李 博，朱平先，許頂立

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院心血管內科，廣東 深圳 518116； 2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院心血管內科，廣東 深圳 518172； 3.南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院心血管內科， 廣州 510515)

丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎作用機制的研究進展

李 博1，朱平先2，許頂立3

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院心血管內科，廣東 深圳 518116； 2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院心血管內科，廣東 深圳 518172； 3.南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院心血管內科， 廣州 510515)

自身免疫性心肌炎發(fā)生于病毒性心肌炎急性期，其中涉及到復雜的免疫機制，包括自身免疫反應、氧化反應及細胞凋亡等。丹參酮ⅡA是丹參酮的有效成分之一，有抗菌、抗病毒、調節(jié)免疫、抗氧化及提高心功能等作用，在中西醫(yī)結合治療病毒性心肌炎中取得了一定的療效，但其機制尚不明確。本文就丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎的調節(jié)作用及其機制的研究進展進行綜述，以期為丹參酮ⅡA治療自身免疫性心肌炎提供理論依據。

丹參酮ⅡA； 自身免疫性心肌炎； 免疫因子； 凋亡

病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)多發(fā)于兒童和青少年,容易引起猝死，是最常見的心肌炎，病毒入侵心肌細胞后，引起心肌細胞及其間質炎癥浸潤、凋亡、壞死[1]。病毒性心肌炎可分為3個階段[2]:病毒復制期(感染后0～4 d),主要在各種器官如胰腺、肝和心臟中病毒復制，此階段心臟損傷主要是由病毒本身引起的；自身免疫反應期(感染7～10 d)，免疫細胞浸潤到心肌組織中，免疫炎性因子表達增加，心肌細胞發(fā)生凋亡，心臟損傷由免疫細胞介導；恢復期(感染后第15天)，病毒被消除且炎癥消退。通過治療大多數心肌炎患者可恢復正常心功能，但仍有少數患者會出現(xiàn)不同程度的擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM))，臨床表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭相關癥狀，嚴重者可發(fā)生心源性休克，甚至猝死[3]。許多研究[3-4]表明，病毒性心肌炎的自身免疫反應期，即自身免疫性心肌炎在心肌炎和擴張型心肌病中發(fā)揮重要的作用，其機制可能是機體受病毒入侵后釋放出的抗原與抗體特異性結合形成抗原抗體免疫復合物，誘導心肌細胞中促炎性細胞因子的表達，激活細胞免疫和體液免疫，引起心肌細胞氧化、凋亡、壞死等一系列炎癥反應[5]。

丹參酮ⅡA是丹參酮的有效成分之一，有抗菌、抗病毒、調節(jié)免疫、抗氧化及提高心功能等作用，主要用于冠心病、心絞痛及心肌炎等心臟疾病中的輔助治療[6]。不少臨床研究[7-8]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎有明確的臨床療效，不僅能降低相關炎性因子的指標，而且能顯著改善患者的胸悶、呼吸困難、心律失常等臨床癥狀。雖然丹參酮ⅡA的具體作用機制尚不明確，但有研究[9]證明其在治療自身免疫性心肌炎方面的作用機制與抑制免疫炎性因子高表達有關,能有效減少心肌血管內皮細胞遷移、粘附及血管平滑肌細胞增殖,降低自身免疫階段缺血心肌的耗氧量,拮抗鈣離子通道,清除氧自由基，以防發(fā)生心肌組織缺血再灌注損傷,起到保護心肌組織的作用。本文就丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎調節(jié)作用及其機制的研究進展進行綜述。

1 丹參酮ⅡA通過降低TNF-α、IL-6等炎性因子的水平調節(jié)自身免疫性心肌炎

TNF-α、IL-6是機體發(fā)生免疫炎癥反應時由單核巨噬細胞產生的重要炎癥因子，能促進免疫細胞增殖、分化，參與機體的免疫應答。相關研究[10]證明自身免疫性心肌炎患者血清TNF-α、IL-6的濃度明顯較高，心肌炎癥病變程度與TNF-α、IL-6的濃度呈正相關，TNF-α、IL-6表達水平上升可導致心肌細胞的壞死和炎性細胞的浸潤，除此之外，IL-6和TNF-α之間的協(xié)同作用不僅加重心肌炎癥反應，而且刺激巨噬細胞釋放過多的炎癥因子如IL-18，造成炎性因子水平失調，引起免疫功能紊亂，從而進一步損傷心臟功能[1]。何爽等[11]向自身免疫性心肌炎大鼠注射IL-6抗體，發(fā)現(xiàn)心肌細胞炎性癥狀明顯好轉，心肌組織纖維化程度減輕，凋亡細胞減少。

有研究[3]證明丹參酮ⅡA對病毒性心肌炎有治療作用，主要是在病毒性心肌炎自身免疫階段，降低免疫炎性因子TNF-α、IL-6和IL-18的表達水平，抑制NF-κB與DNA相結合，從而阻礙NF-κB下游基因的轉錄。還有研究[8，12]提示，丹參酮ⅡA對病毒性心肌炎小鼠的TNF-α及IL-6水平有下調作用，且心肌壞死崩解等病理組織改變顯著降低，心功能改善，小鼠的存活率提高，表明丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎的作用可能與下調TNF-α、IL-6的水平有關。

2 丹參酮ⅡA通過抑制心肌細胞凋亡來調節(jié)自身免疫性心肌炎

自身免疫性心肌炎的心肌細胞病理改變不僅與炎性因子的浸潤有關，還與心肌細胞凋亡有關。自身免疫階段可產生大量氧自由基,與心肌細胞中的磷脂、蛋白質、核酸等成分發(fā)生反應,破壞心肌細胞的結構和功能,造成心肌組織損傷。病毒感染破壞了生物膜離子通道,細胞外鈣離子內流增加,引起鈣超載,導致細胞死亡，此外還激活鈣依賴性磷脂酶和蛋白酶,損傷線粒體膜和細胞超微結構，導致能量生成減少，進一步損傷心肌組織[13]。有研究[14]發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎小鼠心肌組織凋亡明顯增多，內質網伴侶蛋白GRP78及GRP94的mRNA表達水平均明顯較高，提示病毒性心肌炎小鼠內質網應激(endoplasmicreticu-lum stress，ERS)可能與介導心肌細胞凋亡信號轉導通路相關，當ERS觸發(fā)凋亡信號，誘導促凋亡因子CHOP，caspase-12，JNK的表達及活化，則細胞就會凋亡。

周曉敏等[15]在實驗中觀察到丹參酮ⅡA能降低病毒性心肌炎小鼠心室肌細胞L-型鈣通道的mRNA表達水平，通過抑制細胞外鈣離子內流，降低細胞內鈣離子濃度，減輕鈣超載引起的ERS，從而減少ERS介導的心肌細胞凋亡，防止心肌細胞損傷。寶云龍等[16]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以使阿霉素心肌病大鼠心肌細胞凋亡顯著減少，且降低內質網伴侶蛋白GRP78和GRP94表達水平，提示丹參酮ⅡA對內質網應激介導的心肌細胞凋亡有抑制作用。此外，豆麗華等[17]的研究提示，病毒性心肌炎患者在常規(guī)治療的基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能夠有效消除氧自由基、減輕鈣超負荷、增加能量代謝,從而有效地保護受損的心肌細胞。

3 丹參酮ⅡA通過抑制JAK/STAT信號通路來調節(jié)自身免疫性心肌炎

JAK/STAT是一條與細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程相關的非受體酪氨酸蛋白激酶途徑，由酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT組成。病毒性心肌炎小鼠激活JAK/STAT通路后，負調控因子SOCS1也被激活，STAT1蛋白表達降低，病毒滴度明顯升高，心肌炎癥程度和心肌壞死情況加重，表明STATl在自身免疫階段中表達，且對心肌組織有保護作用[18]。吳婷婷等[19]一項阻斷關于JAK的小鼠研究中，在心肌標本發(fā)現(xiàn)心外膜下病灶壞死崩解，心肌組織有大量炎性細胞浸潤，經檢測發(fā)現(xiàn)STATImRNA明顯升高，表明病毒性心肌炎小鼠自身免疫階段存在JAKZ/TATI信號通路的活化,可能與自身免疫性心肌炎的發(fā)病機制有關。

夏天和等[20]通過JAK2抑制劑、丹參酮干預心肌炎小鼠發(fā)現(xiàn)，干預后的小鼠心肌組織炎性反應及壞死區(qū)域明顯減小，p-STATl蛋白表達水平升高，結果提示炎性程度與STAT1磷酸化水平呈負相關，因此推測丹參酮可能通過上調JAK2/STATl通路，對自身免疫性心肌炎小鼠的心肌起到保護作用。Cui等[21]則發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路，調節(jié)p53，Bax，Caspase-3和Bcl-2的表達，表明了丹參酮ⅡA對心肌內皮微血管細胞的保護作用。

4 展望

病毒性心肌炎是引起青少年猝死的重要病因之一，而自身免疫反應是造成心肌損傷的重要發(fā)病機制。當前，中西醫(yī)結合治療自身免疫性心肌炎越來越廣泛用于臨床，近年來許多研究都證明了丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎有一定的臨床療效，其作用機制可能是通過降低TNF-α、IL-6等免疫炎性因子水平、抑制心肌細胞氧化凋亡、抑制JAK/STAT信號通路等途徑，從而阻斷炎癥因子的免疫效應及心肌細胞凋亡壞死，抑制血管損傷和心肌重構，防止擴張性心肌病的發(fā)生。因此，丹參酮ⅡA在臨床上治療自身免疫性心肌炎的作用具有較大的價值，但具體的調節(jié)機制仍尚不明確，需要更多的大規(guī)?；A和臨床研究來證實。

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(責任編輯：況榮華)

Research Progress in Action Mechanisms of Tanshinone ⅡA on Autoimmune Myocarditis

LI Bo1,ZHU Ping-xian2,XU Ding-li3

(1.DepartmentofCardiovasology,LonggangCenterHospitalofShenzhen,Shenzhen518116,China; 2.DepartmentofCardiovasology,LonggangDistrictPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen518172,China; 3.DepartmentofCardiovasology,NanfangHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Autoimmune myocarditis occurs in the acute phase of viral myocarditis and involves complex immune mechanisms,including autoimmune response,oxidative reaction and apoptosis.TanshinoneⅡA is one of the active ingredients of tanshinone that possesses various biological properties,including anti-bacteria,anti-virus,immune regulation,anti-oxidation and cardiac functional improvement.Although tanshinoneⅡA has a therapeutic efficacy in the integrative Chinese and Western medicine treatment of viral myocarditis,its mechanisms of action remain unclear.In order to provide a theoretical basis for the treatment of autoimmune myocarditis with tanshinoneⅡA,this paper reviews the regulating effect of tanshinoneⅡA on autoimmune myocarditis and its mechanisms action.

tanshinone ⅡA; autoimmune myocarditis; immune factor; apoptosis

2017-01-20

廣東省中醫(yī)藥局科研項目(20171238)

李博(1972—)，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事心力衰竭、冠心病、高血壓病、心肌炎和心血管急危重癥的診治研究。

朱平先，主任醫(yī)師， E-mail：zhupx@163.com。

R542.2

A

1009-8194(2017)06-0097-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.039