胡 燁，張 國(guó)

肝纖維化診斷及其嚴(yán)重程度評(píng)估*

胡 燁，張 國(guó)

肝纖維化；診斷；嚴(yán)重程度 ；肝活檢；無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)

肝纖維化是繼發(fā)于各種慢性肝損害后的組織修復(fù)反應(yīng)，其嚴(yán)重程度是肝硬化肝功能失代償、肝細(xì)胞癌等遠(yuǎn)期預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。

1 肝纖維化的病理學(xué)診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估

肝組織活檢病理學(xué)檢查一直以來(lái)被認(rèn)為是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。從最初的主觀描述性診斷到半定量評(píng)分以及客觀全定量技術(shù)的應(yīng)用，肝纖維化病理學(xué)診斷技術(shù)得以不斷發(fā)展和完善。肝活檢取樣于病變肝組織，不僅為疾病的確診提供可靠直觀信息，還能評(píng)估其嚴(yán)重程度，確定疾病分期和分級(jí)的病理基礎(chǔ)。

Knodell、Ishak、Metavir、Scheuer、Chevallier和L-aennec評(píng)分等是目前常用于評(píng)價(jià)慢性病毒性肝炎肝纖維化的半定量組織學(xué)分期系統(tǒng)[1，2]。這些評(píng)分系統(tǒng)為觀測(cè)者提供一份將定性描述性指標(biāo)和數(shù)值得分對(duì)應(yīng)聯(lián)系的評(píng)分列表。以Knodell的組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（histological activity index，HAI）評(píng)分系統(tǒng)為例，其分別以界面性壞死/橋接壞死程度記0～10分評(píng)定；按小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性和灶狀壞死的范圍記0～4分；匯管區(qū)炎癥情況記0～4分；纖維化程度記0～4分[3]。HAI可綜合反映肝組織損傷的嚴(yán)重程度，且可根據(jù)治療前后分值變化評(píng)定治療效果。Knodell HAI評(píng)分系統(tǒng)在炎癥活動(dòng)度方面劃分較細(xì)致，分級(jí)清楚，但不足之處在于在纖維化方面，分度過于簡(jiǎn)單，分值偏低，難以反映纖維化在肝病發(fā)展過程中分期的涵義[4]。其后，Scheuer、Ishak、Metavir等相繼提出了修改方案[3]。其中，Metavir評(píng)分采用五級(jí)分期系統(tǒng)（F0～F4）[3]，通常病理分期越高，反映肝纖維化程度越高，肝細(xì)胞及血管破壞越嚴(yán)重，患者的預(yù)后也越差[5]。慢性病毒性肝炎的臨床病情判斷受主觀經(jīng)驗(yàn)影響較大，與肝組織病理學(xué)改變常不一致，尤其對(duì)于不典型或“界定不清的灰色地帶”患者（尤其是F2～F3），有必要采用肝穿刺活檢證實(shí)[6-8]。1994年法國(guó)Chevallier[9]首次提出將纖維化的形態(tài)結(jié)構(gòu)與間隔數(shù)量相結(jié)合的評(píng)分系統(tǒng)，隨后國(guó)內(nèi)王泰齡等[10]加以修改，根據(jù)小葉內(nèi)纖維化及匯管區(qū)間隔長(zhǎng)度給予一定分值，將纖維間隔數(shù)量及寬度分值相乘并兩倍化，使得纖維化評(píng)分權(quán)重明顯提升，能更好地反映纖維沉積情況和病變程度，特別適用于治療療效的比較統(tǒng)計(jì)與分析。

至于非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、慢性膽汁淤積性疾病及肝移植相關(guān)排斥反應(yīng)等非慢性病毒性肝炎所致肝纖維化，其病理學(xué)診斷評(píng)分系統(tǒng)數(shù)據(jù)相對(duì)較少，分級(jí)分期評(píng)分系統(tǒng)常用的主要是由Kleiner et al[11]設(shè)計(jì)的NAFLD活動(dòng)度積分（NAFLD activity score，NAS）及肝纖維化分期、Ludwig[12，13]提出的針對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎及原發(fā)性硬化性膽管炎分期、排斥反應(yīng)活動(dòng)指數(shù)（rejection activity index）[14]等。

近年，侯金林等人[15]提出了qFibrosis分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于結(jié)構(gòu)學(xué)定量的概念，綜合組織工程學(xué)、生物光子學(xué)和臨床肝臟病學(xué)等的理論和技術(shù)進(jìn)展，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)模擬傳統(tǒng)纖維化分期評(píng)分、全定量式檢測(cè)纖維化結(jié)構(gòu)和程度的精細(xì)變化、病因?qū)W特征尋找等功能[16]，受到國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的關(guān)注[17-19]，其在慢性肝病纖維化診斷及病情嚴(yán)重度評(píng)估方面的應(yīng)用潛力值得深入研究。

對(duì)于絕大多數(shù)慢性肝病的確診、病情嚴(yán)重程度判斷、起始治療方案以及療效確認(rèn)等臨床需求肝組織病理學(xué)檢查，尤其是肝組織學(xué)纖維化定量技術(shù)的分析數(shù)據(jù)，仍然是一項(xiàng)不可完全替代的關(guān)鍵指標(biāo)。

2 肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)與嚴(yán)重度評(píng)估

2.1 肝纖維化的無(wú)創(chuàng)影像診斷技術(shù)與嚴(yán)重度評(píng)估 無(wú)創(chuàng)影像診斷技術(shù)包括用于檢測(cè)肝硬化的傳統(tǒng)超聲檢查、CT、MRI以及近年來(lái)應(yīng)用于肝纖維化診斷的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）、聲輻射力脈沖 （acoustic radiation force impulse，ARFI）、核磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等。其中，TE是通過測(cè)量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）來(lái)反映肝纖維化程度，應(yīng)用該技術(shù)檢測(cè)慢性肝炎患者肝臟硬度、評(píng)估肝纖維化進(jìn)展的有效性得到臨床實(shí)踐證實(shí)[20]，目前已被AASLD、EASL、APASL及中國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南推薦[21，22]。Corpechot C et al[23]的一項(xiàng)研究顯示，運(yùn)用TE檢測(cè)原發(fā)性硬化性膽管炎患者的LSM值，其不僅在基線水平上與病情嚴(yán)重程度有良好的相關(guān)性，其動(dòng)態(tài)變化還可用來(lái)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展和臨床預(yù)后。值得注意的是，如患者合并腹水、肥胖或肋間隙過窄可能導(dǎo)致TE測(cè)定失敗，且肝臟炎癥、膽汁淤積、肝臟淤血、進(jìn)食等均可影響肝臟硬度測(cè)定值，進(jìn)而影響TE對(duì)肝纖維化程度判斷的準(zhǔn)確性[21，22]。

ARFI采用二維超聲成像，尤其適用于彌漫性、不均勻性、局灶性病變。劉倚河等[24]對(duì)239例經(jīng)肝穿刺活檢病理檢查及26例臨床確診的乙型肝炎肝硬化患者，應(yīng)用ARFI技術(shù)測(cè)定肝臟剪切波速，檢測(cè)肝纖維化程度，結(jié)果顯示ARFI技術(shù)可較客觀地評(píng)價(jià)肝纖維化分級(jí)。而最近鄧錫源等人[25]的研究則進(jìn)一步指出，肝臟剪切波速度（shear wave velocity，SWV）及血清總膽汁酸值與肝功能Child-Pugh分級(jí)具有良好的相關(guān)性，可以作為臨床Child-Pugh分級(jí)的有效補(bǔ)充，達(dá)到更好地評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能的目的。

另一熱門技術(shù)MRE則可用于檢測(cè)和評(píng)估整個(gè)肝臟，其在肝纖維化不同病理分期診斷中的靈敏度、特異度分別可達(dá)87%～91%、91%～92%，受試者工作特征曲線下面積可達(dá)0.95以上[26]。 越來(lái)越多的臨床研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，此方法在肝纖維化分級(jí)（尤其是高級(jí)別纖維化診斷）中具有較高的診斷價(jià)值和較為廣闊的應(yīng)用前景[26-28]。與血清學(xué)和其他影像學(xué)診斷方式相比，MRE可更加明確地進(jìn)行肝纖維化分期，可在除血色病外的患者中廣泛應(yīng)用，尤其在肥胖和腹水患者的診斷中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)了其他方法的不足[21]。Singh S et al[29]對(duì)NAFLD患者采用MRE以評(píng)估肝纖維化程度，結(jié)果證實(shí)在NAFLD患者中MRE評(píng)估肝纖維化具有較高的診斷效能，且與體質(zhì)指數(shù)及炎癥程度無(wú)關(guān)。此外，Li B[30]對(duì)32例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行MRE檢查及吲哚菁綠清除試驗(yàn)，分別檢測(cè)其肝臟硬度值、吲哚菁綠清除試驗(yàn)15 min滯留率（ICGR-15）、ICG血漿清除率（ICG-K），并對(duì)這三者進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果提示MRE可通過組織彈性反映患者肝功能儲(chǔ)備情況，因而可能用于評(píng)估慢性肝病患者肝功能儲(chǔ)備能力，進(jìn)而判斷其預(yù)后。

2.2 血清生物學(xué)標(biāo)志物與肝纖維化診斷及嚴(yán)重度評(píng)估 血清學(xué)標(biāo)志物包括直接反映肝細(xì)胞外基質(zhì)變化的標(biāo)志物（如透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原/Ⅲ型前膠原肽、Ⅰ型膠原新生表位PINP及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等）和間接反映纖維化程度相關(guān)的肝臟功能血清指標(biāo)（如轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原、白蛋白、膽紅素、血小板計(jì)數(shù)、α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白等）。

上述血清標(biāo)志物檢測(cè)雖簡(jiǎn)便，但往往缺乏特異性，因此常通過整合多項(xiàng)指標(biāo)組合成復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行診斷和評(píng)估以提高準(zhǔn)確性。FibroTest、Forns指數(shù)、APRI、FibroSpectⅡ、MP3、增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分、纖維化概率指數(shù)、Hepascore、Fibrometer、Lok指數(shù)、哥德堡大學(xué)肝硬化指數(shù)、Viral-hep C模型、纖維化指數(shù)、HALT-模型等是常用于評(píng)估慢性丙型病毒性肝炎患者肝纖維化的無(wú)創(chuàng)模型[21]。Hui氏評(píng)分、Zeng氏評(píng)分則常用于評(píng)估慢性乙型病毒性肝炎患者的肝纖維化程度[21]。對(duì)人類免疫缺陷病毒-丙型肝炎病毒合并感染的慢性肝病患者肝纖維化，常用FIB-4和SHASTA指數(shù)評(píng)估[21]，而NAFLD患者肝纖維化則采用NAFLD纖維化評(píng)分和BARD評(píng)分進(jìn)行評(píng)估[21]。眾多數(shù)據(jù)證實(shí)這些無(wú)創(chuàng)模型診斷的效能較高，如FibroTest用于診斷慢性病毒性肝炎患者肝纖維化（F2～F4）的受試者工作特征曲線下面積為0.78，陰性/陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為92%，Hui氏評(píng)分對(duì)慢性乙型肝炎患者用最佳Cut-off value（0.15）排除顯著肝纖維化的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)92%，而Zeng氏評(píng)的陰性預(yù)測(cè)值亦可達(dá)86.1%（cut-off value小于3.0）[31-34]。對(duì)386例慢性乙型肝炎病毒攜帶者進(jìn)行肝活檢和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以評(píng)估其肝纖維化程度的研究結(jié)果顯示,上海肝纖維化模型 [S指數(shù)：1000×GGT/（PLT×ALB2）]用于預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎病毒感染者的顯著肝纖維化和肝硬化程度的受試者工作特征曲線下面積可達(dá)0.812和0.890，有較高的準(zhǔn)確性[35]。Siddiqui MS et al[36]采用BARD評(píng)分、FibroTest、FIB-4等多種無(wú)創(chuàng)模型對(duì)NAFLD患者肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明這些模型對(duì)NALFD患者不同程度的肝纖維化預(yù)測(cè)的受試者工作特征曲線下面積為0.82～0.87，當(dāng)特異度固定為90%時(shí)，不同檢測(cè)模型的靈敏度波動(dòng)在60.2%～70.6%。而Wong[37]的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步提示Hui氏評(píng)分可用于預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎患者病情變化,高指數(shù)等級(jí)預(yù)示著發(fā)生肝硬化各種并發(fā)癥、肝癌及相關(guān)死亡事件的可能性增加。

綜上所述，在肝纖維化的診斷及嚴(yán)重度評(píng)估的方法中，肝活檢可對(duì)患者進(jìn)行直觀全面的病理學(xué)觀察，而影像診斷技術(shù)和血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)則為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)估療效、預(yù)測(cè)臨床結(jié)局提供了更優(yōu)的條件。需要指出的是，無(wú)論肝活檢抑或現(xiàn)有無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)均存在其固有的局限性。因此，應(yīng)采取綜合病史、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等多項(xiàng)結(jié)果做出判斷。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合Fibroscan和血清學(xué)標(biāo)志物組成的LSM-Forns公式能有效提高慢性乙型肝炎患者肝纖維化診斷的準(zhǔn)確率[38]，而Liao R[39]的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究則進(jìn)一步提示，Metavir評(píng)分、術(shù)前FIB-4評(píng)分和聯(lián)合Metavir/FIB-4評(píng)分是預(yù)測(cè)乙型肝炎病毒感染相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后臨床結(jié)局的可靠指標(biāo)。總而言之，病理學(xué)診斷、無(wú)創(chuàng)影像診斷技術(shù)和血清學(xué)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于提高診斷肝纖維化及嚴(yán)重度分級(jí)的準(zhǔn)確性評(píng)估和判斷疾病預(yù)后等都有著重要的意義[40-44]。

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（收稿：2016-11-08）

（本文編輯：陳從新）

Diagnosis and severity assessment of hepatic fibrosis

Hu Ye，Zhang Guo.Department of Gastroenterology，People’sHospital，Guangxi Zhuang AutonomousRegion，Nanning 530021，Guangxi Zhuang AutonomousRegion，China

Hepatic fibrosis；Diagnosis；Severity；Biopsy；Noninvasive measurement

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.005

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81360077/30960145）；廣西壯族自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2015GXNSFDA139022）

530021南寧市 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

胡燁，23歲，廣西醫(yī)科大學(xué)七年制碩士研究生。E-mail：zhangguogx@hotmail.com

張國(guó)，醫(yī)學(xué)博士，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。入選廣西醫(yī)學(xué)高層次骨干人才培養(yǎng)“139”計(jì)劃學(xué)科帶頭人培養(yǎng)人選。主要從事慢性肝病，包括病毒性肝炎、肝纖維化、肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：zhangguogx@hotmail.com