祝敬燕 董玲玲 劉洪星

(山東省濰坊市中醫(yī)院腫瘤中心，山東 濰坊 261000)

化毒生肌散治療胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎的臨床研究

祝敬燕 董玲玲△劉洪星

(山東省濰坊市中醫(yī)院腫瘤中心，山東 濰坊 261000)

目的 觀察化毒生肌散治療胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎的療效及安全性。方法 將90例胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎患者隨機(jī)分為2組，治療組45例予化毒生肌散外敷患處，并用0.9%氯化鈉注射液漱口；對(duì)照組45例予0.9%氯化鈉注射液漱口。觀察2組治療前后口腔黏膜炎嚴(yán)重程度分級(jí)、疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)分變化，統(tǒng)計(jì)2組患者黏膜愈合時(shí)間，觀察記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 從第5 d起，2組化療相關(guān)口腔黏膜炎嚴(yán)重程度分級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組較對(duì)照組明顯減輕；第3、7、14 d 2組NRS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組低于對(duì)照組；2組愈合時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組愈合時(shí)間早于對(duì)照組，且治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 化毒生肌散治療胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎效果較好，且安全性高。

口炎；胃癌；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；中藥療法

化療相關(guān)口腔黏膜炎是胃癌化療的常見(jiàn)毒副反應(yīng)，不僅影響患者的進(jìn)食、咀嚼和語(yǔ)言交流功能，甚至導(dǎo)致化療方案的修改或藥物的減量，直接影響患者的預(yù)后。雖然多國(guó)腫瘤支持治療協(xié)會(huì)的黏膜炎研究組/國(guó)際社會(huì)口腔腫瘤學(xué)會(huì)(MASCC/ISOO)給出了化療相關(guān)口腔黏膜炎的治療建議[1]，但受限于成本效益問(wèn)題，大多臨床推廣應(yīng)用效果不佳。2014-01—2015-12，我們采用化毒生肌散治療胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎45例，并與0.9%氯化鈉注射液漱口治療45例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 于胃癌化療后出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)大小不等的潰瘍于兩側(cè)頰黏膜、上下唇黏膜、上顎或舌尖、舌腹等處，表面被覆有黃白色的偽膜，周圍黏膜組織充血明顯，局部灼熱疼痛明顯，常影響講話和進(jìn)食[2]。中醫(yī)辨證為熱毒熾盛證[3]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為18～65歲，男女性別不限；③在胃癌化療周期中，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)生Ⅰ度及以上口腔黏膜炎；④體力狀況美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～2分；⑤患者自愿接受本研究治療，簽署知情同意書(shū)，知情同意過(guò)程符合藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(good clinical practice，GDP)有關(guān)規(guī)定。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有嚴(yán)重的腎、肝、心血管、代謝、消化、泌尿、神經(jīng)或精神系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病者，或經(jīng)研究者判定不能進(jìn)入臨床試驗(yàn)者；②合并口腔潰瘍等疾病者；③在篩選前不接受研究人員要求的相關(guān)檢查，或篩選前曾使用相關(guān)治療藥物者；④依從性差的患者。

1.2 一般資料 全部90例均為我中心胃癌化療后3 d內(nèi)出現(xiàn)口腔黏膜炎患者，經(jīng)SPSS編碼的隨機(jī)序號(hào)根據(jù)入組順序分為2組。2組一般資料比較(見(jiàn)表1)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 每日餐后及睡前以0.9%氯化鈉注射液漱口。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加化毒生肌散外敷。藥物組成：人工牛黃1 g，乳香5 g，珍珠粉2 g，黃連5 g，沒(méi)藥5 g，冰片3g，雄黃5 g，甘草3 g，青黛5 g，兒茶3 g，三七粉3 g，血竭5 g。牛黃、冰片研細(xì)，雄黃、珍珠粉分別水飛或粉碎成極細(xì)粉，其余粉碎成細(xì)粉，然后混合上述粉末配研，過(guò)篩，混勻備用。用藥方法：化毒生肌散涂抹患處，每日3次。

1.3.3 療程 2組療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 主要療效指標(biāo) 根據(jù)WHO評(píng)分系統(tǒng)，觀察2組治療前后口腔黏膜炎嚴(yán)重程度分級(jí)變化及口腔黏膜病變愈合時(shí)間。0級(jí)：沒(méi)有口腔黏膜炎的表現(xiàn)；1級(jí)：黏膜充血，輕度疼痛，輕度吞咽困難，能進(jìn)固體食物；2級(jí)：黏膜充血潰瘍，中度吞咽苦難，能進(jìn)軟食；3級(jí)：黏膜潰瘍，重度吞咽困難，僅能進(jìn)流食；4級(jí)：黏膜潰瘍，不能進(jìn)食，需腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持[4]。

1.4.2 次要療效指標(biāo) 治療前后采用疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)價(jià)2組患者口咽部疼痛程度。0分：無(wú)痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛；10分：極度疼痛[5]。

1.4.3 安全性指標(biāo) ①不良反應(yīng)；②實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)。根據(jù)不良反應(yīng)與研究藥物之間可能存在的關(guān)系評(píng)定為肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)和無(wú)法判定。不良反應(yīng)發(fā)生率=[(肯定有關(guān)例數(shù)+可能有關(guān)例數(shù)+無(wú)法判定例數(shù))/用于評(píng)價(jià)安全性的全部病例數(shù)]×100%。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：14 d內(nèi)疼痛和其他癥狀完全消失，進(jìn)食不受影響，黏膜顏色恢復(fù)，潰瘍面完全愈合；顯效：治療后疼痛緩解2級(jí)以上，可進(jìn)流食，黏膜顏色改善，潰瘍面縮小70%以上；無(wú)效：疼痛程度基本未緩解，影響進(jìn)食，潰瘍面無(wú)變化，其他癥狀未改善，達(dá)不到顯效標(biāo)準(zhǔn)[6]。

2 結(jié) 果

2.1 2組化療相關(guān)口腔黏膜炎嚴(yán)重程度分級(jí)比較 見(jiàn)表2。

表2 2組化療相關(guān)口腔黏膜炎嚴(yán)重程度分級(jí)比較 例

表2數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)顯示，在治療后第1、3 d，2組化療相關(guān)口腔黏膜炎嚴(yán)重程度分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第5、7、10、14 d 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組嚴(yán)重程度較對(duì)照組明顯減輕。

2.2 2組口腔黏膜愈合時(shí)間比較 見(jiàn)表3、圖1。

表3 2組口腔黏膜愈合時(shí)間比較 ±s

圖1 2組愈合時(shí)間分析曲線

由表3、圖1可見(jiàn)，2組愈合時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組愈合時(shí)間早于對(duì)照組。

2.3 2組NRS評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

表4 2組NRS評(píng)分比較 分，

由表4可見(jiàn)，2組治療后第1 d NRS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第3、7、14 d 2組NRS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組低于對(duì)照組。

2.4 2組臨床療效比較 見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效比較 例

由表5可見(jiàn)，2組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。2.5 安全性評(píng)價(jià) 2組治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療中部分患者有惡心、嘔吐、乏力癥狀及白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，但我們認(rèn)為上述癥狀與化療相關(guān)毒副反應(yīng)有關(guān)，治療組未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎毒性。3 討 論

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，是繼肺癌、肝癌之后導(dǎo)致死亡的第3位惡性腫瘤[7]。大部分胃癌患者確診時(shí)已屬進(jìn)展期，單純手術(shù)治療效果較差。化療作為胃癌綜合治療的重要組成部分，在胃癌綜合治療中越來(lái)越受到重視[8-9]?；熛嚓P(guān)口腔黏膜炎是胃癌化療中常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，有學(xué)者統(tǒng)計(jì)分析了5項(xiàng)胃癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化療相關(guān)口腔黏膜炎的發(fā)生率為6.3～32%[10]。氟尿嘧啶、氟尿嘧啶衍生物及蒽環(huán)類藥物可能是導(dǎo)致化療相關(guān)口腔黏膜炎發(fā)生的主要藥物。其發(fā)生機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，包括DNA損傷、非DNA傷害和活性氧簇(ROS)引發(fā)的一系列事件。通常認(rèn)為，化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)增殖旺盛的組織細(xì)胞亦產(chǎn)生毒性作用，即阻斷DNA復(fù)制，抑制黏膜細(xì)胞增殖，破壞黏膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，造成黏膜萎縮、變薄、脆性增加，抵御病原菌的能力下降，繼而導(dǎo)致口腔黏膜炎。還有研究顯示，化療能夠激活轉(zhuǎn)錄因子核因子B(NF-κB)，進(jìn)而上調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)，最終導(dǎo)致組織損傷[11]。目前在治療上，除加強(qiáng)口腔護(hù)理，避免進(jìn)食辛辣刺激、過(guò)燙食物外，還可選用角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)、冷凍療法、激光療法治療[12-13]，但治療效果仍然不是十分理想。雖然MASCC/ISOO給出了很多治療方法，但需要更高循證依據(jù)的支持[14]。化療相關(guān)口腔黏膜炎不但增加了患者的痛苦，給化療方案的實(shí)施帶來(lái)困難，還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)藥以整體觀念結(jié)合微觀辨證為原則，在治療口腔潰瘍性疾病方面積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療相關(guān)口腔黏膜炎屬口瘡范疇?！翱诏彙敝家?jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》。如《素問(wèn)·氣交變大論》曰:“歲金不及，炎火乃行……民病口瘡，甚則心痛?！敝赋隹诏彽陌l(fā)病因素為火熱上行?！妒?jì)總錄·口齒門》曰：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也。又有胃氣弱、谷氣少、虛陽(yáng)上發(fā)為口瘡者，不可執(zhí)一而論，當(dāng)求所受之本也?！敝赋隽丝诏彶坏c心脾熱盛有關(guān)，還與脾胃虛弱、虛陽(yáng)上浮有關(guān)。關(guān)于化療引起“口瘡”的病因病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)家爭(zhēng)論較多，但總不外正虛邪盛，火熱上炎為主。胃癌患者稟性脾胃不足，健運(yùn)失司，濕熱蘊(yùn)結(jié)，復(fù)加化療之火熱毒性藥物損傷，引起人體氣血津液不足，陰陽(yáng)的偏勝或偏衰，導(dǎo)致熱毒火旺，“毒火”循經(jīng)上攻，直犯口腔，灼傷血絡(luò)；或火熱之邪耗氣傷津，津不上承，虛火上炎，灼傷血絡(luò)，口腔薄膜破潰受損，導(dǎo)致口瘡的發(fā)生[15-16]。其病變雖然位于口腔內(nèi)，但與心、肝、脾、胃等臟腑皆有聯(lián)系；從經(jīng)絡(luò)循行來(lái)看，與脾(胃)、心的關(guān)系最為密切[17]。臨床辨治時(shí)要抓住“虛火”和“毒火”兩大關(guān)鍵病理因素，以清熱涼血、瀉火解毒、祛腐生肌為主要治則。化毒生肌散具有清熱解毒、消腫止痛、斂瘡生肌的作用，方中牛黃清熱解毒，外用善治瘡瘍；黃連清熱燥濕，瀉火解毒，善清中焦脾胃之濕熱；三七散瘀止血，消腫定痛；血竭外用活血化瘀，斂瘡生肌。以上四藥或燥濕、或解毒、或斂瘡、或生肌，表里同治，標(biāo)本兼顧，共為君藥。臣以活血止痛、消腫生肌之乳香、沒(méi)藥，活血止痛、燥濕斂瘡之兒茶，以緩解局部熱毒血瘀互結(jié)之疼痛。佐以珍珠母止血收斂；青黛清熱解毒，涼血瀉火；雄黃燥濕解毒；冰片清熱散毒，既助君藥解毒斂瘡，又助臣藥生肌止痛。最后以甘草為使，調(diào)和諸藥之性，使整方解毒生肌，各司其職。諸藥混合以酒或水為引，濕敷于黏膜破損處從而解毒斂瘡，祛腐生肌。

本研究結(jié)果顯示，化毒生肌散治療胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎具有良好的療效，可縮短黏膜愈合時(shí)間，減輕口腔黏膜炎的分級(jí)，緩解疼痛，且效果均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。但第14 d時(shí)2組疼痛程度差異變小，分析原因?yàn)殡S著化療時(shí)間的推移，化療的毒副反應(yīng)減輕，加之機(jī)體的自愈能力，患者口腔黏膜炎開(kāi)始好轉(zhuǎn)。2組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，具有良好的安全性。綜上所述，化毒生肌散在促進(jìn)胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎的愈合和緩解疼痛方面療效顯著。化毒生肌散對(duì)胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎的治療作用，不僅可以降低相關(guān)治療成本，而且可以為后續(xù)治療的開(kāi)展提供保障，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

本研究初步探討研究和驗(yàn)證了化毒生肌散治療胃癌化療相關(guān)口腔黏膜炎的療效及其安全性。根據(jù)方案，研究組成員討論達(dá)成一致意見(jiàn)，納入病例符合化療相關(guān)口腔黏膜炎的診斷，但是由于組內(nèi)及組間使用了不同的化療方案，可能影響口腔黏膜炎的分級(jí)、治療療效評(píng)價(jià)。另外，雖然本研究入組病例結(jié)合微觀辨證，符合熱毒熾盛，但是西醫(yī)系統(tǒng)進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)價(jià)存在局限性。因此，有待在后續(xù)的研究中入組化療方案相似的病例，以及在中醫(yī)系統(tǒng)開(kāi)展中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)，通過(guò)中西醫(yī)療效評(píng)價(jià)相結(jié)合的方式，為化療相關(guān)口腔黏膜炎的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯：曹志娟)

Clinical observation of Huadu-shengji powders on the treatment of chemotherapy-related oral mucositis in patients with gastric cancer

ZHUJingyan,DONGLingling,LIUHongxing.

CancerCenter,WeifangCityHospitalofTraditionalChineseMedicineinShandongProvince,Shangdong,Weifang261000

Objective To observe the efficacy and safety of Huadu-shengji powders on the treatment of chemotherapy-related oral mucositis in patients with gastric cancer. Methods 90 gastric cancer patients with chemotherapy-related oral mucositis were randomly divided into two groups. The treatment group (n=45) were treated by external application of Huadu-shengji powders and mouthwash of 0.9% sodium chloride injection, the control group (n=45) were treated by simple mouthwash of 0.9% sodium chloride injection. The severity grading of oral mucositis and the changes of Pain Digital Scoring (NRS) before and after treatment were observed in two groups. The mucosal healing time in two groups was evaluated and the adverse reactions were observed. Results There were statistical differences on severity grading of chemotherapy-related oral mucositis since the fifth day (P<0.05). The severity degree in treatment group was significantly lighter than control group. The score of NRS in treatment group was lower than that in control group at the 3th, 7th and 14th day(P<0.05).The healing time in treatment group was earlier than that in control group (P<0.05). The clinical efficacy in treatment group was better than that in control group (P<0.05). There were no serious adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion Huadu-shengji powders have good effects on chemotherapy-related oral mucositis after gastric cancer, with high security.

Stomatitis; Gastric cancer; Anti-tumor combined chemotherapy regimen; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.011

祝敬燕(1972—)，女，副主任醫(yī)師，碩士。從事惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合臨床研究工作。

R781.505.31；R730.5

A

1002-2619(2017)01-0044-05

2016-04-14)

△ 通訊作者：山東省濰坊市中醫(yī)院腫瘤中心，山東 濰坊 261000