戴國(guó)瑞，種雪靜，肖 江，徐 玲，汪 笛，郝 禹，趙紅心

HIV/AIDS合并血小板減少患者HAART后血小板復(fù)常的特征及影響因素分析

戴國(guó)瑞，種雪靜，肖 江，徐 玲，汪 笛，郝 禹，趙紅心

目的分析HIV/AIDS合并血小板減少患者在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART） 后血小板的復(fù)常特征，探討影響復(fù)常的相關(guān)因素。方法采用回顧性分析，以2003年6月—2015年12月在北京地壇醫(yī)院進(jìn)行抗病毒治療的132例HIV/AIDS合并血小板減少的患者為研究對(duì)象，分析患者HAART 4周和24周后血小板的復(fù)常率及基本特征。結(jié)果①132例患者中血小板輕度減少99例（75.00%），中度減少19例（14.39%），重度減少14例（10.61%）?；颊逪AART 4周、24周后血小板的復(fù)常率分別為63.9%、80.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。②單因素Logistic分析提示通過(guò)血液傳播（OR=4.632, P=0.024），合并HBsAg陽(yáng)性（OR=3.829, P=0.024）及合并抗HCV陽(yáng)性（OR=6.476, P=0.020）是影響血小板復(fù)常的因素，多因素Logistic分析提示合并HBsAg陽(yáng)性（OR=4.345, P=0.027）是影響血小板復(fù)常的因素。結(jié)論HAART為HIV/AIDS合并血小板減少最有效的方法，盡早HAART可避免血小板持續(xù)降低。HBsAg陽(yáng)性是影響血小板復(fù)常的主要因素。對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該給予重視，盡早做出干預(yù)措施。

艾滋病病毒感染者/艾滋病患者；血小板減少；高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療

AIDS流行以來(lái)，血小板（platelet, PLT）減少已經(jīng)被認(rèn)為是AIDS患者的常見(jiàn)癥狀。在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）引進(jìn)之前，PLT減少的發(fā)生率為10%～30%[1-2]。在一定程度上PLT減少仍然是HIV感染的一項(xiàng)重要臨床結(jié)局[3]。PLT減少可能影響HIV/AIDS患者機(jī)體免疫重建，降低生存率并引起一些其他并發(fā)癥[4]。在合并PLT減少的HIV/AIDS患者中，HAART可有效恢復(fù)PLT計(jì)數(shù)[5]。該病的發(fā)生率在地區(qū)上存在較大差異，既往報(bào)道中發(fā)生率較低，所以容易被忽視。為了正確認(rèn)識(shí)該病以及HAART后PLT的復(fù)常情況，本研究對(duì)在北京地壇醫(yī)院進(jìn)行國(guó)家免費(fèi)抗病毒治療的HIV/AIDS合并PLT減少的患者的基本情況進(jìn)行分析，并進(jìn)行隨訪，觀察PLT的復(fù)常情況，分析影響復(fù)常相關(guān)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2003年6月—2015年12月就診于北京地壇醫(yī)院并接受國(guó)家免費(fèi)HAART的132例成年HIV/AIDS合并PLT減少的患者作為研究對(duì)象，患者均符合HIV/AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦；②年齡小于18周歲；③納入之前已開始服用抗病毒藥物。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)外周血PLT計(jì)數(shù)的不同，PLT減少分為：輕度減少[（50～99）×109/L]，中度減少[（30～49）×109/L]，重度減少（＜30×109/L）[6]。PLT復(fù)常是指外周血PLT計(jì)數(shù)≥100×109/L。

1.3 研究方法 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)采集入組患者HAART前的臨床資料、HAART 4周后的血常規(guī)、24周后的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量（viral load, VL）和PLT計(jì)數(shù)，并進(jìn)行回顧性研究，描述患者基本特征，探討在HAART 24周后PLT的復(fù)常率及相關(guān)影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用±s及四分位數(shù)[中位數(shù)（Q1, Q3）]描述，計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)數(shù)和構(gòu)成比進(jìn)行描述。組間構(gòu)成比比較采用χ2分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。影響因素分析采用Logistic回歸分析，多因素Logistic分析采用向前逐步法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本特征 ① 132例患者，年齡18～74歲，中位年齡為36（30, 46）歲。男性114例（86.36%），女性18例（13.64%）。10例（7.58%）通過(guò)輸血及單采血漿途徑感染；109例（82.58%）通過(guò)性傳播感染；13例（9.85%）感染途徑不明確或通過(guò)其他途徑感染。②HAART前CD4+T細(xì)胞中位數(shù)為126（37.00, 243.25）個(gè)/μl，其中86例（65.15%）CD4+T細(xì)胞＜200 個(gè)/μl。14例（10.61%）合并HBsAg陽(yáng)性，7例（5.30%）合并抗HCV陽(yáng)性。輕度減少99例（75.00%）；中度減少19例（14.39%）；重度減少14例（10.61%）。③132例患者中7例進(jìn)行過(guò)激素、PLT輸注治療，其中3例加用丙種球蛋白治療。5例患者進(jìn)行骨髓穿刺檢查，其中1例患者骨髓涂片提示巨核細(xì)胞增多，PLT減少；1例提示未見(jiàn)產(chǎn)板型巨核細(xì)胞，PLT明顯減少，巨核細(xì)胞成熟障礙；2例提示巨核細(xì)胞可見(jiàn)，PLT輕度減少；1例提示巨核細(xì)胞未見(jiàn)，PLT減少。

2.2 HAART后PLT的復(fù)常率 132例患者HAART 4周后，2例死亡，存活的130例中，122例有血常規(guī)結(jié)果，78例（63.9%）復(fù)常。HAART 24周后，105例（80.8%）復(fù)常。HAART 24周的復(fù)常率高于HAART 4周的復(fù)常率（χ2=8.971，P=0.003）。

2.3 PLT復(fù)常組與未復(fù)常組基本特征比較 HAART 24周后25例患者PLT未恢復(fù)正常，105例患者PLT恢復(fù)正常，將患者分為復(fù)常組與未復(fù)常組，如表1所示，2組之間性別、年齡、基線CD4+T細(xì)胞、基線VL、基線是否發(fā)生機(jī)會(huì)性感染、基線抗病毒方案含齊多夫定（Zidovudine, AZT)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；復(fù)常組基線PLT計(jì)數(shù)及4周后PLT計(jì)數(shù)要高于未復(fù)常組（P均＜0.05）；復(fù)常組通過(guò)血液傳播、HBsAg陽(yáng)性及抗HCV陽(yáng)性患者比例低于未復(fù)常組（P均＜0.05）。

2.4 影響PLT復(fù)常的相關(guān)因素分析 影響PLT復(fù)常的相關(guān)因素賦值詳見(jiàn)表2。Logistic回歸分析影響患者HAART后PLT復(fù)常的相關(guān)因素詳見(jiàn)表3。單因素Logistic分析提示通過(guò)血液傳播（OR=4.632，95%CI：1.219～17.601，P=0.024）、合并HBsAg陽(yáng)性（OR=3.829，95%CI：1.192～12.302，P=0.024）及合并抗HCV陽(yáng)性（OR=6.476, 95%CI：1.349～31.094, P=0.020）是影響PLT復(fù)常的相關(guān)因素，多因素Logistic分析提示合并HBsAg陽(yáng)性（OR=4.345，95%CI：1.184～15.943， P=0.027）是影響PLT復(fù)常的相關(guān)因素。

3 討 論

HIV感染引起的血液系統(tǒng)異常受到廣泛關(guān)注。在無(wú)癥狀的HIV陽(yáng)性患者中，PLT減少可以是首發(fā)的臨床表現(xiàn)[7]。WHO指出，PLT減少[無(wú)原因的貧血（血紅蛋白＜80 g/L）、中性粒細(xì)胞減少（＜0. 5×109/L）或慢性PLT減少（＜50×109/L ）]是成人HIV感染患者進(jìn)展為AIDS臨床Ⅲ期的標(biāo)志[8]。因此，醫(yī)療工作者必須重視HIV感染者血液系統(tǒng)的并發(fā)癥，并應(yīng)在抗病毒治療前及治療中定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

研究發(fā)現(xiàn)，成人HIV感染患者HAART前PLT減少的發(fā)生率為3.93%，這與Shen[9]的研究中4.50%的PLT減少發(fā)生率較為接近。HIV相關(guān)PLT減少可能是病毒引起的造血干細(xì)胞增殖和分化抑制、巨核細(xì)胞分化異常和細(xì)胞因子異常調(diào)節(jié)的綜合因素導(dǎo)致的結(jié)果[10]。本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的PLT減少的患者在經(jīng)過(guò)抗病毒治療后可以恢復(fù)，這與之前的報(bào)道一致[11]。病毒學(xué)指標(biāo)常用來(lái)評(píng)價(jià)HAART療效，大多數(shù)患者在HAART 4周后觀察到血漿中VL水平可以下降1個(gè)log以上，在HAART 8～24周可以獲得病毒學(xué)抑制[11]。HAART 4周和24周的復(fù)常率分別為63.9%、80.8%。HAART 24周后PLT的復(fù)常率要大于4周，我們考慮有兩方面原因，一是24周后病毒學(xué)抑制率高，HIV對(duì)骨髓巨核細(xì)胞直接或間接抑制作用減弱，PLT增加；二是免疫功能的恢復(fù)。美國(guó)血液病協(xié)會(huì)發(fā)布的ITP治療指南推薦[12]：HIV/AIDS患者除非PLT極低或伴有嚴(yán)重的出血癥狀，否則在給予其他治療前，應(yīng)優(yōu)先考慮HIV相關(guān)的治療。在HIV相關(guān)治療后如果PLT持續(xù)降低或出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀，可以給予激素、丙種球蛋白或PLT輸注等治療。

表1 HAART 24周后PLT復(fù)常組與未復(fù)常組基本特征比較Table 1 The characters of 2 groups after HAART 24 weeks

表2 影響PLT復(fù)常相關(guān)因素及賦值Table 2 The related factors and the assignment to each variables

在我國(guó)免費(fèi)抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案中，一線治療方案為2種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和1種非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。初治患者的一線方案主要是替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）/AZT+拉米夫定（Lamivudine, 3TC）+依非韋倫（Efavirdine, EFV）/奈韋拉平（Nevirapine, NVP）。研究發(fā)現(xiàn)HAART在HIV相關(guān)性PLT減少患者中可以有效的升高PLT[7]。 Cretton等[13]的研究證明，在培養(yǎng)的肝細(xì)胞和線粒體中可以觀察到AZT的一個(gè)代謝產(chǎn)物3′-氨基-3′-脫氧胸苷，它對(duì)骨髓細(xì)胞具有毒性作用。由于AZT的骨髓抑制作用，很多臨床醫(yī)生在選擇抗病毒方案時(shí)更傾向于選擇TDF。本研究并未發(fā)現(xiàn)含AZT的方案對(duì)PLT復(fù)常的影響，可能與HIV/AIDS患者服藥方案以TDF+3TC+EFV為主有關(guān)。

HAART 24周后仍有19.23%的患者存在PLT異常，考慮可能是HIV病毒儲(chǔ)存庫(kù)及異常的免疫活化仍然存在。本研究通過(guò)2組間基本特征的比較發(fā)現(xiàn)經(jīng)血液傳播途徑、HAART前PLT計(jì)數(shù)、HAART 4周時(shí)PLT計(jì)數(shù)、HBsAg陽(yáng)性及抗HCV陽(yáng)性在2組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析提示HBsAg陽(yáng)性是影響PLT復(fù)常的危險(xiǎn)因素。在HIV感染者中HIV可以導(dǎo)致乙型肝炎活動(dòng)，有研究在慢性乙型肝炎患者中發(fā)現(xiàn)PLT的異常產(chǎn)生及破壞[14-15]。AIDS患者PLT減少的程度常和臨床癥狀不相符，PLT計(jì)數(shù)很低但無(wú)明顯的出血傾向。因此，臨床工作者應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史和血常規(guī)，篩查HIV/AIDS合并PLT減少的患者，并盡快啟動(dòng)HAART進(jìn)行干預(yù)。

表3 Logistic 回歸分析影響PLT復(fù)常的相關(guān)因素Table 3 Logistic regression analysis results of PLT normalization related factors

本研究由于抗HCV陽(yáng)性和HBsAg陽(yáng)性例數(shù)很少，也可能影響多因素分析結(jié)果，既往研究報(bào)道在HIV感染患者中HCV感染與PLT減少的發(fā)生有關(guān)，而且PLT減少可以發(fā)生在臨床上無(wú)明顯肝臟疾病或脾功能亢進(jìn)的患者，HIV相關(guān)性PLT減少可以因HCV感染及干擾素治療引起的骨髓抑制而加重[16]。本研究多因素分析并未發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)，所以在以后研究中應(yīng)注意這種情況。

本研究在入組患者的地域、人口學(xué)資料上具有一定的局限性，且結(jié)果無(wú)法衡量所有HIV/AIDS患者合并PLT減少癥HAART后的PLT的復(fù)常情況，但對(duì)臨床工作仍具有一定參考意義。合并乙型肝炎是影響PLT復(fù)常的危險(xiǎn)因素，應(yīng)該重視這部分患者，及早采取干預(yù)措施。PLT越低的患者恢復(fù)越困難，臨床工作者應(yīng)該對(duì)輕度PLT減少的患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻次，必要時(shí)給予預(yù)防措施。在HIV/AIDS合并PLT減少的患者中及時(shí)開展HAART，可有效復(fù)常PLT。今后的研究應(yīng)該從機(jī)制入手，進(jìn)一步對(duì)HIV/AIDS發(fā)生PLT減少的機(jī)制及影響復(fù)常的因素進(jìn)行研究。

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（2016-12-01收稿 2016-12-22修回）

（本文編輯 胡 玫）

Analysis on the normalization rate of thrombocyte counts and related factors in HIV/AIDS patients with thrombocytopenia after HAART

DAI Guo-rui, CHONG Xue-jing, XIAO Jiang, XU Ling, WANG Di, HAO Yu, ZHAO Hong-xin*
Department One of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University; Beijing Institute of Infectious Diseases of Combination of Chinese Traditional and Western Medicine, 100015, China
*Corresponding author, E-mail:13911022130@163.com

ObjectiveTo analyze the normalization characteristics of thrombocyte on HIV/AIDS patients with thrombocytopenia after the HAART given to them, and to investigate the influence factors.MethodsTotal of 132 HIV/AIDS patients with thrombocytopenia hospitalized in Ditan hospital from June 2003 to December 2015 were treated by HAART. The normalization rate of thrombocyte and its characteristics were analyzed retrospectively on the time of 4 weeks and 24 weeks after the HARRT.ResultsAmong 132 patients, 99 (75.00%) were mild thrombocytopenia, and 19 (14.39%) and 14 (10.61%) were moderate and sever thrombocytopenia, respectively. The normalization rate of platelet was 63.9% and 80.8% respectively after the patients having received HAART for 4 weeks and 24 weeks. The difference was statistically significant (P=0.003). Univariate logistic regression analysis suggested that the transmission via blood(OR=4.632, P=0.024), HBsAg positive(OR=3.829, P=0.024) and anti-HCV positive(OR=6.476, P=0.020) were related factors of the normalization of PLT. Multivariate logistic regression analysis suggested that HBsAg positive(OR=4.345, P=0.027) influenced the normalization of PLT.ConclusionsHARRT is the most effective treatment to the HIV/AIDS patients with thrombocytopenia, and the timely initiation of HAART can avoid the continuous decrease of thrombocyte. HBsAg positive is the main factor to affect the normalization of PLT. Adequate attention should be given to the patients with risk factors, and intervention should be implemented in time.

HIV/AIDS; thrombocytopenia; HAART

R512.91

A

1007-8134(2017)01-0029-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.010

國(guó)家自然科學(xué)基金（81371804）；2014年首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目（2014-2-2173）；感染病科國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目

100015，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染一科北京市中西醫(yī)結(jié)合感染性疾病研究所（戴國(guó)瑞、種雪靜、肖江、徐玲、汪笛、趙紅心），首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院傳染病研究所（郝禹）

趙紅心，E-mail:13911022130@163.com