廖輝軍，聶劍宏，吳新軍

（湖南省郴州市第一人民醫(yī)院 肝膽外科，湖南 郴州 423000）

間質(zhì)瘤多發(fā)于胃腸道，其次是腸系膜、腹腔、盆腔、卵巢，也可罕見發(fā)生于肝臟、胰腺、前列腺、膀胱和陰道等，均具有與胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）形態(tài)學(xué)、免疫表型及分子遺傳學(xué)的相同特征，稱胃腸道外間質(zhì)瘤(extra-gastrointestinal stromal tumors，EGIST)。肝臟原發(fā)性間質(zhì)瘤罕見，較少文獻報道，對其臨床特點、診斷及治療認(rèn)識較少。筆者收治1例肝臟原發(fā)性間質(zhì)瘤并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，結(jié)合文獻分析報道如下。

1　臨床資料

患者 女，45歲。因發(fā)現(xiàn)肝臟占位6個月，介入術(shù)后4個月要求進一步治療收住院，無家族史。體檢：上腹部壓痛，無反跳痛，左側(cè)肝肋下4橫指可捫及肝臟，脾臟肋下未觸及。肝功能正常，乙型、丙型肝炎血清標(biāo)記物均陰性。AFP及CEA均在正常范圍。2015年3月4日上腹部CT（圖1）示：肝臟左右葉占位，大小約115 mm×73 mm，77 mm×76 mm，考慮原發(fā)性肝癌。上腹部磁共振如圖2所示。2015年3月10日彩色超聲檢查提示：肝內(nèi)多發(fā)實性占位腫塊（可見血流信號），余腹部未見明顯異常。胃腸鏡檢查未見明顯異常。行復(fù)雜性肝癌切除+膽囊切除術(shù)。術(shù)中探查胃腸道及腹腔其余臟器未發(fā)現(xiàn)腫瘤。大體標(biāo)本檢查：送檢肝臟組織2塊。膽囊旁外生性肝臟腫瘤體積為5cm×5cm×6cm，包膜完整，表面光滑無破潰，未見粗細(xì)結(jié)節(jié)，肝臟表面可見相連之膽囊，膽囊長6cm，最大周徑3.0cm，壁厚0.3cm。術(shù)中快速冷凍病檢提示腫瘤內(nèi)可見梭形細(xì)胞，不排除來自胃腸道間質(zhì)瘤。肝臟腫塊切面為灰白色。另一左肝腫瘤體積7.0cm×11cm，腫物中心質(zhì)脆，周邊質(zhì)地較硬。鏡下所見：左肝胃腸外間質(zhì)瘤，高危度（核分裂像約5個/50HPF）。免疫組化：瘤細(xì)胞CD117（+）、CD34（+）、DOG1（+）、Des（-）、S-100（-）、EMA小灶（+）、Ki-67約3%。PDGFRA基因12、18號外顯子序列無突變。C-Kit基因13、17號外顯子序列無突變。出院1個月后患者再次住院復(fù)查，發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大，余未發(fā)現(xiàn)異常。B超提示：左側(cè)頸部不均回聲結(jié)節(jié)，考慮腫大淋巴結(jié)。左頸部腫大淋巴結(jié)予以穿刺活檢提示：見梭形細(xì)胞，輕度異型，結(jié)合病史，傾向于胃腸間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移。術(shù)后予以口服伊馬替尼藥物治療后頸部淋巴結(jié)明顯縮小，目前已隨訪18個月，仍在口服伊馬替尼藥物，復(fù)查胸腹部及頭顱部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

文獻[1-16]報道的17例原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤其中男10例，女7例；年齡17～73歲；其他臨床資料如表1所示。

圖1　術(shù)前上腹部CT “肝腫瘤介入術(shù)后”復(fù)查：肝左右葉見兩團片狀占位，大小約115 mm×73 mm，77 mm×76 mm，內(nèi)見斑片狀低密度影及致密影灶

圖2　術(shù)前上腹部磁共振 肝S2、3、4段見2個類圓形占位性病變并假包膜形成，增強后呈快進快出強化特點，考慮原發(fā)性肝癌可能性大

表1　17例原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤資料

2　文獻復(fù)習(xí)并討論

2.1　原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤臨床特征

胃腸道外間質(zhì)腫瘤原發(fā)于肝臟十分罕見[17]，目前文獻中僅見17例報告。結(jié)合文獻分析，此17例原發(fā)于肝臟的胃腸道外間質(zhì)瘤大多發(fā)生于中老年人，最小年齡17歲，最大年齡73歲，平均年齡48歲，男女比例為10:7。臨床表現(xiàn)往往無特異性，大多表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)脹痛不適、右上腹部腫塊等；腫瘤大小不等，直徑最小的5cm，最大的44cm，平均直徑17.8cm，可單發(fā)或多發(fā)，左右肝腫塊發(fā)生率無差別，瘤體較大者可出現(xiàn)繼發(fā)性癥狀及體征[5]。肝臟原發(fā)性間質(zhì)瘤患者大多無肝炎及肝硬化病史，腫瘤標(biāo)志物檢查常為陰性；影像學(xué)表現(xiàn)與其他類型肝癌相比無特異性表現(xiàn)。本文所報道病例為中年女性，體檢彩超首次發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，無腹痛不適，無肝炎病史，肝功能及腫瘤標(biāo)志物均正常，胃腸鏡檢查未見腫瘤，全腹部CT考慮為原發(fā)性肝癌，術(shù)后確診為肝臟原發(fā)性間質(zhì)瘤。綜上所述，在臨床上對肝內(nèi)較大占位，無肝炎病史，AFP陰性，排除肝轉(zhuǎn)移瘤可能的中老年患者，應(yīng)該考慮肝臟原發(fā)性間質(zhì)瘤的可能。

2.2　原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤診斷

目前間質(zhì)瘤的診斷主要依靠腫瘤形態(tài)學(xué)改變及免疫組織化學(xué)染色情況。原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤患者術(shù)前腹部CT及MRI對肝臟間質(zhì)瘤診斷無特異性，往往與其他類型肝癌難以鑒別。但嚴(yán)京哲等[16]認(rèn)為當(dāng)腹部CT平掃可見肝臟腫瘤體積較大，單發(fā)，邊界較清，多有假包膜，腫塊中央常伴有出血、鈣化、囊變等改變；增強CT掃描呈不均勻漸進性強化且強化程度低于周圍肝組織時，往往提示間質(zhì)瘤的可能。近年來，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查有助于間質(zhì)瘤診斷[18]。肝臟間質(zhì)瘤大體病理表現(xiàn)：腫瘤呈膨脹生長，邊界較清，質(zhì)韌；切面可呈灰白色或灰紅色，腫瘤中心可有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變[19]，腫瘤數(shù)目可為單個或多個。其顯微鏡鏡下病理表現(xiàn)與胃腸道間質(zhì)瘤相似：由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，兩種細(xì)胞可同時出現(xiàn)于腫瘤中，但形態(tài)學(xué)變化范圍大。依據(jù)兩種細(xì)胞的多少可分為梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型以及混合型。腫瘤細(xì)胞的排列也呈多樣化，以束狀和片狀排列居多。而腫瘤免疫組化CD117和CD34呈陽性表達，是確診胃腸道間質(zhì)瘤和胃腸外間質(zhì)瘤最可靠和最有診斷價值的依據(jù)。有報道[20-21]CD117和CD34在間質(zhì)瘤中陽性率分別為95%及70%。大部分間質(zhì)瘤患者腫瘤細(xì)胞免疫組化CD117及CD34表達陽性，結(jié)合SMA、S-100、HMB45和desmin表達為陰性可與平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤及血管平滑肌脂肪鑒別。楊艷麗等[10]認(rèn)為組織學(xué)表現(xiàn)符合典型GIST但CD117陰性的病例，需要應(yīng)用分子生物學(xué)手段檢測c-kit或PDGFRA基因的突變來輔助診斷[22]；對組織學(xué)表現(xiàn)符合典型GIST、CD117陰性，且無基因突變者，在排除其他腫瘤（如平滑肌瘤、纖維瘤病和神經(jīng)源性腫瘤等）后也可做出GIST的診斷。綜合文獻報道，有13例患者行免疫組化CD117，陽性率為92.3%；12例患者行CD34，陽性率為66.7%。本文所報告病例術(shù)后病理考慮為間質(zhì)瘤，術(shù)前胃腸鏡及術(shù)中探查均排除胃腸道轉(zhuǎn)移可能，結(jié)合腫瘤免疫組化CD117、CD34及Dog-1表達陽性，且PDGFRA基因及C-KIT基因無突變，從而確診為肝臟原發(fā)性間質(zhì)瘤。術(shù)后1個月患者頸部淋巴結(jié)出現(xiàn)腫大，活檢提示為間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移，結(jié)合病史考慮為肝臟原發(fā)間質(zhì)瘤并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3　原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤的治療及預(yù)后

胃腸道外間質(zhì)瘤較原發(fā)胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后差[12]。肝臟原發(fā)性間質(zhì)瘤的治療原則應(yīng)以手術(shù)治療為主，輔以介入治療、放療、化療等手段[8]。對于腫瘤是單發(fā)的、瘤體較小位置表淺且無肝外轉(zhuǎn)移的患者，可通過手術(shù)切除治愈；腫瘤完全切除時患者5年生存率高于42%；腫瘤無法完全切除患者5年生存率低于10%[16]。經(jīng)過大量回顧性研究，學(xué)者們[23]制定了一個對GIST預(yù)后有重要評價意義方案，可以有效的預(yù)測GIST危險度。其依據(jù)GIST腫瘤大小[24]和核分裂相作為指標(biāo)，應(yīng)用危險度代替良惡性，將GIST危險度分為4級，即極低、低、中和高度侵襲危險性。該方案認(rèn)為，危險度與下面4個因素有關(guān)：⑴ GIST腫瘤大?。虎?核分裂像；⑶ 原發(fā)腫瘤的部位（非原發(fā)于胃的GIST較原發(fā)于胃的GIST預(yù)后差）；⑷ 是否發(fā)生破裂（腫瘤破裂導(dǎo)致的腹腔內(nèi)污染是一項更有價值的臨床預(yù)后指標(biāo)）。既往認(rèn)為胃腸道外間質(zhì)瘤對放療和化療不敏感，但隨著臨床經(jīng)驗的積累和新藥的問世，治療效果有了較大提高。最新研究[25-26]表明，靶向治療藥物格列衛(wèi)對GIST和EGIST患者的總體生存期和客觀反應(yīng)率均有較大改善。De chiara等[2]報道術(shù)后口服伊馬替尼隨訪39個月無復(fù)發(fā)，預(yù)后較好。所以，目前原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤首選的治療方案是手術(shù)切除，腫瘤是否完整切除是影響肝臟間質(zhì)瘤預(yù)后的重要因素。肝臟間質(zhì)瘤患者腫瘤被完整切除是獲得長期生存的前提與基礎(chǔ)，臨床危險度評估分級對于預(yù)測肝臟間質(zhì)瘤生存率具有重要意義。即使晚期原發(fā)性肝臟間質(zhì)瘤患者，運用手術(shù)治療與甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）化療相結(jié)合的綜合治療手段，也可明顯提高肝臟間質(zhì)瘤晚期生存率[16]。本例采用了手術(shù)完整切除肝內(nèi)腫瘤為主輔以甲磺酸伊馬替尼化療的治療方案，患者手術(shù)后1個月發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根據(jù)腫瘤組織基因檢測結(jié)果予以馬磺酸伊馬替尼藥物治療，口服藥物后頸部淋巴結(jié)腫塊明顯縮小，隨訪18個月復(fù)查胸、腹、頭顱部增強CT未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，目前仍在隨訪中。

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