮短首次平掃CT到再灌注的時間，要求首次CT平掃到股動脈穿刺時間＜60 min（實(shí)際時間中位數(shù)為51 min），首次CT平掃到灌注時間＜90 min（實(shí)際中位數(shù)時間81 min）。同時應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)篩選發(fā)病12 h內(nèi)、小的梗死病灶、近端血管病變、中等或較好的側(cè)支循環(huán)的AIS患者給予標(biāo)準(zhǔn)治療或快速血管內(nèi)治療。入選患者符合靜脈溶栓指征的4.5 h內(nèi)給予標(biāo)準(zhǔn)rt-PA溶栓治療，之后給予血管內(nèi)治療的血栓清除操作，其中86%的患者應(yīng)用支架取栓裝置。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為90 d mRS。獲得良好結(jié)局的患者血管內(nèi)治療組明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（53%v.s.29.3%，P＜0.001），90 d mRS中位數(shù)在血管內(nèi)治療組為2，對照組為4，同時血管內(nèi)治療組死亡率較低（10.4%v.s.19.0%，P=0.04）。癥狀性顱內(nèi)出血在2組無差別（3.6%v.s.2.7%，P=0.75）。這證實(shí)，對于大血管阻塞，具有較小梗死核心，較好的側(cè)支循環(huán)的急性缺血性卒中，快速血管內(nèi)介入治療相較單純靜脈內(nèi)溶栓治療可顯著改善90 d時神經(jīng)功能缺損，同時降低死亡率。

2.3 延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗(yàn)

延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗(yàn)（The Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial trial,EXTEND-IA）[21]擬在澳大利亞及新西蘭招募100例發(fā)病4.5 h內(nèi)前循環(huán)缺血性卒中患者，在rt-PA溶栓治療后早期應(yīng)用Solitaire FR裝置進(jìn)行血管內(nèi)栓子清除治療和單純靜脈內(nèi)rt-PA溶栓治療進(jìn)行比較，隨機(jī)分組前影像證實(shí)小梗死灶同時存在缺血半暗帶，血管內(nèi)治療在發(fā)病6 h內(nèi)開始，并在發(fā)病8 h內(nèi)完成，年齡和卒中嚴(yán)重程度無限制。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為24 h灌注成像（灌注病灶體積與基線的改變）和早期神經(jīng)功能改善（入組后1 d和3 d時NIHSS減少≥8分或NIHSS評分為0分），次要終點(diǎn)為90 d時mRS。實(shí)際上，試驗(yàn)納入70例患者后因效果顯著而提前終止。血管內(nèi)治療組在主要終點(diǎn)事件上較對照組改善顯著。血管內(nèi)介入治療增加24 h灌注（89%v.s. 34%，P＜0.001），3 d時神經(jīng)功能缺損改善程度顯著高于對照組（80%v.s.37%，P=0.002），90 d時獨(dú)立生活患者比例較高（71% v.s.40%，P=0.01）。2組死亡率和癥狀性顱內(nèi)出血無差別。因此，這一試驗(yàn)證實(shí)AIS靜脈給予rt-PA后應(yīng)用Solitaire FR裝置取栓治療的有效性和安全性。

2.4 血管內(nèi)機(jī)械取栓作為AIS血管內(nèi)主要治療試驗(yàn)

血管內(nèi)機(jī)械取栓作為AIS血管內(nèi)主要治療試驗(yàn)（Solitaire TM with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke,SWIFT PRIME）[20]在既往陰性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上采用Solitaire支架取栓裝置以提高再通率。39個分中心納入196例前循環(huán)顱內(nèi)血管近端阻塞患者，所有患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)均接受足量rt-PA靜脈溶栓治療，血管內(nèi)治療組98例患者6 h內(nèi)橋接機(jī)械取栓治療，90 d功能良好患者比例血管內(nèi)治療組顯著高于單純藥物治療組（60%v.s.35%，P＜0.001）。2組在90 d死亡率和sICH方面無差異（分別為9%v.s. 12%，P=0.50；0%v.s.3%，P=0.12）。

2.5 西班牙8 h內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機(jī)對照研究試驗(yàn)

西班牙8 h內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機(jī)對照研究試驗(yàn)（The Randomized Trial of Revascularization with Solitaire FR Device versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight Hours of Symptom Onset，REVASCAT）評價應(yīng)用Solitaire FR裝置在藥物治療后橋接血栓清除術(shù)與單純藥物治療的安全性和有效性。這一多中心、前瞻性、隨機(jī)、連續(xù)、開放性3期臨床試驗(yàn)在4個研究中心進(jìn)行，206例發(fā)病前mRS在0或1分、發(fā)病時NIHSS評分≥6分、年齡18～80歲的前循環(huán)血管近端阻塞患者，排除具有明顯大面積腦梗死核心后，在發(fā)病8 h內(nèi)接受治療。主要終點(diǎn)仍為90 d mRS，90 d獨(dú)立生存患者比例血管內(nèi)介入治療組優(yōu)于藥物治療組，2組死亡率無差異。

以上五項(xiàng)血管內(nèi)治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，盡早在影像學(xué)指導(dǎo)下選擇適合的患者，應(yīng)用支架取栓裝置對前循環(huán)大血管閉塞所致的AIS患者進(jìn)行栓子清除可有效改善神經(jīng)功能預(yù)后，并不增加sICH發(fā)生率和全因死亡率。

3 血管內(nèi)治療的影像學(xué)

所有近期發(fā)表的AIS血管內(nèi)治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)都應(yīng)用無創(chuàng)影像技術(shù)對入組患者進(jìn)行篩選，這對試驗(yàn)得出陽性結(jié)果至關(guān)重要，影像學(xué)技術(shù)有助于明確阻塞血管的部位、栓子的類型和大小，可挽救缺血半暗帶體積大小以及側(cè)支循環(huán)的情況[22]，對選擇可能獲益的患者具有重要指導(dǎo)作用。

3.1 篩選大血管阻塞

五項(xiàng)試驗(yàn)均應(yīng)用CTA、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、數(shù)字減影血管造影（digital-subtraction angiography，DSA）篩選前循環(huán)大血管閉塞患者，包括頸內(nèi)動脈末端、MCA的M1或M2段、大腦前動脈M1或M2段。獲得血管內(nèi)治療有利數(shù)據(jù)而提前終止的評估Penumbra設(shè)備治療急性卒中試驗(yàn)（Assess the Penumbra System in the Treatment of Acute Stroke，THERAPY）更為嚴(yán)格地通過影像學(xué)技術(shù)測量，將大血管限制在8 mm以上。MSⅢ試驗(yàn)因?qū)TA使用的限制，47%的患者未經(jīng)證實(shí)為顱內(nèi)大血管閉塞[4]，可能是試驗(yàn)陰性結(jié)果原因之一。而SYNTHESIS ECPANSION試驗(yàn)在隨機(jī)入組前未進(jìn)行影像檢查來明確大血管閉塞，無近端血管閉塞的患者也允許納入治療組，結(jié)果顯示對于微小卒中和影像上無大血管閉塞的卒中，血管內(nèi)治療組的sICH發(fā)生率甚至與靜脈溶栓相等或超過[23]。因此，應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)證實(shí)顱內(nèi)大血管閉塞是血管內(nèi)治療AIS有效和安全的重要影響因素[24]。

3.2 評價梗死狀態(tài)

基于CT或MRI的Alberta卒中項(xiàng)目早期CT（Alberta Score Program Early CT Score，ASPECTS）評分可有效評價梗死組織狀態(tài)，預(yù)測治療后可能的獲益[25]。在伴有大的半暗帶體積時，再通具有特別重要的作用[26]。ESCAPE試驗(yàn)應(yīng)用CT選擇ASPECTS 6～10分的患者作為較小梗死核心的標(biāo)準(zhǔn)。REVASCAT試驗(yàn)初期入組利用影像技術(shù)排除具有大的梗死核心的患者，即平掃CT ASPECTS評分＜7分或MRI彌散加權(quán)ASPECTS評分＜6分的患者，在納入160例患者后將納入標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為ASPECTS評分＞8分。EXTEND-IA試驗(yàn)應(yīng)用CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）不僅明確梗死核心＜70 mL，而且選擇錯配率＞1.2，絕對錯配體積＞10 mL的患者進(jìn)行試驗(yàn)[18]。SWIFT PRIME試驗(yàn)應(yīng)用CTP和MRI灌注成像和彌散成像的錯配選擇梗死核心＜50 mL，總?cè)毖w積＜100 mL，且絕對錯配體積至少15 mL及錯配比例＞1.8∶1的患者。而未得出陽性結(jié)果的MR RESCUE試驗(yàn)將存在大梗死核心體積的患者（DWI上梗死體積達(dá)到90 mL）也納入研究，這些患者血管再通后與不良預(yù)后明顯相關(guān)[27]。

3.3 評價血管狀態(tài)

血管狀態(tài)在AIS的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，影響預(yù)后及血管內(nèi)治療效果，尤其是側(cè)支循環(huán)血流情況對療效有重要影響，存在側(cè)支循環(huán)血流在影像學(xué)和臨床上均預(yù)示較好的結(jié)局[28,29]。ESCAPE試驗(yàn)應(yīng)用CTA評價側(cè)支循環(huán)以遴選側(cè)支循環(huán)建立較好的患者，CTA上顯示大腦中動脈軟膜動脈開放50%以上被認(rèn)為是具有良好側(cè)支循環(huán)。

無創(chuàng)影像技術(shù)在AIS的血管內(nèi)治療中具有重要的作用，首先通過平掃CT除外出血以及已經(jīng)呈現(xiàn)低密度梗死灶的患者，這是進(jìn)行血管再通治療的基本前提，平掃CT尚可提供MCA高密度征象以及ASPECTS評分，大于7分被認(rèn)為與sICH低發(fā)生率相關(guān)[30]。其次，CTA是血管內(nèi)治療重要的輔助措施，CTA可提供的信息很多，包括血栓的位置、血栓負(fù)荷、串聯(lián)病變、頸動脈夾層、主動脈弓及分支血管情況，可提供大血管阻塞的證據(jù)以及側(cè)枝循環(huán)的情況。CTP主要用于評價梗死核心及缺血半暗帶情況，為預(yù)估血管內(nèi)治療的獲益和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。對大的壞死區(qū)域的再灌注不僅無益于臨床癥狀恢復(fù)，還增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)[31]。腦血容量（cerebral blood volume CBV）、達(dá)峰時間（time to peak,TTP）、腦血流量（cerebral blood flow,CBF）、CBV和CBF均降低提示梗死核心區(qū)，CBF和CBV正常，TTP延長提示缺血半暗帶。通常，梗死核心小于受累血管供血區(qū)域的三分之一會從血管內(nèi)治療中獲益。MRI灌注加權(quán)像(Perfusion-weighted imaging,PWI)/彌散加權(quán)成像(Diffusion-weighted Imaging,DWI)錯配為缺血半暗帶，但由于MRI使用的限制，在血管內(nèi)治療中的作用尚待進(jìn)一步評估。

綜上所述，目前試驗(yàn)證據(jù)表明對于前循環(huán)大血管閉塞所致的AIS，在影像學(xué)支持下，采取以支架裝置取栓為主的多模式再通可顯著改善神經(jīng)功能缺損癥狀，然而血管內(nèi)治療具有技術(shù)復(fù)雜性和時間緊迫性的特點(diǎn)，尤其目前國內(nèi)急診腦血管病治療現(xiàn)狀，使得隨機(jī)試驗(yàn)的陽性結(jié)果與臨床實(shí)踐中患者獲益仍有遙遠(yuǎn)距離，2015年發(fā)表的這幾項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的陽性結(jié)果被譽(yù)為AIS血管內(nèi)治療的春天，希望這春風(fēng)可以早日惠及更多的患者。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.05;R743

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.02.013

北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京 100050

2016-05-13

張擁波ybzhangcn@sina. com