周一峰，閔偉勇，張小燕，郜恒駿（.上海濟光職業(yè)技術學院，上海 090；.生物芯片上海國家工程研究中心，上海 003）

近年來，生物樣本資源作為生命科學基礎與臨床研究、藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化、轉(zhuǎn)化醫(yī)學與精準醫(yī)學的關鍵源頭，在政府、醫(yī)院、高校、研究所等企事業(yè)單位的高度重視與大力支持下，呈現(xiàn)出了良好的發(fā)展勢頭，尤其是隨著中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會組織生物樣本庫分會（BBCMBA）、全國生物樣本標準化技術委員會（SAC/TC559）及中國生物樣本庫聯(lián)盟（CBA）等里程碑性組織相繼成立后，更是開啟了中國生物樣本庫標準化建設的新時代。上海張江生物銀行、北京生物銀行及中國醫(yī)學科學院上海生物樣本資源合作研究中心等機構的涌現(xiàn)，說明我國生物樣本庫正逐步打破低層次、重復性和封閉式等模式，形成了生物樣本庫建設與管理的新模式。應該說，我國生物樣本庫在信息共享與合作共贏的道路上更近了一步。

在我國生物樣本庫快速發(fā)展的大環(huán)境下，越來越多的醫(yī)院、高校及研究所等企事業(yè)單位更加關注生物樣本庫的認證認可。目前，我國尚未出臺生物樣本庫的評價制度，根據(jù)中國合格評定國家認可委員會（CNAS）于2016年實施的生物樣本庫認可國際調(diào)研顯示，國際上只有少部分認可機構建立了生物樣本庫領域的評價制度，且絕大部分認可機構認為生物樣本庫適用于認可制度。因此，CNAS正牽頭組織BBCMBA、TC559等機構建立一套中國生物樣本庫認可制度。在我國生物樣本庫認可準則出臺之前，由BBCMBA主持的生物樣本庫質(zhì)量達標檢查工作正在國內(nèi)如火如荼的開展起來。本研究根據(jù)已開展質(zhì)量達標檢查的實際情況，對我國生物樣本庫存在的一些問題進行了總結(jié)，希望能夠?qū)ξ覈飿颖編焯峁┮粋€借鑒，也為擬申請質(zhì)量達標檢查的生物樣本庫提供一個參考。

1 資料與方法

研究對象為2014年6月-2017年9月期間申請BBCMBA質(zhì)量達標檢查的11家單位生物樣本庫，其中包括8家醫(yī)院生物樣本庫，1家高校生物樣本庫，2家企業(yè)生物樣本庫。

針對全國各地已申請質(zhì)量達標檢查的生物樣本庫建設現(xiàn)狀，分別在組織架構、資源與安全衛(wèi)生、業(yè)務管理、信息化管理、質(zhì)量等五個方面開展預審查、文件審查和現(xiàn)場評審等工作，分析各樣本庫在質(zhì)量達標檢查審查過程中出現(xiàn)的各類問題，以促進行業(yè)提升為導向，總結(jié)并分享了中國生物樣本庫普遍存在的問題和管理經(jīng)驗，為致力于質(zhì)量和能力提升及擬申請質(zhì)量達標檢查的生物樣本庫答疑解惑。

2 結(jié) 果

2.1 組織機構與人員：總體來說，各生物樣本庫在組織架構與人員管理方面，相對較為完善，但仍然存在著缺乏年度培訓計劃、培訓考核和評估記錄、員工履歷表及培訓記錄不一致等問題，且關鍵崗位（如病理）的人員資質(zhì)不能滿足實際需求等現(xiàn)象。然而，生物樣本庫的規(guī)范化管理離不開科學技術委員會、倫理委員會、樣本庫管理的執(zhí)行機構或管理委員會的直接參與，因此，樣本庫應首先建立與業(yè)務相適應的組織架構，部門設置應能滿足生物樣本的采集、接收、處理、儲存、分發(fā)、轉(zhuǎn)運、質(zhì)量管理等功能的實際需求，然后在滿足樣本庫各級人員資質(zhì)要求的前提下，做好人員的培訓（包括樣本庫內(nèi)部培訓和外部培訓等）計劃、實施、考核及記錄等工作［1-3］。

2.2 資源與安全衛(wèi)生：部分樣本庫在場地規(guī)劃、設施、設備管理及標識等方面存在諸多問題，如辦公區(qū)域及樣本處理區(qū)域的分區(qū)不合理，區(qū)域空間過小，設施（UPS機房、樣本儲存區(qū)域等散熱排風設施，洗眼器、溫度報警、液氮區(qū)氧濃度監(jiān)測、消毒等小型設施、庫房門禁等）不完善，區(qū)域標識（設備標簽、運行標識、安全、危害標識等）不健全，缺乏設備清單或臺賬，缺乏設備的申購、驗收確認程序，冰箱未進行定期人工校驗溫度，手機報警時效性不強，缺乏儀器設備使用、維護、保養(yǎng)和維修記錄，檢定及校驗記錄等一系列問題。

生物樣本庫的設備、設施和環(huán)境建設應該綜合考慮到設備類型、功能區(qū)配置、樣本增長速度、預計儲存量及時間等多方面因素，并盡可能配備足夠的空間，且所有空間都能滿足各項工作的順利進行，并預留一些空間作為儲備。因此，樣本庫的規(guī)劃設計等工作并非千篇一律，而是要充分考慮樣本庫自身的實際情況及問題，并在合理規(guī)劃的前提下，做好防火、防潮、防腐工作，加強消毒、通風、凈化工作，從而達到安全、環(huán)保、可持續(xù)發(fā)展的目的［1］。

2.3 業(yè)務管理：業(yè)務管理是整個質(zhì)量達標檢查分值比例最高的環(huán)節(jié)，約占總分的35%，也是在樣本庫實地檢查工作中發(fā)現(xiàn)問題比較多的環(huán)節(jié)。如① 法律與倫理方面：倫理批件及記錄缺失，知情同意書不完整且簽署方式及格式不一致，部分知情同意書無醫(yī)生簽字等。② 樣本采集與處理方面：標準操作規(guī)程（standard operating procedure， SOP）書寫不規(guī)范，SOP不符合樣本庫實際需求，操作與SOP不一致，無清晰的樣本走向記錄，無異常情況應急預案及記錄等。③ 樣本存儲方面：部分樣本庫無備用冰箱，且樣本存儲方案不合理，無人員訪問記錄，無樣本申請、使用記錄，無樣本寄送記錄。④ 樣本轉(zhuǎn)移、銷毀、收回等SOP與記錄不完善等。

倫理審查對于生物樣本庫來說是必不可少的環(huán)節(jié)，知情同意更是樣本庫最為重要的一個倫理問題，因此，樣本庫在建立之初就必須重視知情同意和隱私保密，保護捐贈者的利益和權利［1］。此外，每一個生物樣本的采集、處理、儲存、使用、銷毀等工作都應制定相應的SOP文件，且SOP的內(nèi)容應該僅僅圍繞樣本庫自身的實際需求，并加強SOP的實用性，SOP不應該只是樣本庫認證的證明文件，更應該作為樣本庫活動中具體操作的指導文件，這也就是專家們經(jīng)常談到的“寫你所做，做你所寫”［1-4］。記錄表單作為生物樣本庫的證實性文件，記錄工作應該制度化，真實記錄樣本的“生命歷程”以及樣本庫的“大情小事”，以作為樣本庫各項活動的客觀證據(jù)。

2.4 信息化管理：信息化管理是生物樣本庫不可或缺的重要元素，貫穿生物樣本庫發(fā)展與應用的全過程，國內(nèi)外生物樣本庫的信息化建設也是各具特色，根據(jù)BBCMBA質(zhì)量達標檢查發(fā)現(xiàn)，一些生物樣本庫也普遍存在信息化程度不高的問題，如① 工作流程的步驟之間缺乏信息化連接，交接步驟中使用人工行為，無法控制可能出現(xiàn)的誤差概率；樣本登記和申報方面的自動化程度不夠；沒有應用條形碼掃描技術。② 數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)備份沒有貯存在不同的服務器。③ 個別樣本庫里每個人來源的樣本都采用了同一個編號，樣本及標識的一一對應關系不嚴密，不能追蹤到樣本源；且貯存盒無條形碼編號。④ 信息系統(tǒng)中樣本標識及相應樣本例表上出現(xiàn)病人/捐獻者的姓名。⑤ 信息化意識缺乏：已在系統(tǒng)可查詢和追蹤的信息記錄，又出現(xiàn)額外的人工記錄等重復性工作。⑥ 樣本庫信息系統(tǒng)沒有體現(xiàn)用戶權限分配和分工等。

生物樣本庫中樣本和信息的質(zhì)量取決于信息化管理的效果，由于手工工作模式的局限性，當樣本積累至一定程度時，樣本管理將會凌亂無序，并顯著增加人為錯誤的概率，而應用條形碼、二維碼等技術則可以準確定位每個樣本的位置信息，使樣本庫的空間管理科學化［1］。其次，樣本庫應加強對信息化管理的認識，信息化管理本身是為了工作的高效性、準確性、合理性，是對樣本從采集、處理、儲存和使用等整個樣本發(fā)展周期的管理。從實用性角度來說，信息化管理軟件系統(tǒng)的開發(fā)或選擇至關重要，因為信息化軟件系統(tǒng)決定樣本庫的運作、管理方式、操作規(guī)范及工作流程。信息化軟件系統(tǒng)的開發(fā)或選擇應充分考慮樣本庫管理流程、與單位其他系統(tǒng)（如門診檢驗系統(tǒng)、隨訪系統(tǒng)、電子病歷系統(tǒng)等）間的銜接等現(xiàn)狀，真正達到從樣本實體形式轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)信息形式管理的目的［5-7］。

2.5 質(zhì)量：樣本的質(zhì)量是生物樣本庫的核心與關鍵，質(zhì)量管理體系是保證樣本質(zhì)量、完善樣本庫運行狀況、實施和維護樣本庫長期可持續(xù)發(fā)展的重要因素。然而BBCMBA專家組在生物樣本庫質(zhì)量達標檢查評審過程中也發(fā)現(xiàn)了一些問題：① 缺乏質(zhì)量控制計劃及第三方檢測計劃。② 缺乏質(zhì)量手冊文件，質(zhì)量目標中沒有規(guī)定可量化的質(zhì)量指標、監(jiān)測頻次及測量的方法。③ 無樣本庫內(nèi)審工作；④ 無室間質(zhì)量評價計劃。⑤ 質(zhì)量管理體系文件與記錄控制不健全，文件未設版本號及編號，文件受控標識不全，且文件不能覆蓋全工作流程。

以樣本數(shù)量來衡量樣本庫價值的時代已經(jīng)過去了，樣本的質(zhì)量檢測和質(zhì)量考核成為生物樣本庫質(zhì)量達標檢查的重點，為突出樣本質(zhì)量的重要性，BBCMBA對樣本質(zhì)量抽檢結(jié)果采取一票否決制，即如果樣本質(zhì)量不合格，無論其他環(huán)節(jié)評分多少，質(zhì)量達標檢查結(jié)果都將為不合格。因此，樣本庫應建立明確的質(zhì)量控制計劃，質(zhì)量控制不僅是收集和儲存本身，還應包括室內(nèi)質(zhì)量控制和室間質(zhì)量評價，定期對樣本進行抽樣評估，并建立和實施不合格品控制程序，確保不符合要求的樣本得到有效控制。質(zhì)量管理體系文件包括質(zhì)量手冊、程序文件、標準操作規(guī)程和記錄表單等，樣本庫應通過內(nèi)部審核、管理評審，對體系文件中不切合實際或不合適之處進行及時的修改，并對體系文件的版本適時更新。此外，質(zhì)量管理體系文件應覆蓋生物樣本庫的所有過程，包括倫理審查、知情同意、樣本采集、接收、處理、注釋、儲存、分發(fā)、運輸、檢測、銷毀等［1，8-11］。

3 討 論

自2015年起，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會組織生物樣本庫分會已開展了國內(nèi)近十家機構生物樣本庫的質(zhì)量達標檢查評審工作，整個過程中也不乏一些優(yōu)秀的生物樣本庫，但也存在急需改善的樣本庫，本文根據(jù)對十余家單位的生物樣本庫質(zhì)量達標檢查經(jīng)驗，分享了評審過程中發(fā)現(xiàn)的一些問題，包括樣本庫的共性問題和個性化問題，希望能對后續(xù)申請質(zhì)量達標檢查的生物樣本庫起到一定的借鑒意義。從行業(yè)協(xié)會的角度來說，檢查的目的不是為了找缺點，達標的目的也并非簡單的發(fā)個證書，更重要的是幫助樣本庫進行自身能力的提升，并在標準化的道路上提供一些指引，進而推動整個行業(yè)的標準化建設與管理。

從建設到統(tǒng)一再走向聯(lián)合是生物樣本庫發(fā)展的必然趨勢，而質(zhì)量達標檢查也可以說是生物樣本共享路上的一個敲門磚，再加上一系列即將出臺的生物樣本國家標準，希望BBCMBA的生物樣本庫質(zhì)量達標檢查工作能在我國生物樣本資源真正實現(xiàn)公開、交流、合作、流通、共享、共贏的道路上起到積極的推動作用。