洪育蒲，熊星鋮，郭聞一，余佳，趙亮，王衛(wèi)星

（武漢大學人民醫(yī)院 普通外科，湖北 武漢 430060）

肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）是一種少見的肝臟實質性良性腫瘤。HCA由于生長緩慢，在疾病早期常無明顯自覺癥狀，多在體檢或肝臟手術時發(fā)現(xiàn)，也可因腫塊巨大導致壓迫癥狀而就診[1]。由于本病發(fā)病率低，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，又無特異性血清學指標，依靠影像學檢查可輔助診斷，但仍有較高的誤診率[2]。現(xiàn)報道我院近期收治的1例巨大HCA，回顧國內外相關文獻資料，探討HCA的病因、臨床特點、影像學表現(xiàn)、鑒別診斷及治療方式。

1　病例報告

圖1　腹部CT A：CT平掃，肝右葉見類圓形低密度腫塊影，邊界清楚；B：動脈期，腫塊明顯不均勻強化；C：門靜脈期，腫塊進一步強化；D：延遲期，腫塊密度大致均勻，較周圍肝實質呈稍低密度影Figure 1 Abdominal CT scan images A: Plain scan showing round-like low density mass with clear margins in the right hepatic lobe;B: Uneven enhancement in the mass during arterial phase; C: Further enhancement of the mass during portal phase; D: The density of the mass becoming relatively even but slightly lower than surrounding liver parenchyma during delayed phase

患者 女，17歲。因“體檢發(fā)現(xiàn)腹部腫物1周”入院。入院前10 d患者無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉稀水樣大便，伴惡心干嘔，在外院治愈，無納差、黃疸、腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀。外院腹部B超和CT顯示右側腹腔內占位性病變（圖1）。既往身體健康，無肝臟疾病及糖尿病等病史，無激素治療史。入院后體格檢查：右上腹部可觸及一質地中等包塊，邊界觸不清，無觸痛，余未見異常。我院術前實驗室檢查：肝功能評級為Child A級，乙肝及丙肝陰性，腫瘤標志物AFP，CA125，CA19-9及CEA均陰性，血清γ-谷氨酰轉移酶700.00 U/L。MRI檢查示肝右葉10.1cm×8.5cm×12.7cm巨大腫塊，考慮腫瘤性病變，間質瘤可能（圖2）。入院后4 d在全麻下行剖腹探查、肝臟V及部分VIII段切除，大體標本見包塊大小16cm×11cm×5cm，包膜完整，切面間褐黃色，質軟。病理診斷為肝右葉HCA（圖3）。術后10 d出院，隨訪2個月，患者恢復良好，復查腫瘤標志物、腹部CT未見異常。

圖2　腹部MRI A：T1WI軸位；B：T2WI軸位；C：增強T1WI軸位（肝右葉一大小約為10.1cm×8.5cm×12.7cm腫塊，邊界清楚，T1WI和T2WI呈等信號，其內信號欠均勻）；D：T2WI冠狀位；E：增強T1WI冠狀位（鄰近十二指腸胰頭，右腎受壓）Figure 2 Abdominal MRI images A: T1WI axial view; B: T2WI axial view; C: Enhanced T1WI axial view (a mass in the right liver with size of 10.1cm×8.5cm×12.7cm and clear margins; T1WI and T2WI showing equisignal indensity, and mixed signal intensity in the mass);D: T2WI coronal view; E: Enhanced T1WI coronal view (adjacent to duodenum and pancreatic head, and compression of the right kidney)

圖3　病理組織學表現(xiàn) A：腫瘤組織內無正常肝小葉結構及門管區(qū)，瘤細胞呈梁索狀排列，無肝細胞索樣放射狀結構，核無明顯異型性，未見核分裂像，可見毛細膽管內膽汁淤積（箭頭）（HE×200）； B：可見細胞水腫，氣球樣變（HE×200）；C：免疫組化CD34染色示瘤組織內豐富的微血管（DAB×200）Figure 3 Histopathologic findings A: No normal hepatic lobule and portal area in the tumor tissue, funicular-like arrangement of the tumor cells without the radial pattern of hepatic cords, absence of mitotic figures, and cholestasis in the bile capillaries (shown arrows)(HE×200); B: Presence of cellular swelling and ballooning degeneration (HE×200); C: Immunohistochemical staining for CD34 showing abundant microvessels in the tumor (DAB×200)

2　文獻回顧與討論

2.1　HCA病因與基因分型

目前，關于HCA的發(fā)病原因尚不清楚。在歐美國家，HCA多發(fā)生于長期服用口服避孕藥的育齡期年輕女性[3]，男性和兒童中較為罕見，且絕經婦女極少發(fā)生HCA。在亞洲人群中，文獻[4]報道的HCA女性發(fā)病者中多無口服避孕藥史，且無明顯性別差異。本例HCA患者為年輕女性，無口服避孕藥史，與文獻報道相符。還有研究[5]表明，體內雄激素或雌激素水平過高，都可增加發(fā)生HCA的風險。I型和III型糖原貯積癥（glycogen storage diseases，GSD）均可導致糖原分解受損，肝細胞內糖原沉積過多，是HCA的易患因素[6]。I型GSD較III型GSD更易患HCA，且GSD患者中發(fā)生HCA的男性多于女性[7]。此外，肥胖及糖尿病、胰島素抵抗和高脂血癥等代謝性疾病也是HCA的易患因素[8]。另外，苯巴比妥、卡馬西平及丙戊酸鈉等抗癲癇藥物的使用，可造成廣泛性肝損傷，導致HCA的發(fā)生[9]。有小部分HCA來源于胚胎時期與正常肝組織幾乎完全隔離的孤立的肝胚胎細胞團，多見于嬰幼兒病例。

根據基因型/表型的特點，可將HCA分為4種不同的分子亞型[10-11]，即HNF1A失活型腺瘤（hepatocyte nuclear factor 1α inactivated HCA，H-HCA）、β-catenin激活型腺瘤（β-catenin activated HCA，β-HCA）、炎癥型腺瘤（inflammatory HCA，IHCA）及未分類型腺瘤（unclassified adenomas）。H-HCA是一組同源性腫瘤，占35%～40%，最常見于女性，與3型青少年發(fā)育期糖尿病有關，其組織學特征為顯著的肝細胞脂肪變性，細胞無異型性，無炎癥細胞浸潤，無肝竇擴張充血。β-HCA多見于男性，占10%～15%，與雄激素治療或GSD有關，多為單發(fā)結節(jié)，典型的組織學特征為細胞核異型性和腺泡狀結構，常無脂肪變性和炎性細胞浸潤，有時難與高分化肝細胞癌鑒別，并有惡性轉化傾向[12]。IHCA幾乎僅見于口服避孕藥的年輕女性，占40%～50%，組織學特征包括炎性細胞浸潤、肝竇擴張、紫癜、動脈增厚，可見膽道反應。未分類型腺瘤所占比例少于10%，無基因突變或炎性浸潤，常作為排除診斷。

2.2　臨床表現(xiàn)

HCA可發(fā)生于肝臟的任何部位，但以肝右葉多見，約70%～80%的患者為單發(fā)結節(jié)[13]，多發(fā)性腺瘤一般認為與長期口服避孕藥、I型GSD及肥胖有關[8]。本例HCA為肝右葉的孤立腫塊。HCA屬于良性腫瘤，生長緩慢，無特征性癥狀，臨床表現(xiàn)隨腫瘤發(fā)生部位、大小及有無并發(fā)癥而不同。部分患者是在腹部影像學檢查或手術探查時偶然發(fā)現(xiàn)。腫瘤較大時可發(fā)現(xiàn)上腹部包塊，多無壓痛。隨腫瘤逐漸增大而壓迫鄰近臟器時可出現(xiàn)上腹部隱痛不適、進食飽脹、惡心等癥狀[14]，甚至可因腫瘤壓迫肝內膽道系統(tǒng)而出現(xiàn)黃疸。本例患者是因腹瀉伴惡心干嘔行腹部影像學檢查而發(fā)現(xiàn)腹腔腫物。

HCA有破裂出血和癌變傾向。部分患者可并發(fā)瘤體內出血，表現(xiàn)為右上腹疼痛，伴發(fā)熱、右上腹壓痛等。一旦腫瘤破裂導致腹腔內出血時，表現(xiàn)為突發(fā)性上腹劇痛，伴惡心、嘔吐、腹肌緊張等癥狀，嚴重時可導致失血性休克。HCA自發(fā)性破裂出血的發(fā)生率在20%～40%[15]。目前認為口服避孕藥、妊娠、腺瘤＞5cm、瘤內血管病變及腺瘤呈外生性生長等為出血危險因素[15]。HCA的癌變發(fā)生率在4%～10%，主要見于β-catenin基因突變的腺瘤，長期使用外源性雄激素治療、男性患者、I型GSD與腺瘤＞5cm等均是HCA癌變的危險因素[16]。

本病實驗室檢查多無異常發(fā)現(xiàn)，巨大腺瘤導致膽汁淤積可有血清γ-谷氨酰轉移酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高，肝脂肪變者可有轉氨酶水平升高，C-反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原升高多見于IHCA，血清AFP升高應高度懷疑是否發(fā)生癌變[7,13]。本例患者術前血清γ-谷氨酰轉移酶700.00 U/L，考慮腫瘤較大導致膽汁淤積，并在組織病理檢查中得到證實。

2.3　診斷與鑒別診斷

若發(fā)現(xiàn)患者有右上腹緩慢增大的包塊，具有以上癥狀及體征，可考慮本病。若女性患者長期口服避孕藥或男性患者有類固醇類激素治療史出現(xiàn)上述臨床癥狀時，則更應該考慮本病的可能。由于本病缺乏特異性臨床表現(xiàn)，生化檢查如肝功能多為正?；虮憩F(xiàn)為輕度γ-谷氨酸轉移酶或堿性磷酸酶升高，AFP陰性，通常難以早期發(fā)現(xiàn)。因此影像學檢查對HCA的術前診斷有重要作用。本病CT平掃一般表現(xiàn)為略低密度或等密度類圓形占位性病變，邊界清楚有包膜，瘤內陳舊性出血及壞死區(qū)為不規(guī)則更低密度影，合并新鮮出血時呈高密度影。CT增強掃描在動脈期即出現(xiàn)明顯強化，而出血壞死區(qū)無強化，門靜脈期強化減退，延遲期病灶呈等密度或稍低密度[17]。這與HCA主要由瘤周肝動脈供血及造影劑的排泄較慢有關。如果腫瘤發(fā)生明顯脂肪變，則CT 平掃及增強掃描均表現(xiàn)為低密度病灶。HCA的MRI表現(xiàn)具有多樣性，與其基因分型及病理學類型密切相關[18-19]。T1WI多呈等信號或稍高信號，T2WI多呈稍高信號或等信號。MRI增強掃描后動脈期呈明顯強化或不均勻強化，門靜脈期可持續(xù)強化或強化減退，延遲期多呈等信號或低信號。假包膜或包膜在延遲期出現(xiàn)強化。病理學特點為：腫瘤邊界清楚有包膜，其內無正常肝小葉結構及門管區(qū)，瘤細胞與正常肝細胞相似，體積稍大，呈梁索狀或片狀排列，無肝細胞索樣放射狀結構，腫瘤細胞呈多角形，界限清楚，核圓形，大小比較一致，核無明顯異型性。本例患者組織病理學改變與此基本符合。

HCA需與肝細胞癌、肝局灶性結節(jié)性增生、肝海綿狀血管瘤及肝轉移瘤等進行鑒別[17,20]。⑴ 肝細胞癌：多有肝硬化、慢性肝炎病史，一般情況較差，肝功能指標異常，AFP較高，CT平掃呈低密度，癌灶內見不規(guī)則更低密度區(qū)，CT增強掃描動脈期呈快速不均勻強化，靜脈期造影劑迅速消退，為“快進快出”表現(xiàn)。病理表現(xiàn)與分化程度相關，癌細胞排列成不規(guī)則的梁索狀或呈腺泡樣結構，細胞體積明顯增大，具有異型性，癌梁索間可見毛細血管擴張。⑵ 肝局灶性結節(jié)增生：一般無肝炎病史，臨床表現(xiàn)與HCA相似。CT平掃為等密度或稍低密度，增強掃描的動脈期強化明顯，而瘢痕組織不強化，靜脈期呈等密度，延遲期呈略低密度，而中心瘢痕組織在延遲期明顯強化。在T1WI上呈均勻等信號或稍低信號，T2WI上呈均勻等信號或稍高信號，中央瘢痕組織T1WI呈低信號，在T2WI及PDWI呈高信號，MRI增強掃描強化模式與CT增強相似。典型的病理表現(xiàn)為腫塊邊界清楚無包膜，有特征性的中央星形瘢痕伴放射樣纖維分隔，可有明顯的小膽管增生和炎性細胞浸潤。⑶ 肝海綿狀血管瘤：CT平掃低密度，動脈期病灶由周邊強化，靜脈期強化向中心擴展，延遲期為等密度，呈典型的“快進慢出”表現(xiàn)。T1WI多呈均勻的低信號，T2WI為高信號，呈“燈泡征”。病理檢查瘤內可見大小不等血竇，血竇明顯擴張淤血，可有血栓形成，瘤周肝組織內可有肝索萎縮或消失。⑷ 肝轉移瘤：多有原發(fā)病史，常為多發(fā)。CT平掃呈低密度，增強掃描動脈期邊緣可出現(xiàn)環(huán)狀或結節(jié)狀強化，門靜脈期呈均勻或不均勻增強，延遲期強化減退，典型者表現(xiàn)為“牛眼征”。T1WI多為低信號，T2WI多為高信號，有的瘤灶中央可見T1WI低信號、T2WI高信號的小圓形，成為“靶征”。

2.4　治療方式

由于HCA術前難以確診，且腫瘤有自發(fā)破裂、出血甚至惡變的傾向，國內多主張對于肝臟占位性病變懷疑HCA者，只要無手術禁忌證，應積極手術探查，大多數病例可得到手術完全切除[21-22]。根據腫瘤數目、大小及位置等具體情況而采取相應的肝切除術[23]。由于腫瘤未被完整切除時術后易復發(fā)，因此主張一并切除腫瘤周圍部分正常肝組織，并在術后定期隨訪和復查[24]。在腹腔鏡下行肝切除具有創(chuàng)傷小、術后恢復快，住院時間短等優(yōu)勢，有臨床研究[25]表明，直徑＜10cm的非出血性孤立性HCA行腹腔鏡手術安全可行。本例患者術前影像學檢查提示肝臟腫塊＞10cm，且患者有壓迫癥狀，予以剖腹探查并完整切除腫瘤，患者術后恢復良好。腫瘤破裂出血時，如條件許可，可急診手術一期切除腫瘤。如患者血流動力學不穩(wěn)定而不能耐受全麻手術或腫瘤的解剖位置有切除困難者，可先行選擇性動脈栓塞止血，待二期手術切除[26]。對于無法切除的巨大腺瘤者或彌漫多發(fā)性HCA可行肝動脈結扎術或肝動脈栓塞術，可抑制腫瘤的生長，減少出血風險，若有條件可行肝移植手術[27]。選擇性肝動脈栓塞術還可用于縮小較大的腫瘤的體積，降低手術操作難度，減少手術風險，為手術完整切除提供條件。另外，也有研究[28]單獨應用血管栓塞治療HCA，可抑制腫瘤生長，甚至出現(xiàn)消退。射頻消融術單獨應用于直徑＜4cm的孤立性HCA也取得較好效果[29]。但兩者的安全性與有效性尚待更多臨床研究進一步證實。

綜上所述，HCA是一種臨床少見的良性腫瘤，無特異性臨床表現(xiàn)，可并發(fā)破裂出血甚至癌變，依靠術前CT和MRI增強掃描能提高本病診斷率。積極的手術切除是HCA有效的治療方式，且預后良好，術后應重視定期隨訪與復查。

[1] Dong Y, Zhu Z, Wang WP, et al. Ultrasound features of hepatocellular adenoma and the additional value of contrastenhanced ultrasound[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2016,15(1):48–54.

[2] Liau SS, Qureshi MS, Praseedom R, et al. Molecular pathogenesis of hepatic adenomas and its implications for surgical management[J]. J Gastrointest Surg, 2013, 17(10):1869–1882. doi:10.1007/s11605–013-2274–6.

[3] Dhingra S, Fiel MI. Update on the new classification of hepatic adenomas: clinical, molecular, and pathologic characteristics[J].Arch Pathol Lab Med, 2014, 138(8):1090–1097. doi: 10.5858/arpa.2013–0183-RA.

[4] Lin H, van Den Esschert J, Liu C, et al. Systematic review of hepatocellular adenoma in China and other regions[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(1):28–35. doi: 10.1111/j.1440–1746.2010.06502.x.

[5] Pais-Costa SR, Lima OA, Soares AF.Giant hepatic adenoma associated with anabolic-androgenic steroid abuse: case report[J].Arq Bras Cir Dig, 2012,25(3):180–182.

[6] Oterdoom LH, Verweij KE, Biermann K, et al. Hepatocellular Adenomas and Carcinoma in Asymptomatic, Non-Cirrhotic Type III Glycogen Storage Disease[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2015,24(4):515–518. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.244.had.

[7] Vijay A, Elaffandi A, Khalaf H. Hepatocellular adenoma: an update[J]. World J Hepatol, 2015, 7(25):2603–2609. doi: 10.4254/wjh.v7.i25.2603.

[8] Bioulac-Sage P, Taouji S, Possenti L, et al. Hepatocellular adenoma subtypes: the impact of overweight and obesity[J]. Liver Int, 2012,32(8):1217–1221. doi: 10.1111/j.1478–3231.2012.02786.x.

[9] Lee PU, Roberts LR, Kaiya JK, et al. Hepatic adenomas associated with anti-epileptic drugs: a case series and imaging review[J].Abdom Imaging, 2010, 35(2):208–211. doi: 10.1007/s00261–009-9500–4.

[10] 張麗華, 徐佳佳. 肝細胞腺瘤的分子分型及臨床意義[J]. 中華病理學雜志, 2014, 43(6):428–430. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529–5807.2014.06.020.Zhang LH, Xu JJ. Molecular classification of hepatocellular adenoma and its clinical significance[J].Chinese Journal of Pathology, 2014, 43(6):428–430. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529–5807.2014.06.020.

[11] Blanc JF, Frulio N, Chiche L, et al. Hepatocellular adenoma management: call for shared guidelines and multidisciplinary approach[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2015, 39(2):180–187.doi: 10.1016/j.clinre.2014.10.003.

[12] Fonseca S, Hoton D, Dardenne S, et al. Histological and immunohistochemical revision of hepatocellular adenomas:a learning experience[J]. Int J Hepatol, 2013:398308. doi:10.1155/2013/398308.

[13] Dokmak S, Paradis V, Vilgrain V, et al.A single-center surgical experience of 122 patients with single and multiple hepatocellular adenomas[J]. Gastroenterology, 2009, 137(5):1698–1705. doi:10.1053/j.gastro.2009.07.061.

[14] Dokmak S, Cauchy F, Belghiti J. Resection, transplantation and local regional therapies for liver adenomas[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8(7):803–810. doi: 10.1586/17474124.2014.917957.

[15] Bieze M, Phoa SS, Verheij J, et al. Risk factors for bleeding in hepatocellular adenoma[J]. Br J Surg, 2014, 101(7):847–855. doi:10.1002/bjs.9493.

[16] Stoot JH, Coelen RJ, De Jong MC, et al. Malignant transformation of hepatocellular adenomas into hepatocellular carcinomas: a systematic review including more than 1600 adenoma cases[J].HPB (Oxford), 2010, 12(8):509–522. doi: 10.1111/j.1477–2574.2010.00222.x.

[17] Marrero JA, Ahn J, Rajender Reddy K, et al. ACG clinical guideline: the diagnosis and management of focal liver lesions[J].Am J Gastroenterol, 2014, 109(9):1328–1347. doi: 10.1038/ajg.2014.213.

[18] Mcinnes MD, Hibbert RM, Inacio JR, et al. Focal Nodular Hyperplasia and Hepatocellular Adenoma: Accuracy of Gadoxetic Acid-enhanced MR Imaging--A Systematic Review[J]. Radiology,2015, 277(2):413–423. doi: 10.1148/radiol.2015142986.

[19] Grazioli L, Olivetti L, Mazza G, et al. MR Imaging of Hepatocellular Adenomas and Differential Diagnosis Dilemma[J].Int J Hepatol, 2013:374170. doi: 10.1155/2013/374170.

[20] Colombo M.Diagnosis of liver nodules within and outside screening programs[J]. Ann Hepatol, 2015,14(3):304–309.

[21] 鄧雪松, 倪勇, 王成友, 等. 肝細胞腺瘤診斷與外科治療的體會[J]. 肝膽外科雜志, 2014, 22(3):196–199.Deng XS, Ni Y, Wang CY, et al. Clinical experience in diagnosis and surgical treatment of hepatocelluar adenoma[J]. Journal of Hepatobiliary Surgery, 2014, 22(3):196–199.

[22] 楊維良, 張東偉, 張好剛, 等. 肝細胞腺瘤47例的診斷與外科治療[J]. 中華普通外科雜志, 2011, 26(10):849–852. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007–631X.2011.10.016.Yang WL, Zhang DW, Zhang HG, et al. Diagnosis and surgical treatment of hepatocellular adenoma[J]. Zhong Hua Pu Tong Wai Ke Za Zhi, 2011, 26(10):849–852. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007–631X.2011.10.016.

[23] Agrawal S, Agarwal S, Arnason T, et al. Management of Hepatocellular Adenoma: Recent Advances[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(7):1221–1230. doi: 10.1016/j.cgh.2014.05.023.

[24] 李權林, 彭勇, 李敬東. 肝腺瘤手術后再發(fā)原發(fā)性肝細胞癌1例[J].中國普通外科雜志, 2011, 20(2):215–216.Li QL, Peng Y, Li JD. Primary hepatocellular carcinoma after surgery for hepatic adenoma: a report of one case[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2011, 20(2):215–216.

[25] De'angelis N, Memeo R, Calderaro J, et al.Open and laparoscopic resection of hepatocellular adenoma: trends over 23 years at a specialist hepatobiliary unit[J]. HPB (Oxford), 2014, 16(9):783–788. doi: 10.1111/hpb.12257.

[26] Huurman VA, Schaapherder AF. Management of ruptured hepatocellular adenoma[J]. Dig Surg, 2010, 27(1):56–60. doi:10.1159/000268427.

[27] Karkar AM, Tang LH, Kashikar ND, et al.Management of hepatocellular adenoma: comparison of resection, embolization and observation[J]. HPB (Oxford), 2013, 15(3):235–243. doi: 10.1111/j.1477–2574.2012.00584.x.

[28] Deodhar A, Brody LA, Covey AM, et al. Bland embolization in the treatment of hepatic adenomas: preliminary experience[J]. J Vasc Interv Radiol, 2011, 22(6):795–799. doi: 10.1016/j.jvir.2011.02.027.

[29] Van Vledder MG, Van Aalten SM, Terkivatan T, et al.Safety and efficacy of radiofrequency ablation for hepatocellular adenoma[J].J Vasc Interv Radiol, 2011, 22(6):787–793. doi: 10.1016/j.jvir.2011.02.024.