楊 堃， 魏佳希

(1.四川省遂寧市中心醫(yī)院， 四川 遂寧 629000 2.重慶市中醫(yī)院婦產科， 重慶 400000)

門冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D對妊娠期糖尿病患者甲狀旁腺激素胰島素敏感性和母嬰結局的影響分析

楊 堃1， 魏佳希1

(1.四川省遂寧市中心醫(yī)院， 四川 遂寧 629000 2.重慶市中醫(yī)院婦產科， 重慶 400000)

目的：研究妊娠期糖尿病患者治療中門冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D對甲狀旁腺激素、胰島素敏感性和母嬰結局的影響。方法：選擇2014年5月至2016年7月就診于我院的GDM患者238例作為研究對象，將所有患者隨機分為兩組，即研究組(n=129例)和對照組(n=109例)。對照組患者給予門冬胰島素聯(lián)合低劑量維生素D進行治療，研究組患者給予門冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D進行治療，對比兩組患者的甲狀旁腺激素功能相關指標、胰島素敏感性相關指標、維生素D水平、母嬰并發(fā)癥及孕期低血糖發(fā)生情況。結果：兩組患者治療前iPTH、鈣磷乘積、血磷、血鈣等指標對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后4周后研究組患者的iPTH、鈣磷乘積、血磷等指標均低于對照組，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，研究組血鈣與對照組對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療4周后兩組患者的iPTH、鈣磷乘積、血磷等指標均低于各自治療前，且差異有統(tǒng)計學(P<0.05)，而兩組血鈣水平與各自治療前對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前FPG、FINS、2hPG等指標對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后4周后研究組患者的FPG、FINS、2hPG等指標與對照組對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而治療后兩組患者FPG、FINS、2hPG等指標均低于各自治療前(P<0.05)。兩組患者治療前HOMA-β和HOMA-IR對比無顯著性差異(P>0.05)，研究組治療后HOMA-β高于對照組，HOMA-IR低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且兩組患者治療后HOMA-β和HOMA-IR均低于各自治療前(P<0.05)。兩組患者治療前維生素D各水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組維生素D中度缺乏比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后研究組維生素D正常水平比例高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，維生素D輕度缺乏比例兩組對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后中度缺乏和輕度缺乏比例低于各自治療前，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，正常水平比例高于各自治療前，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組患者治療后母嬰并發(fā)癥及低血糖發(fā)生率為20.93%，低于對照組31.19%，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論：GDM患者治療中門冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D可預防孕晚期“生理性甲狀旁腺機能亢進”的發(fā)生，提高胰島素敏感性，有效控制血糖，改善維生素D缺乏程度，療效確切，減少母嬰并發(fā)癥和低血糖的發(fā)生率，值得臨床推廣。

妊娠期糖尿病； 門冬胰島素； 維生素D； 甲狀旁腺激素； 胰島素

隨著孕期過量攝入營養(yǎng)、妊娠年齡的增加及社會經濟的發(fā)展，妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)病率日益增高，GDM是指妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的程度不同的葡萄糖不耐受[1]。GDM的治療方法目前主要有適度運動及調整飲食，而藥物治療主要適用于血糖水平用上述方法無法控制的患者[2]。作為國家食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)批準的妊娠期可以應用的唯一胰島素類似物，門冬胰島素不會對胎兒造成不良影響，具有起效迅速、吸收快等優(yōu)點[3]。但門冬胰島素胰島素使用過程中，有出現(xiàn)胰島素抵抗、降低胰島素敏感性等情況，使用門冬胰島素的總量較高[4]。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺中的胰島受維生素D保護，維生素D是胰島素分泌和正常糖代謝維持的必需物質，可改善胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性[5]。本實驗通過探討妊娠期糖尿病患者治療中門冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D對甲狀旁腺激素水平和胰島素敏感性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2014年5月至2016年7月就診于我院的GDM患者238例作為研究對象，將所有患者按簡單隨機分組[1]分為研究組(n=129例)和對照組(n=109例)。研究組患者平均年齡為(29.57±7.69)歲，對照組患者平均年齡為(28.29±8.24)歲；研究組患者平均體重(68.89±12.13)kg，對照組患者平均體重(66.50±10.62)kg。兩組患者年齡、體重等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準:①所有患者均符合中國妊娠期糖尿病診斷標準[6]，妊娠24～28周時對妊娠婦女進行OGTT(口服葡萄糖耐量試驗)[7]，OGTT采用75g葡萄糖負荷進行，OGTT診斷標準：空腹血糖正常值<5.1mmoL/L，1h血糖正常值<10.0mmoL/L,2h血糖正常值<8.5mmoL/L，一項或一項以上大于正常值則診斷為GDM；②所有患者均被告知實驗目的和方法，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準:①有其他內分泌疾病、自身免疫性疾??；②患有腎、肝、心疾病，患有高血壓；③近6個月有鈣劑及維生素D服用史；④糖尿病治療改變者。

1.4 治療方法:①對照組：每日進行<1h的適當有氧運動，糖尿病飲食治療，同時接受糖尿病知識教育。每日三餐時給予3mL：300IU門冬胰島素臍周皮下注射，同時，治療第1天給予10萬IU維生素D3肌肉注射。根據(jù)美國婦產科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)推薦的方法[8]調整胰島素劑量，全天基礎量在孕25～42周時是15U，而三餐前追加負荷量分別為三餐前15～20U，定時監(jiān)測血糖，胰島素劑量調整根據(jù)監(jiān)測的血糖值進行隨時調整。治療周期為4周。②研究組：每日進行<1h的適當有氧運動，糖尿病飲食治療，同時接受糖尿病知識教育。每日三餐時給予3mL：300IU門冬胰島素臍周皮下注射，同時，治療第1天給予30萬IU維生素D3肌肉注射。胰島素劑量調整方案同上。治療周期為4周。

1.5 觀察指標：①甲狀旁腺激素功能相關指標：檢測血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、鈣磷乘積、血磷、血鈣等甲狀旁腺激素功能相關指標。②胰島素敏感性相關指標：檢測FPG(空腹血糖)、FINS(空腹胰島素)、2hPG(OGTT餐后2h血糖)，計算HOMA-β(胰島素分泌指數(shù))[HOMA-β=FINS×20)/(FPG-3.5)]，HOMA-IR(胰島素抵抗指數(shù))[HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5]。③維生素D水平：檢測兩組患者治療前后維生素D水平的變化情況。通過測定血清25-(OH)D3確定維生素D水平，正常為大于35nmoL/L，輕度缺乏為25～34.9nmoL/L，中度缺乏為12.5～24.9nmoL/L，嚴重缺乏為小于12.5nmoL/L。④觀察記錄兩組患者母嬰并發(fā)癥及孕期低血糖發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者甲狀旁腺激素功能相關指標對比:兩組患者治療前iPTH、鈣磷乘積、血磷、血鈣等指標對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后4周后研究組患者的iPTH、鈣磷乘積、血磷等指標均低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，研究組血鈣與對照組對比差異無統(tǒng)計學意義[3](P>0.05)，治療4周后兩組患者的iPTH、鈣磷乘積、血磷等指標均低于各自治療前，且均有統(tǒng)計學差異[4](P<0.05)，而兩組血鈣水平與各自治療前對比差異無統(tǒng)計學意義[5](P>0.05)，具體見表1。

表1 兩組患者甲狀旁腺激素功能相關指標對比

2.2 兩組患者胰島素敏感性相關指標對比:兩組患者治療前FPG、FINS、2hPG等指標對比無顯著性差異(P>0.05)，治療后4周后研究組患者的FPG、FINS、2hPG等指標與對照組對比，無顯著性差異(P>0.05)，而治療后兩組患者FPG、FINS、2hPG等指標均低于各自治療前(P<0.05)。兩組患者治療前HOMA-β和HOMA-IR對比無顯著性差異(P>0.05)，研究組治療后HOMA-β高于對照組，HOMA-IR低于對照組，且均具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，且兩組患者治療后HOMA-β和HOMA-IR均低于各自治療前(P<0.05)，具體見表2。

表2 兩組患者胰島素敏感性相關指標對比

2.3 兩組患者治療前后維生素D水平對比:兩組患者治療前維生素D各水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組維生素D中度缺乏比例低于對照組，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，治療后研究組維生素D正常水平比例高于對照組，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，維生素D輕度缺乏比例兩組對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后中度缺乏和輕度缺乏比例低于各自治療前，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，正常水平比例高于各自治療前，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，具體見表3。

表3 兩組患者治療前后維生素D水平對比 [n,(×10-2)]

2.4 兩組患者母嬰并發(fā)癥和低血糖發(fā)生情況對比:研究組患者治療后母嬰并發(fā)癥及低血糖[7]發(fā)生率為20.93%，低于對照組31.19%，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，具體見表4。

表4 兩組患者母嬰并發(fā)癥和低血糖發(fā)生情況對比 [n,(×10-2)]

3 討 論

GDM可引起新生兒膽紅素增高、產傷、肩難產、剖宮產、早產、胎齡過長及巨大兒等一系列產科問題，因此早期診斷治療十分重要[9]。作為大分子蛋白的胰島素，是GDM治療的首選藥物，胰島素的妊娠期應用不會對胎兒有不良影響。以往研究發(fā)現(xiàn)，門冬胰島素相對于傳統(tǒng)生物合成人胰島素，夜間嚴重低血糖的發(fā)生率明顯減少，同時可減少低血糖發(fā)生率，又可維持正常血糖水平[10]。維生素D可保護胰腺中的胰島，是促進骨骼鈣化、維持人體鈣磷代謝平衡的重要物質，是維持胰島素分泌和維持正常糖代謝的重要物質。有研究結果顯示，糖尿病患者相對于正常人，25-(OH)維生素D3水平明顯下降，血清25-(OH)維生素D3越低，血糖越高，胰島素抵抗越重，胰島素分泌越受限，維生素D的補充對孕婦而言可改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，使胰島素的合成分泌有效改善[11]。其主要原因是：維生素D受體與維生素D結合后，β細胞的分泌和功能通過調節(jié)細胞內外鈣濃度變化來實現(xiàn)，維生素D可促進葡萄糖轉運，直接刺激細胞膜上胰島素的受體表達，從而影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)的形成。

隨著胎兒在妊娠期間對鈣離子的攝取和需求增加，孕婦體內甲狀旁腺激素的分泌從妊娠中期開始逐漸增加。有研究結果顯示，甲狀旁腺激素(PTH)在孕28周時開始緩慢上升，高峰期主要出現(xiàn)在孕36～40周時。因此正常孕婦的鈣代謝特征主要是PTH分泌增加，血鈣濃度降低，從而“生理性甲狀旁腺機能亢進”往往出現(xiàn)在妊娠晚期，孕婦機體鈣濃度隨著孕周的增加而減少，孕婦易出現(xiàn)低鈣表現(xiàn)，如腰腿痛、腓腸肌痙攣等，故對于鈣磷代謝紊亂應預防性治療。

本研究結果顯示，兩組患者治療前iPTH、鈣磷乘積、血磷、血鈣等指標對比無顯著性差異(P>0.05)，治療后4周后研究組患者的iPTH、鈣磷乘積、血磷等指標均低于對照組，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，研究組血鈣與對照組對比無顯著性差異(P>0.05)，治療4周后兩組患者的iPTH、鈣磷乘積、血磷等指標均低于各自治療前，且均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，而兩組血鈣水平與各自治療前對比均無顯著性差異(P>0.05)。這說明，研究組治療方案可預防發(fā)生生理性甲狀旁腺功能亢進，有效糾正鈣磷代謝紊亂。兩組患者治療前FPG、FINS、2hPG等指標對比無顯著性差異(P>0.05)，治療后4周后研究組患者的FPG、FINS、2hPG等指標與對照組對比，無顯著性差異(P>0.05)，而治療后兩組患者FPG、FINS、2hPG等指標均低于各自治療前(P<0.05)。兩組患者治療前HOMA-β和HOMA-IR對比無顯著性差異(P>0.05)，研究組治療后HOMA-β高于對照組，HOMA-IR低于對照組，且均具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，且兩組患者治療后HOMA-β和HOMA-IR均低于各自治療前(P<0.05)。這說明門冬胰島素控制血糖效果較好，孕婦的胰島素分泌指數(shù)上升、胰島素抵抗指數(shù)下降等胰島素敏感性得到有效改善。兩組患者治療前維生素D各水平均無顯著性差異(P>0.05)，治療后研究組維生素D中度缺乏比例低于對照組，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，治療后研究組維生素D正常水平比例高于對照組，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，維生素D輕度缺乏比例兩組對比無顯著性差異(P>0.05)。兩組患者治療后中度缺乏和輕度缺乏比例低于各自治療前，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，正常水平比例高于各自治療前，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。這說明，研究組治療方案對維生素D缺乏程度改善效果更明顯。研究組患者治療后母嬰并發(fā)癥及低血糖發(fā)生率為20.93%，明顯低于對照組31.19%，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，這說明研究組治療方案能明顯降低母嬰并發(fā)癥和低血糖的發(fā)生率。

[1] 張黎明,龍艷,蘇珂,等.維生素D對妊娠期糖尿病患者胰島素敏感性及視黃醇結合蛋白4的作用機制[J].廣東醫(yī)學,2014,35(4):561～564.

[2] 朱超望,翟光華.國際糖尿病與妊娠研究組診斷新標準對妊娠糖尿病篩查的影響[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2013,34(12):1533～1534.

[3] 周建烈.補充較大劑量維生素D的營養(yǎng)風險與健康效果的研究進展[J].衛(wèi)生研究,2013,41(1):155～161.

[4] 吳迎爽,劉瑤,朱亦堃,等.門冬胰島素在妊娠糖尿病患者應用的臨床觀察[J].中國藥物與臨床,2012,12(1):101～102.

[5] Xiang F,Jiang J,Li H,et al.High prevalence of vitamin D insufficiency in pregnant women working indoors and residing in Guiyang,China[J].Endocrinol Invest,2013,36(7):503～507.

[6] Holick MF,Binkley NC,Bischoff-Ferrari HA,et al.Evaluation,treatment,and prevention of vitamin D deficiency:an Endocrine Society clinical practice guideline[J].Clin Endocrinol Metab,2011,96(7):1～20.

[7] 胡杰妤,陳朝彥,覃樺,等.危重患者維生素缺乏及其對預后的影響[J].中華內分泌代謝雜志,2013,29(10):827～831.

[8] Cheng Q,Li YC,Boucher BJ,et al.A novel role for vitamin D:modulation of expression and function of the local renin-angiotensin system in mouse pancreatic islets[J].Diabetologia,2011,54(8):2077～2081.

[9] 吳冕,陸俊茜,黃凱,等.維生素D與1型糖尿病患者β血細胞功能的相關性分析[J].中華內分泌代謝雜志,2013,29(10):832～835.

[10] 周惠娜,魏梓雯,袁小松,等.妊娠期糖尿病患者血漿25-OH維生素D的水平變化及預測價值[J].重慶醫(yī)學,2014,43(28):3775～3777.

[11] 楊敏.妊娠期糖尿病患者血清25-羥維生素D水平及胰島素抵抗的關系[J].中國婦幼保健,2013,28(28):4639～4641.

Analysis of the Effect of High Dose of Vitamin D Injection Combined with Insulin Aspart Injection on Parathyroid Hormone Level, Insulin Sensitivity and Maternal and Infant Outcomes in Gestational Diabetes Mellitus

YANGKun，WEIJiaxi，etal

(TheCentralHospitalofSuining,SichuanSuining629000,China)

Objective: To study the effect of high dose of vitamin D injection combined with injection of insulin aspart on the parathyroid hormone level, insulin sensitivity and maternal and infant outcomes in the treatment of gestational diabetes mellitus (GDM). Methods: 238 gestational diabetes patients selected as object were divided them into two groups, called control group (n=109 cases) and research group (n=129 cases) by digital table. The patients of control group were treated by insulin aspart combined with low dose of vitamin D, while the patients of research group were treated by insulin aspart combined with high dose of vitamin D. the parathyroid hormone related indexes , insulin sensitivity related indexes, vitamin D level, maternal and infant outcomes and incidence of hypoglycemia during pregnancy of two groups were compared. Results: The iPTH, product of calcium and phosphorus , phosphorus, calcium of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05)，after treating four weeks the iPTH, product of calcium and phosphorus, phosphorus of research group were much less than control group (P<0.05)，the calcium of two groups had no statistically difference (P>0.05). The iPTH, product of calcium and phosphorus, phosphorus of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05)，while calcium of two groups after treatment had no statistically difference with pre-treatment respectively (P>0.05). The FPG, FINS, 2hPG of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05); the FPG, FINS, 2hPG of research group had no statistically difference with control group (P>0.05); The FPG, FINS, 2hPG of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05). The HOMA-βand HOMA-IR of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05), the HOMA-βof research group after treatment was much higher than control group. HOMA-IR much less than control group (P<0.05). The HOMA-βand HOMA-IR of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05). The vitamin D level of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05). The moderate lack rate of research group after treatment was less than control group (P<0.05). The normal rate of research group after treatment was more than control group(P<0.05); the slight lack rate of research group after treatment of two groups had no statistically difference (P>0.05). The moderate lack rate and slight lack rate of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05); normal rate was much higher than pre-treatment respectively (P<0.05). The rate of maternal and infant outcomes and hypoglycemia of research group was 20.93%, while control group was 31.19%; they had statistically difference (P<0.05). Conclusion：High dose of vitamin D injection combined with injection of insulin aspart in the treatment of GDM can prevent the occurrence of physiological hyperparathyroidism in late pregnant period ,increase the insulin sensitivity, effectively control blood sugar and improve the deficiency degree of vitamin D, and definite effect, decrease maternal and neonatal complications rate, which is worthy of being clinically promoted.

Gestational diabetes; Insulin aspart; Vitamin D; Parathyroid hormone; Insulin

重慶市醫(yī)學科研計劃，(編號：20142068)

魏佳希，Email：1174568482@qq.com， 鄧 卉2

1006-6233(2017)02-0250-06

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.02.023