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        單純中醫(yī)辨證治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效及生存分析※

        2017-04-01 00:45:44郝騰騰謝湘蘭
        河北中醫(yī) 2017年1期
        關(guān)鍵詞:肝癌中醫(yī)藥差異

        郝騰騰 吳 煜 崔 寧 曲 騫 謝湘蘭

        (中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院2016級博士研究生,北京 100700)

        單純中醫(yī)辨證治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效及生存分析※

        郝騰騰 吳 煜△崔 寧1曲 騫2謝湘蘭3

        (中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院2016級博士研究生,北京 100700)

        目的 觀察單純中醫(yī)辨證治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效,并根據(jù)中醫(yī)證型、中藥療程、瘤體近期療效等因素進行亞組分析,總結(jié)生存獲益的相關(guān)因素。方法 共收集122例中晚期原發(fā)性肝癌患者,剔除4例,脫落11例,共觀察107例,辨證分為肝郁血瘀證、脾虛痰凝證、肝腎陰虛證,均采用單純中醫(yī)辨證治療,觀察總體生存期(OS)及生存率,并對中醫(yī)證型、中藥療程、實體瘤近期療效等因素進行亞組分析,統(tǒng)計分析其與OS的關(guān)系。結(jié)果 在可評價的98例患者中,瘤體客觀緩解率為11.22%,疾病控制率為60.20%。對所有病例進行生存分析顯示中位OS為7.4個月,半年生存率為47%,1年生存率35%,2年生存率35%,3年生存率10%。脾虛痰凝證型組與肝郁血瘀證型組OS無明顯差異。中藥不同療程亞組間OS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且兩兩之間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CR+PR組、SD組、PD組之間OS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且兩兩之間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 單純中醫(yī)辨證治療可以起到縮小腫瘤、穩(wěn)定瘤體的作用,可以改善中晚期原發(fā)性肝癌患者的OS,但其生存獲益可能與用藥療程、瘤體客觀緩解等因素相關(guān),尚未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型對生存療效產(chǎn)生明顯影響。

        肝腫瘤;辨證論治;中藥療法;存活率分析

        世界衛(wèi)生組織(WHO) 發(fā)布的《全世界癌癥報告2014》[1]指出,我國原發(fā)性肝癌的新增人數(shù)和死亡病例均占世界首位。原發(fā)性肝癌以肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)為主,約占90%以上[2]。2015年我國惡性腫瘤報告顯示在所有惡性腫瘤中,原發(fā)性肝癌發(fā)病率仍居第4位,而病死率僅次于肺癌、胃癌,居第3位[3]。該病起病隱匿,早期癥狀不明顯,但進展迅速,70%~80%的患者就診時已處于巴塞羅那分期(barcelona clinic liver cancer,BCLC)C期或D期,約只有20%的患者適合手術(shù)[4-5]。而經(jīng)肝動脈介入栓塞化療、消融、放療等治療的適用條件嚴格,限制了其臨床開展。中醫(yī)藥是我國治療原發(fā)性肝癌的特色及優(yōu)勢療法,為該病綜合治療的重要構(gòu)成部分。因其在改善生存質(zhì)量、控制病情進展及延長生存等方面優(yōu)勢愈加明顯,也成為目前臨床研究熱點。2013-04—2015-06,我們選取107例原發(fā)性肝癌患者進行單純中醫(yī)辨證治療,觀察其臨床療效,并總結(jié)生存獲益的相關(guān)因素,結(jié)果如下。

        1 資料與方法

        1.1 病例選擇

        1.1.1 西醫(yī)診斷及分期標準 參照中華人民共和國衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[6]。采用目前應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng),即巴塞羅那肝癌會議制訂的分期標準(BCLC分期)[7]。

        1.1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]。

        1.1.3 納入標準 符合原發(fā)性肝癌的西醫(yī)診斷,且BCLC分期為B期、C期、D期;年齡≥18歲,性別不限;具有可測量的瘤體,包括術(shù)后復(fù)發(fā)者;經(jīng)手術(shù)、介入、消融、放療等抗腫瘤治療結(jié)束2個月以上者;接受吳煜主任門診單純中醫(yī)藥治療,且至少2個月者。

        1.1.4 排除標準 近1個月內(nèi)有嚴重的肝癌合并癥,如肝癌破裂出血、肝性腦病,以及不受控制的感染者;兼患嚴重心腦血管、腎臟等嚴重疾病或出現(xiàn)嚴重精神障礙者;同時有其它惡性腫瘤予以治療者;近1個月內(nèi)參加過其他藥品臨床試驗。

        1.1.5 剔除標準 未按規(guī)定治療,不可評價效果;由于各種原因?qū)е轮型就V怪委熣?;用藥過程中接受西醫(yī)治療者;依從性差,病例記錄嚴重不全,影響療效判定者。

        1.1.6 脫落標準 在結(jié)局事件發(fā)生前,由各種原因所致隨訪中斷者。

        1.2 一般資料 選取中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科門診接受單純中醫(yī)辨證治療的中晚期原發(fā)性肝癌患者122例,剔除4例,脫落11例,觀察數(shù)共107例。其中男83例,女24例??傮w中位年齡60歲,男性中位年齡59歲,女性中位年齡66歲。

        1.3 治療方法 采用中醫(yī)辨證治療。①肝郁血瘀證處方:柴胡10 g,赤芍藥15 g,枳殼10 g,炙甘草6 g,威靈仙15 g,土鱉蟲10 g,黃精15 g,伸筋草15 g,女貞子10 g,郁金10 g,片姜黃10 g,莪術(shù)10 g。②脾虛痰凝證處方:炙黃芪30 g,茯苓30 g,太子參30 g,浙貝母10 g,土貝母10 g,炒白術(shù)10 g,天南星30 g,伸筋草15 g,石見穿15 g,炙甘草6 g,法半夏10 g。③肝腎陰虛證處方:太子參30 g,炙甘草6 g,麥冬30 g,北沙參30 g,浙貝母10 g,土貝母10 g,金蕎麥15 g,威靈仙10 g,炒白術(shù)10 g,白花蛇舌草30 g,菟絲子10 g,墨旱蓮10 g。4周為1個療程,每14~30 d調(diào)整1次方藥,連續(xù)用藥至少2個療程。同時辨證選用中成藥。

        1.4 觀察指標 觀察所有患者生存期(OS)、實體瘤客觀緩解率、疾病控制率及中醫(yī)證型、實體瘤療效、用藥療程等與生存的相關(guān)性。生存時間起點為確診后或術(shù)后復(fù)發(fā)的首次門診中醫(yī)治療日。研究終點為其死亡時間或隨訪截止。隨訪截止日期為2016-03-15。

        1.5 療效標準 采用改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)[9]評估客觀療效。完全緩解(CR):所有靶病灶消失,無新病灶出現(xiàn),且腫瘤標志物正常,至少維持4周;部分緩解(PR):靶病灶最大徑之和減少≥30%,至少維持4周;疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶最大徑之和縮小未達PR,或增大未達PD;疾病進展(PD):靶病灶最大徑之和至少增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶。

        2 結(jié) 果

        2.1 病例情況 全部107例中,78例明確有肝炎病毒感染,其中乙型肝炎病毒(HBV)感染者占全部病例的67.28%,也反映出我國肝癌的特點??诜兴帟r間最短2個月,最長40個月,平均(7.48±7.5)個月。從中醫(yī)證型分布來看,脾虛痰凝者60.75%,占大多數(shù),肝郁血瘀型為36.45%,肝腎陰虛型為2.80%。研究結(jié)束時存活33例,死亡74例,死亡率69.16%。見表1。

        表1 107例原發(fā)性肝癌患者基線資料

        2.2 實體瘤近期療效評估 采用mRECIST標準,對可評價的98例患者進行評估。瘤體客觀緩解率為11.22%(11/98),疾病控制率為60.20%(59/98)。2例經(jīng)臨床診斷達到CR,1例為結(jié)節(jié)型肝癌初治者,既往無西醫(yī)抗腫瘤治療,服藥10個月余肝占位消失;另1例為小肝癌消融術(shù)后20個月,發(fā)現(xiàn)腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及門脈癌栓。9例達到PR者,其中5例既往接受過介入、射頻等治療。具體結(jié)果見表2。

        表2 實體瘤近期療效評估

        2.3 生存分析

        2.3.1 總生存分析 用Kaplan-Meier法對全部107例患者進行生存分析顯示,單純中醫(yī)辨證治療中晚期肝癌總OS為7.40個月。用壽命表法統(tǒng)計顯示,全部107例半年生存率47%,1年生存率35%,2年生存率35%,3年生存率10%。

        2.3.2 中醫(yī)證型的生存分析 經(jīng)χ2檢驗,2組性別構(gòu)成無明顯差異(P=0.80),肝炎病毒感染例數(shù)無差異(P=0.52),合并門脈癌栓無差異(P=0.39),轉(zhuǎn)移情況無差異(P=0.07),既往西醫(yī)治療無明顯差異(P=1.00),Child分級無差異(P=0.92),BCLC分期無明顯差異(P=0.69),ECOG評分無差異(P=0.83)。經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗2組年齡無明顯差異(P=0.11)。生存分析顯示,2組OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.172,P>0.05)。中醫(yī)證型亞組生存分析見表3、圖1。

        圖1 脾虛痰凝證型組與肝郁血瘀證型組生存函數(shù)曲線

        證型亞組n中位OS(個月)CI(95%)半年生存率(%)1年生存率(%)2年生存率(%)3年生存率(%)脾虛痰凝657.2005.503-8.89746372815肝郁血瘀398.5004.317-12.6835035200

        2.3.3 中藥療程的生存分析 將總體按服藥療程分為以下3個亞組,組間人口學(xué)資料及腫瘤基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果提示不同療程的3組間OS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000<0.05),并且經(jīng)進一步的成對比較,兩兩之間OS比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4、圖2。

        圖2 中藥療程的生存函數(shù)曲線

        2.3.4 實體瘤近期療效的生存分析 經(jīng)檢驗,3組間人口資料及腫瘤基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,CR+PR組、SD組、PD組OS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006<0.05),3組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示CR+PR組生存獲益優(yōu)于SD組,SD組生存獲益優(yōu)于PD組。見表5、圖3。

        圖3 實體瘤近期療效的生存函數(shù)曲線

        療效評價分組n中位OS(個月)CI(95%)P值CR+PR1119.100.00-38.8010.006SD4814.808.088-21.512<0.05PD397.005.378-8.622全部可評價988.506.682-10.318

        3 討 論

        單純中醫(yī)藥治療中晚期原發(fā)性肝癌可能具有一定的消瘤、抑瘤作用,且瘤體客觀緩解者生存獲益更明顯,而病灶進展者生存情況明顯劣于病灶穩(wěn)定及客觀緩解者。有研究顯示中藥可以通過誘生腫瘤壞死因子、細胞毒作用、誘導(dǎo)分化作用,提高體內(nèi)激素水平等誘導(dǎo)細胞凋亡,從而抑制腫瘤細胞的發(fā)生、生長[10]。Wang X等[11]綜合大量文獻研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療肝癌主要有以下機制:抑制腫瘤細胞生長,抑制轉(zhuǎn)移活性,抑制肝癌干細胞,逆轉(zhuǎn)耐藥性,減少氧化應(yīng)激等,提示中醫(yī)藥可能通過作用于多分子靶點延緩肝癌進展并預(yù)防復(fù)發(fā)。Zhai XF等[12]比較傳統(tǒng)中草藥(THM)和經(jīng)動脈栓塞化療術(shù)(TACE)對預(yù)防小肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的效果,顯示THM和TACE組患者無瘤OS分別為46.89個月、34.49個月,從1、2、3年復(fù)發(fā)率來看,THM在延長無復(fù)發(fā)生存方面顯示出較強特色。但本研究中病例達到客觀緩解者,多為既往接受過介入、射頻等西醫(yī)治療者,且2例CR患者均無病理診斷,所以單純中醫(yī)藥抑制肝癌瘤體的療效仍有待大樣本的數(shù)據(jù)支持。

        本研究所納入病例中近90%為BCLC分期C期、D期患者,且只有60%患者ECOG評分為0~1分,肝功能A級者僅占33.64%,而總體OS達7.4個月。與Oriental試驗相比,該試驗病例95%為肝功能A級,90%患者ECOG評分0~1分,結(jié)果索拉非尼組OS為6.5個月[13]。而一項針對亞洲人群HBV相關(guān)性的晚期原發(fā)性肝癌的Ⅱ期研究顯示,索拉非尼組OS為5.5個月,且毒性反應(yīng)發(fā)生率高[14],提示單純中醫(yī)辨證治療可能優(yōu)于或不劣于索拉非尼。通過生存率分析,本研究中可以看出中醫(yī)藥在延長遠期生存療效上具有一定優(yōu)勢。

        雖然脾虛痰凝與肝郁血瘀2組間OS無差異,但從生存率來看,脾虛痰凝組遠期生存可能更有優(yōu)勢。諸多醫(yī)家認為肝癌本虛標實,本乃脾虛[15-18]。故推測原因可能與肝癌的中醫(yī)病機有關(guān)。脾虛則氣虛,無力運化,津停血阻,日久漸成積聚。或者健脾化痰法療效確實優(yōu)于疏肝活血法,組方的藥用機制及2組間差異仍有待進一步研究。隨著中藥療程增加,OS明顯延長,提示中藥對中晚期原發(fā)性肝癌患者為保護性因素,且中藥高暴露者生存獲益更明顯。一項大型回顧性研究對308例肝癌進行觀察,也認為肝癌的預(yù)后保護因子有中醫(yī)藥治療、中藥劑數(shù)等[19]。

        綜上,單純中醫(yī)辨證治療中晚期原發(fā)性肝癌可能起到一定的縮小腫瘤、穩(wěn)定瘤體的作用,并可改善OS,但其生存獲益情況可能與中藥用藥療程、瘤體客觀緩解等因素有一定相關(guān)性。用藥療程較長,瘤體達到客觀緩解或完全消失均為生存獲益的有利因素。

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        (本文編輯:李珊珊)

        Curative effects and survival analysis of traditional Chinese medicine syndrome differentiation on middle-advanced stage primary liver cancer

        HAOTengteng*,WUYu,CUINing,etal.

        *GraduateSchool2016doctoralstudentofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Beijing100700

        Objective To observe the curative effects of traditional Chinese medicine (TCM) only on the treatment of middle-advanced stage primary liver cancer, and subgroup analysis of TCM syndrome type, course of Chinese medicine treatment and short-term effects of tumor is performed, summarize the correlative factor of survival benefit. Methods 107 middle-advanced stage primary liver cancer, were selected form totally 122 patients (4 cases were eliminated, 11 cases were lost). Patients were divided into three TCM syndrome types including liver-depression and blood-stasis type, spleen deficiency and phlegm-stasis type and liver-kidney yin deficiency type, received differentiation and treatment of TCM only. The overall survival (OS) and survival rate were observed. The subgroup analysis of TCM syndrome type, course of Chinese medicine treatment and short-term effects of tumor was performed, as well as its relationship with OS. Results The tumor objective remission rate and disease control rate were 11.22% and 60.20% in 98 available patients. The survival analysis showed that median OS was 7.4 months, half-year survival rate was 47%, one-year survival rate was 35%, two-year was 35% and three-year was 10%. There were no significant differences on OS between spleen deficiency and phlegm-stasis group and liver-depression and blood-stasis group. There were statistical differences on OS among difference course of Chinese medicine treatment (P<0.05),as well as comparison between any two groups (P<0.05). There were statistical differences on OS among complete remission (CR) + partial remission (PR) group, stable disease (SD) group and progression disease (PD) group (P<0.05),as well as comparison between any two groups (P<0.05). Conclusion Simple TCM treatment can shrink and stable the tumor, improve os of middle-advanced stage primary liver cancer patients, and its survival benefit may be related with the factors of course of medicine, tumor objective response and so on, but there are no evidences show that TCM syndrome type has significant influence on survival effects.

        Liver cancer; Syndrome differentiation; Chinese medicine therapy; Survival rate analysis

        10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.007

        ※ 項目來源:首都臨床特色應(yīng)用研究(編號:Z121107001012074)

        郝騰騰(1989—),女,博士研究生在讀,碩士。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合消化道腫瘤病。

        R735.705.31

        A

        1002-2619(2017)01-0027-05

        2016-08-12)

        △ 通訊作者:中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科,北京 100091

        1 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科,北京 100091

        2 北京中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生,北京 100029

        3 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院2015級碩士研究生,北京 100700

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