杜雅茹 趙艷紅 綜述 周晉 審校

輸血相關(guān)性鐵過載在血液腫瘤中的研究進展

杜雅茹 趙艷紅 綜述 周晉 審校

輸血相關(guān)性鐵過載破壞機體鐵穩(wěn)態(tài)，從而損害重要臟器結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致重要臟器的功能障礙。鐵過載影響患者預(yù)后，促進骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)向急性白血病轉(zhuǎn)化，降低造血干細胞移植后患者總生存率，增加造血干細胞移植后治療相關(guān)死亡率，并增加感染的機會。祛鐵治療可延緩骨髓增生異常綜合征向急性白血病的進展，延長移植后患者的總生存期，并表現(xiàn)出一定的抗增殖活性。

鐵過載；骨髓增生異常綜合癥；造血干細胞移植；預(yù)后

人體缺乏鐵排泄的生理機制，因此，輸血相關(guān)性貧血疾病，如骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)、再生障礙性貧血等，需要定期輸血，導(dǎo)致鐵過載的發(fā)生，如果未經(jīng)處理，其發(fā)病率及死亡率增加。鐵過載可以損傷MDS患者重要臟器，促進MDS向急性白血病轉(zhuǎn)化。有數(shù)據(jù)表明，鐵過載與MDS患者預(yù)后較差有關(guān)[1]，回顧性分析證明祛鐵治療可延長輸血依賴MDS患者的長期生存[2]。

1 鐵代謝

人體內(nèi)鐵的唯一來源是消化道。正常的飲食每天可以提供10～20 mg鐵，但只有十分之一被吸收。主要吸收部位是小腸細胞，每天約有1～1.5 mg鐵以二價鐵的形式被吸收。在腸黏膜細胞中，二價鐵通過膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白出胞外時被氧化為三價鐵，進而在血液中與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合輸送至組織中，參與血紅蛋白、肌紅蛋白、含鐵酶等合成[3]。人體內(nèi)鐵大約為3～4 g，其中有三分之二包含于血紅蛋白分子中，是血紅素分子卟啉環(huán)的一部分，具有連接氧的能力[4]。紅細胞鐵在血漿中循環(huán)，將氧氣輸送到機體內(nèi)所有的細胞，同時也將氧氣輸送到骨髓，以利于每天約2 000億新的紅細胞生成[5]。體內(nèi)鐵的排泄方式以腸上皮細胞脫落為主，其余途徑還有尿液、汗液、膽汁及女性月經(jīng)等[6]。

2 輸血依賴與鐵過載

以MDS為例，約有60%～80%的MDS患者表現(xiàn)為不同程度的貧血，且進行性加重，需要紅細胞輸注等支持治療以改善生活質(zhì)量，最終出現(xiàn)輸血依賴[7]。然而，輸入紅細胞的壽命較正常人體內(nèi)的紅細胞壽命要短，在單核-巨噬細胞系統(tǒng)的作用下，紅細胞破裂，釋放出大量的鐵。當機體對鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控水平不足以清除多余的鐵時，就會出現(xiàn)輸血相關(guān)性鐵過載。

3 鐵過載的病理生理學(xué)

當結(jié)合鐵轉(zhuǎn)化為游離鐵時，游離鐵通過芬頓反應(yīng)生成能損傷細胞膜和細胞核具有高度活性的羥自由基，引起膜脂質(zhì)的損害及蛋白質(zhì)的變性，從而導(dǎo)致各內(nèi)臟器官的損害，這一機制被確認為是鐵過載的細胞和器官損傷的主要原因[8]。

當機體內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度達到75%以上時，儲存鐵以血漿中非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵為主。儲存鐵不會直接導(dǎo)致毒性，但其與細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池之間的動態(tài)平衡變化會導(dǎo)致鐵相關(guān)毒性。當細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池的大小超過細胞的容量，細胞合成新的鐵蛋白分子，產(chǎn)生活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)。ROS通過轉(zhuǎn)化生長因子β1增加脂質(zhì)過氧化和細胞器的損傷，從而導(dǎo)致細胞壞死和纖維化?；钚匝踹€可以損傷DNA，從而破壞基因組的穩(wěn)定性，導(dǎo)致細胞死亡或腫瘤形成。活性氧還可以直接激活半胱天冬酶，從而加速細胞凋亡[9]。另一個被忽略的鐵過載副作用是增加感染的風險[10]。

4 鐵過載對MDS的影響

4.1 鐵過載的腫瘤促進作用

定期輸注紅細胞會增加鐵積累，導(dǎo)致游離鐵增加，氧化應(yīng)激增加，從而導(dǎo)致基因組損傷突變[11]。由于MDS是一種具有遺傳不穩(wěn)定性的克隆性疾病[12]，因此，鐵過載會加重MDS白血病前克隆基因組的不穩(wěn)定性，促進MDS向急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的轉(zhuǎn)化[13]。Kikuchi等發(fā)現(xiàn)MDS患者DNA氧化損傷產(chǎn)物8-羥基鳥嘌呤水平明顯高于健康志愿者，并與血清鐵蛋白水平和染色體異常呈正相關(guān)[14]。該結(jié)果證實了鐵過載會損傷DNA，導(dǎo)致MDS向急性白血病轉(zhuǎn)化。因此，祛鐵治療不僅可以改善MDS造血功能不足，還可以減緩MDS向急性白血病轉(zhuǎn)化的進程[2]。

4.2 鐵過載影響MDS預(yù)后

Goldberg等[11]進行一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)輸血依賴的MDS患者3年生存率比非輸血依賴患者低(40.9%vs. 69.0%)，經(jīng)過3年隨訪或至患者死亡，發(fā)現(xiàn)長期輸血患者心臟疾病發(fā)生率為82.4%，而非長期輸血的患者發(fā)生率為67.1%[1]。

鐵過載是骨髓造血功能衰竭長期輸血的結(jié)果，然而鐵毒性也可能導(dǎo)致骨髓造血功能的進一步惡化，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)。Badawi等[12]通過病例報告證明此惡性循環(huán)可以由祛鐵治療中斷[15]。Gattermann等進行了包含341名MDS患者的EPIC實驗，患者接受地拉羅司祛鐵治療1年，有20%的患者實現(xiàn)了紅細胞反應(yīng)，恢復(fù)輸血依賴的獨立性。實驗中發(fā)現(xiàn)對地拉羅司應(yīng)答患者出現(xiàn)血清鐵蛋白明顯下降，這表明骨髓祛鐵治療有效，得到血液學(xué)改善[2]。另外一項研究表明，經(jīng)地拉羅司治療紅細胞反應(yīng)率可達15%[16]。

5 鐵過載對造血干細胞移植的影響

5.1 鐵過載影響移植后總生存率及治療相關(guān)死亡率

對于MDS和地中海貧血患者，唯一的治愈方法是異基因造血干細胞移植。自2004以來，每年大約有1 000例患者行異基因造血干細胞移植[17]。幾十年來，輸血相關(guān)的鐵過載和不充分的祛鐵治療被認為是導(dǎo)致地中海貧血患者移植相關(guān)死亡率增加的原因之一[18]。但是，血清鐵蛋白水平在炎癥時也會增高。Kanda等分析112例患者移植前血清鐵蛋白及C反應(yīng)蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在排除了炎癥等混雜因素后，與對照組相比，血清鐵蛋白水平增高(大于700 ng/mL)組總死亡率和治療相關(guān)死亡率分別增加了2.5倍和5.2倍[19]。為了更明確鐵過載對造血干細胞移植的影響，Armand等使用核磁共振技術(shù)檢測了48例急性白血病或MDS患者移植前心臟和肝臟的鐵濃度，結(jié)果表明移植前肝臟鐵濃度與血清鐵蛋白水平存在顯著相關(guān)性(r=0.75)，研究人員進而進行回歸校準分析，發(fā)現(xiàn)移植前肝臟鐵濃度與總生存率降低明顯相關(guān)[20]。Wermke等使用MRI檢測了88例急性白病或MDS患者移植前的肝臟鐵濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在LIC>125 μmol/L時，與移植后非復(fù)發(fā)死亡率增高和總生存率降低明顯相關(guān)[21]。

5.2 鐵過載增加造血干細胞移植感染

鐵除了可以產(chǎn)生有毒的活性氧，其對于細菌、真菌的生長增殖是一種重要的營養(yǎng)物質(zhì)，而且鐵過載會損傷機體正常免疫防御功能，因此會增加感染的機會。此外，在移植前進行預(yù)處理時，骨髓造血功能受到抑制，中性粒細胞生成減少，減弱了機體抗感染的能力。近年來幾項有關(guān)研究表明，移植前血清鐵蛋白水平升高與移植后并發(fā)癥如如口腔黏膜炎、肝靜脈閉塞病、敗血癥有關(guān)[22]。Pullarkat等發(fā)現(xiàn)在清髓性造血干細胞移植中血清鐵蛋白水平>1 000 ng/mL時患者發(fā)生菌血癥的風險明顯增加[23]。Kanda等進行的研究顯示，在排除了炎癥因素后，移植前高血清鐵蛋白組(>700 ng/mL)患者比移植前低血清蛋白組(≤700 ng/mL)患者細菌感染風險明顯增加[19]。Tachibana等發(fā)現(xiàn)高血清鐵蛋白水平(>1 000 ng/mL)的患者造血干細胞移植后100天內(nèi)發(fā)生菌血癥的風險增加[24]。

6 祛鐵劑的抗增殖活性及其臨床影響

Guo等將地拉羅司作為低氧模擬劑加入白血病細胞系，發(fā)現(xiàn)地拉羅司可催化低氧誘導(dǎo)因子1的積累導(dǎo)致白血病細胞的分化或凋亡[25]。Pullarkat等研究了地拉羅司和去鐵敏對來自MDS患者造血細胞的影響。通過檢測正常人骨髓CD34+細胞與MDS患者骨髓CD34+細胞證明培養(yǎng)基中加入地拉羅司降低了骨髓源性祖細胞的生存能力，更大程度上抑制了MDS骨髓源性祖細胞[26]。這些結(jié)果進一步證明了鐵過載會損傷相關(guān)基因，導(dǎo)致MDS向急性白血病的轉(zhuǎn)化。Roth等發(fā)現(xiàn)白血病細胞內(nèi)游離鐵劑量依賴性降低，增加細胞內(nèi)鐵濃度，抗增殖和誘導(dǎo)分化作用反而降低，表明抗白血病效應(yīng)是通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鐵含量介導(dǎo)的[27]。

Fukushima等[28]通過病例報道了1例化療治療后耐藥的急性單核細胞白血病患者經(jīng)鐵螯合劑單藥治療后獲得完全緩解。Yamasak等[29]報道10例晚期病毒感染后肝細胞癌患者，經(jīng)去鐵胺治療后可延長生存期。Kaloyannidis等[30]報道了一組37例異基因造血干細胞移植后接受去鐵胺的病例，結(jié)果示與未經(jīng)祛鐵胺治療組患者相比，經(jīng)祛鐵胺治療組患者5年復(fù)發(fā)風險降低(47%vs. 5%；P=0.01)。Michallet等[31]進行一項回顧性研究，在158例移植后鐵蛋白>1 000 ng/mL患者中有23例患者接受鐵螯合劑治療，與未經(jīng)鐵螯合劑治療的患者相比，經(jīng)鐵螯合劑治療的患者5年總生存率明顯增高(34%vs. 59%；P=0.008)，復(fù)發(fā)風險明顯降低(41%vs.18%；P=0.012)。

7 鐵過載的評估方法

臨床上最方便、最常見檢測鐵過載的方法是血清鐵蛋白的檢測。血清鐵蛋白檢測操作簡單，價格相對較低，且具有無創(chuàng)性，在臨床上被廣泛應(yīng)用。臨床實踐指南推薦血清鐵蛋白水平大于1 000或2 000 ng/mL的MDS患者應(yīng)開始進行祛鐵治療[32]。一般情況下，血清鐵蛋白可反映機體全身鐵的水平。但是，血清鐵蛋白水平易受炎癥、感染、肝功能障礙、氧化應(yīng)激、維生素C缺乏等因素影響，惡性血液病患者常存在上述情況，因此，對于惡性血液病患者，血清鐵蛋白不能準確反映機體內(nèi)鐵水平。Meynard等[33]認為肝臟在鐵代謝中起著關(guān)鍵作用，不僅是主要蛋白質(zhì)如轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍蛋白以及鐵調(diào)素的來源，而且作為最重要的儲鐵器官，當發(fā)生鐵過載時肝臟最先受累。因此肝臟鐵濃度更能反映機體內(nèi)鐵過載的情況。然而，肝臟鐵濃度測定需要進行肝臟穿刺活檢。肝臟穿刺活檢屬于有創(chuàng)操作，由于惡性血液病患者血小板減少，進行肝臟活檢有出血的風險[34]，因此，惡性血液病患者需要一種非創(chuàng)傷性的方法來評估體內(nèi)鐵水平。近年來，通過磁共振測定機體內(nèi)鐵水平的技術(shù)發(fā)展日益成熟。MRI可通過橫向弛豫率R2測定肝臟及心臟鐵的分布，因其準確、無創(chuàng)性及可重復(fù)性已在臨床上廣泛應(yīng)用，且被美國FDA批準用于測定肝臟鐵濃度。

8 鐵過載的治療

2011年NCCN骨髓增生異常綜合征臨床實踐指南推薦MDS鐵過載的患者進行祛鐵治療[32]。特別是紅細胞輸注量超過20 U，預(yù)計將持續(xù)定期接受紅細胞輸注的患者伴或不伴有血清鐵蛋白>1 000或>2 500 ng/mL的患者。鐵過載的定期評估應(yīng)每1～3個月進行一次，具體時間根據(jù)患者鐵過載嚴重程度、血清鐵蛋白動態(tài)變化、對祛鐵治療的反應(yīng)及患者耐受情況。祛鐵治療的總體目標是使血清鐵蛋白水平小于1 000 ng/mL?，F(xiàn)可使用的祛鐵劑包括去鐵胺、地拉羅司或去鐵酮。

9 小結(jié)與展望

鐵在輸血依賴性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用應(yīng)該得到重視。近年來，鐵過載診斷技術(shù)的進步使我們能夠更好地了解鐵過載病理生理學(xué)，能更好地處理鐵過載的后果。MRI應(yīng)用的效果是顯而易見的，從Kikuchi等[35]報道的幾例輸血依賴性貧血患者的臨床結(jié)果改善可得出。此外，鐵過載可促進MDS向白血病轉(zhuǎn)化，說明祛鐵治療不僅可以改善MDS患者骨髓造血功能，而且可以減緩MDS向急性白血病轉(zhuǎn)化的進程。對鐵過載風險的認識及掌握合適方法來監(jiān)測體內(nèi)鐵水平有助于減少鐵相關(guān)毒性。預(yù)防器官損害及骨髓功能進一步惡化的措施可改善惡性血液病輸血依賴性貧血患者的臨床結(jié)果。

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(收稿：2016-09-13)

The research progress in transfusion-related iron overload in hematological malignancies

DUYaru，ZHAOYanhong，ZHOUJin

Department of Hematology，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 15000，China

Transfusion-related iron overload damage iron homeostasis of organism，which damages the structure of the vital organs and leads to the dysfunction of important organs.Iron overload affects the prognosis of the patients，which promotes myelodysplastic syndrome transformation to acute leukemia and reduces the total survival rate of patients with hematopoietic stem cell transplantation，which increases the treatment related mortality after hematopoietic stem cell transplantation and increases the chance of infection.Iron depletion therapy can delay the progression of acute leukemia and prolong the survival time of the patients with acute leukemia and show a certain anti-proliferative activity.

Transfusion-related iron overload；Myelodysplastic syndrome；Hematopoietic stem cell transplantation；Prognosis

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院血液內(nèi)科(哈爾濱 150081)

杜雅茹，女，(1989-)，碩士研究生，從事血液腫瘤方面的研究。

周晉，E-mail：zhoujin1111@126.com

R733.7

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.017