楊曉東 徐紹卿 錢逸 維肖勤

·循證神經(jīng)病學(xué)·

帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的Meta分析

楊曉東 徐紹卿 錢逸 維肖勤

目的探討帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。方法以帕金森病，腫瘤和癌癥，以及PD，Parkinson's disease，tumor，cancer，neoplasm等中英文檢索詞，計算機檢索1965年1月-2016年7月美國國立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)、Web of Science、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘、Cochrane圖書館，以及中國知網(wǎng)中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的前瞻性隊列研究或病例對照研究，同時輔助手工檢索，采用Newcastle-Ottawa量表和Stata 12.1軟件進行文獻質(zhì)量評價和Meta分析。結(jié)果共獲得1832篇文獻，經(jīng)剔除重復(fù)和不符合納入標準者，最終納入11項臨床研究共350 632例帕金森病患者。Meta分析顯示：帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于健康人群（OR=1.370，95%CI：1.120～1.690；P=0.003），剔除2篇低質(zhì)量文獻后結(jié)論仍一致（OR=1.360，95%CI：1.080～1.720；P=0.008）；根據(jù)發(fā)病順序和地域分層分析，僅帕金森病后腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于健康人群（OR=1.430，95%CI：1.120～1.830；P=0.004），歐洲（OR=1.420，95%CI：1.290～1.560；P=0.000）和亞洲的中國臺灣地區(qū)（OR=2.590，95%CI：1.730～3.880；P=0.000）帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險均高于健康人群。漏斗圖以及Begg法（P=0.583）和Egger法（P=0.985）證實發(fā)表偏倚較小。結(jié)論帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險增加。

帕金森?。荒X腫瘤；Meta分析

This study was supported by Scientific Research Plan Project of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality(No.14ZR1425700).

帕金森?。≒D）是好發(fā)于中老年人群，以靜止性震顫、肌強直和運動遲緩為主要臨床特征的神經(jīng)變性病。既往諸多研究顯示，帕金森病患者除易并發(fā)黑色素瘤外，其他大多數(shù)腫瘤發(fā)病風(fēng)險均較健康人群普遍降低［1-2］。既往有Meta分析顯示，顱腦創(chuàng)傷（TBI）后帕金森病發(fā)病風(fēng)險明顯增加［3］。然而，帕金森病與腦腫瘤的發(fā)病風(fēng)險尚不明確，迄今國內(nèi)外尚無相關(guān)系統(tǒng)研究。本研究對關(guān)于帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的隊列研究或病例對照研究進行全面系統(tǒng)評價和Meta分析，旨在明確帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。

資料與方法

一、文獻檢索

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則，分別以帕金森病，腫瘤和癌癥，以及PD，Parkinson's disease，tumor，cancer，neoplasm等中英文詞匯為檢索詞，計算機檢索1965年1月-2016年7月美國國立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（Pub Med）、Web of Science、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane圖書館，以及中國知網(wǎng)中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）等國內(nèi)外知名數(shù)據(jù)庫關(guān)于帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的臨床研究，同時輔助手工檢索相關(guān)文獻，并查閱納入臨床試驗的參考文獻以補充可能遺漏的相關(guān)研究。語種為中文和英文。

二、納入與排除標準

1.納入標準（1）關(guān)于帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的前瞻性隊列研究或病例對照研究。（2）病例組符合原發(fā)性帕金森病診斷標準且有明確暴露因素，對照組為性別和年齡相匹配的健康人群，研究提供病例組與對照組暴露人數(shù)或暴露比例。（3）結(jié)局指標可量化。

2.排除標準（1）非隊列研究或病例對照研究。（2）重復(fù)文獻或疾病診斷不明確的文獻。（3）失訪率過高或隨訪時間不符合研究設(shè)計。（4）結(jié)局指標不明確或為非量化指標如圖像等。

三、文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩位相互獨立的評價者根據(jù)納入與排除標準，分別對文獻進行篩選。首先，通過閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)和不符合納入標準者；其次，對可能納入的文獻進一步閱讀全文并交叉核對結(jié)果；最后，對存在異議的文獻，由兩位評價者共同討論協(xié)商，仍不能取得一致意見時，請上級醫(yī)師進一步評價。對資料存疑或資料缺失的文獻，通過與作者或通訊作者聯(lián)系，盡可能獲得確認或補充。對符合納入標準的文獻提取以下數(shù)據(jù)資料：（1）一般資料，包括文題、作者、來自國家或地區(qū)、發(fā)表日期等。（2）研究特征，包括研究對象的一般資料、各組基線可比性、觀察時間、隨訪時間等。（3）結(jié)局指標，包括帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的比值比（OR）及其對應(yīng)95%CI。

四、文獻質(zhì)量評價

由兩位評價者獨立對所納入的文獻質(zhì)量進行評價并交叉核對，如有分歧與第三位評價者討論后決定取舍。采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）［4］分別對研究對象選擇、組間可比性、暴露因素和結(jié)局進行評價：（1）研究對象選擇，共4分，分為4項條目，即病例確定是否恰當(dāng)、病例代表性、對照者的選擇和對照者的確定。（2）組間可比性，共2分，僅1項條目，即研究設(shè)計和統(tǒng)計分析中病例與對照者的可比性。（3）暴露因素和結(jié)局，共3分，分為3項條目，即暴露因素的確定、是否采用相同方法確定病例和對照者的暴露因素、有無應(yīng)答率。總評分9分，評分＞6分者為高質(zhì)量文獻、評分6分者為中等質(zhì)量文獻、評分＜6分者為低質(zhì)量文獻。

五、統(tǒng)計分析方法

采用Stata 12.1軟件進行Meta分析。計數(shù)資料以O(shè)R表示［對于不同文獻采用的標準化發(fā)病比（SIR/SER）、OR和相對危險度（RR），本研究均以O(shè)R替代］，區(qū)間估計以95%CI表示，效應(yīng)量的檢驗水準為α=0.05。各項研究之間采用Q檢驗和I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P＞0.100和I2≤50.000%時，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；當(dāng)P≤0.100和I2＞50.000%時，存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。繪制漏斗圖并采用Begg法和Egger法對所納入文獻的潛在發(fā)表偏倚進行評價，以漏斗圖基本對稱、Begg法和Egger法P＞0.05為不存在發(fā)表偏倚。

結(jié)果

一、文獻檢索結(jié)果

經(jīng)初步篩選共計獲得相關(guān)文獻1832篇，英文1804篇、中文28篇，剔除重復(fù)文獻897篇，閱讀文題和摘要剔除843篇，進一步閱讀全文剔除非隊列研究或病例對照研究和不符合納入標準的文獻81篇，最終納入11篇英文文獻［5-15］350 632例帕金森病患者。10篇報道帕金森病后腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險［5-14］、3篇報道腦腫瘤后帕金森病發(fā)病風(fēng)險［9，12，15］，其中2篇同時報道帕金森病發(fā)病前后腦腫瘤發(fā)病情況［9，12］。據(jù)NOS量表［4］質(zhì)量評價標準，7篇［6，8，11-15］為高質(zhì)量文獻（評分＞6分）、2篇［9-10］為中等質(zhì)量文獻（評分6分）、2篇［5，7］為低質(zhì)量文獻（評分＜6分）。文獻篩選流程參見圖1，所納入11項臨床研究的基線資料和質(zhì)量評價參見表1。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature search.

二、Meta分析結(jié)果

1.帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病率有11項研究（包括13個發(fā)病率）［5-15］對帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險進行分析，各項研究之間存在異質(zhì)性（P= 0.000，I2=85.400%），故采用隨機效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示，帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于健康人群（OR=1.370，95%CI：1.120～1.690，P=0.003；圖2），剔除2篇低質(zhì)量文獻后，帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險仍較高（OR=1.360，95%CI：1.080～1.720；P=0.008）。

2.按照發(fā)病順序行亞組分析根據(jù)帕金森病和腦腫瘤的發(fā)病順序進行分層分析，有10項研究［5-14］對帕金森病后腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險進行分析，各項研究之間存在異質(zhì)性（P=0.000，I2= 88.700%），故采用隨機效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。3項研究［9，12，15］對腦腫瘤后帕金森病發(fā)病風(fēng)險進行分析，各項研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.581，I2=0.000%），故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示，帕金森病后腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于健康人群（OR=1.430，95%CI：1.120～1.830；P=0.004），腦腫瘤后帕金森病發(fā)病風(fēng)險與健康人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.220，95%CI：0.900～1.640，P=0.203；圖2）。

3.按照地域行亞組分析根據(jù)各項研究所納入對象的地域來源，分為歐洲（8項研究［5-7，9-12，15］）、北美洲（1項研究［8］）和亞洲的中國臺灣地區(qū)（2項研究［13-14］），各項研究之間不存在異質(zhì)性（歐洲：P=0.600，I2= 0.000%；亞洲的中國臺灣地區(qū)：P= 0.247，I2=25.300%），故采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)分析。結(jié)果顯示，歐洲帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于健康人群（OR=1.420，95%CI：1.290～1.560；P=0.000）；亞洲的中國臺灣地區(qū)帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險亦高于健康人群（OR=2.590，95%CI：1.730～3.880，P=0.000；圖3）。

三、發(fā)表偏倚評價

漏斗圖可見各點基本對稱，表明發(fā)表偏倚較?。▓D4）。采用Begg法和Egger法分別對所納入臨床研究進一步評價，結(jié)果顯示發(fā)表偏倚較?。˙egg法：P=0.583；Egger法：P=0.985）。

討論

帕金森病是一種逐漸進展的神經(jīng)變性病，目前尚無治愈辦法。其病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，年齡、環(huán)境因素、遺傳因素、免疫力降低和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等均在帕金森病的發(fā)病中起一定作用［16］。腫瘤是細胞克隆性異常增殖形成的惡性疾病，是多種危險因素參與下癌基因激活和（或）抑癌基因失活的共同作用結(jié)果。帕金森病主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡，腫瘤則是細胞克隆性異常增殖，兩種疾病對應(yīng)細胞生長發(fā)育的兩個極端，二者同時發(fā)生的機制尚不明確。

表1 所納入的11項臨床研究的基線資料和質(zhì)量評價Table 1.Basic characteristics and quality assessment of the included 11 studies

早在1954年Doshay［17］發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腫瘤發(fā)生率低于正常人群，自此帕金森病與腫瘤的關(guān)系逐漸受到重視，研究者們希望通過流行病學(xué)探討帕金森病與腫瘤之間的關(guān)系并從中尋找到可能的影響因素。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，除黑色素瘤外，其他大多數(shù)腫瘤在帕金森病患者中的發(fā)病率均較低。究其原因可能是由于帕金森病患者吸煙比例較少，但有文獻報道，帕金森病患者與吸煙無關(guān)聯(lián)性的腫瘤發(fā)生率也較低［2］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，顱腦創(chuàng)傷是帕金森病危險因素［18］，并且Meta分析結(jié)果證實，顱腦創(chuàng)傷后帕金森病發(fā)病風(fēng)險增加1.57倍（95%CI：1.350～1.830，P=0.000）［3］。本研究通過Meta分析的方法，系統(tǒng)評價帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。共納入11項前瞻性隊列研究或病例對照研究計350 632例帕金森病患者，結(jié)果顯示，帕金森病患者腦腫瘤發(fā)生率是健康人群的1.37倍（95%CI：1.120～1.690，P=0.003），進一步分層分析，帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險明顯增加，但有意思的是，腦腫瘤患者帕金森病發(fā)病風(fēng)險與正常對照者無明顯差異，與以往的研究結(jié)果相反。既往有文獻報道，腦膜瘤、幕上腫瘤患者易發(fā)生偏側(cè)震顫麻痹和繼發(fā)性帕金森綜合征［19-20］，考慮到本研究僅納入3篇報道腦腫瘤后帕金森病發(fā)病風(fēng)險的文獻，故這一結(jié)果的可靠性尚待更多高質(zhì)量研究的證實。按照地域進行分層分析，歐洲和亞洲的中國臺灣地區(qū)的結(jié)果與總體結(jié)果一致，即帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險明顯增加。

關(guān)于帕金森病患者較高的腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的原因，可以嘗試從以下幾方面進行解釋：（1）α-突觸核蛋白（α-Syn）。帕金森病的主要病理改變?yōu)棣?Syn異常聚集，該蛋白質(zhì)同樣在多種腦腫瘤中呈較高表達，如髓母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、松果體母細胞瘤、節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)細胞瘤等，且表現(xiàn)出神經(jīng)分化的特性［21］。研究顯示，成骨肉瘤MG63細胞系中高表達α-Syn的細胞表現(xiàn)出分化為骨母細胞的特性［22］。（2）左旋多巴。左旋多巴是黑質(zhì)紋狀體多巴胺和皮膚細胞黑色素合成的底物，Skibba等［23］提出，左旋多巴可以導(dǎo)致帕金森病患者黑色素瘤復(fù)發(fā)。此后，左旋多巴的致癌作用尤其是導(dǎo)致黑色素瘤的作用受到廣泛關(guān)注。司來吉蘭聯(lián)合維生素E治療帕金森?。―ATATOP）試驗顯示，與正常對照者相比，服用左旋多巴的患者黑色素瘤發(fā)生率升高，但是服用藥物前后黑色素瘤發(fā)生率相近，表明帕金森病患者黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險與左旋多巴胺無明顯關(guān)聯(lián)性［24］。因此，左旋多巴是否與腦腫瘤存在相關(guān)性尚無證據(jù)。（3）神經(jīng)炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細胞的激活及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在帕金森病的病程進展中發(fā)揮重要作用［25］。炎癥反應(yīng)或神經(jīng)組織損傷導(dǎo)致的持續(xù)性炎癥反應(yīng)通過DNA損傷或促炎性因子促進細胞轉(zhuǎn)化，從而誘發(fā)腫瘤生長，在腫瘤發(fā)展的不同階段，炎癥反應(yīng)發(fā)揮決定性作用；此外，炎癥反應(yīng)還可以改變腫瘤細胞的生存環(huán)境，同時影響免疫監(jiān)視和對治療的反應(yīng)［26］。炎癥血腫瘤轉(zhuǎn)變的分子機制是近年來腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的熱點之一。盡管腫瘤與炎癥之間的直接因果關(guān)系尚未得到證實，但炎癥反應(yīng)微環(huán)境是所有腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要影響因素。因此我們有理由猜測，炎癥可能作為連接帕金森病和腦腫瘤之間的橋梁，但其中具體機制，尚待進一步的研究。（4）遺傳因素。E3泛素蛋白連接酶（PARK2）基因突變認為是常染色體隱性遺傳性帕金森病早期發(fā)病的主要原因之一，PARK2基因在細胞生長和存活過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，PARK2基因突變后細胞生長抑制作用消失［27］。同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）是一種抑癌基因，在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，有研究顯示，DJ-1蛋白是PTEN基因的主要抑制因子，在多種腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中負性調(diào)節(jié)PTEN基因［28］，亦可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)而抑制細胞凋亡［29-30］。膠質(zhì)瘤細胞胞質(zhì)高表達DJ-1蛋白，且與胞核高表達抑癌基因p53一致，而與原癌基因c-erbB1的表達產(chǎn)物血管內(nèi)皮生長因子受體（EGFR）基因擴增相反［31］；星形膠質(zhì)細胞瘤胞核DJ-1蛋白表達變化與患者生存率相關(guān)［29］。攜帶富亮氨酸重復(fù)序列激酶2（LRRK2）基因突變的帕金森病患者非皮膚癌和血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險明顯增加［32-33］。

圖2 帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的森林圖Figure 2 Forest plot for the correlation between PD and risk of brain tumor.

圖3 不同地區(qū)帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的森林圖Figure 3 Forest plot for the correlation between PD and risk of brain tumor according to geographic region.

圖4 帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的漏斗圖Figure 4 Funnel plot for correlation between PD and risk of brain tumor.

本Meta分析納入的臨床研究經(jīng)過嚴格的篩選和質(zhì)量評價，除2篇低質(zhì)量文獻外，其余文獻質(zhì)量均較高，且發(fā)表偏倚較小，具有較高的可信度，但是仍存在一些不足和局限性：（1）所納入的臨床研究異質(zhì)性較高。（2）直接研究帕金森病與腦腫瘤關(guān)系的研究較少。（3）納入文獻中報道腦腫瘤分類的文獻較少，故無法根據(jù)腫瘤類別進行更細致的分層分析。（4）大部分研究報道帕金森病后腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險且主要是針對歐洲人群的研究，而關(guān)于腦腫瘤后帕金森病的發(fā)病風(fēng)險以及北美洲和亞洲人群的研究較少，故分層分析的結(jié)果尚待進一步證實。盡管中國大陸地區(qū)有龐大的帕金森病和腦腫瘤患者，但仍缺乏對帕金森病與腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險的研究，故本Meta分析結(jié)果缺乏中國大陸地區(qū)人群的研究數(shù)據(jù)。

綜上所述，本Meta分析證實帕金森病患者腦腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于健康人群，提示在今后的臨床工作中，應(yīng)認識到雖然一般情況下帕金森病患者罹患腫瘤的風(fēng)險較正常人群降低，但不能忽視帕金森病患者發(fā)生腦腫瘤的可能。其具體作用機制尚待后續(xù)研究進一步探討。

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Parkinson's disease and risk of brain tumor:a Meta-analysis

YANG Xiao-dong,XU Shao-qing,QIAN Yi-wei,XIAO Qin
Department of Neurology and Institute of Neurology,Ruijin Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200025,China
< class="emphasis_italic">Corresponding author:XIAO Qin(Email:xiaoqin67@medmail.com.cn)

XIAO Qin(Email:xiaoqin67@medmail.com.cn)

ObjectiveTo assess the correlation between Parkinson's disease(PD)and brain tumor.MethodsTaking Parkinson's disease,tumor,cancer in Chinese,and PD,Parkinson's disease,tumor, cancer,neoplasm in English as the key words,prospective cohort studies and case-control studies on relation between PD and brain tumor were searched by using PubMed,Web of Science,EMBASE/SCOPUS, Cochrane Library,China National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wanfang Data,and VIP database from January 1965 to July 2016,assisted by manual searching.Quality assessment and Meta-analysis were made by using Newcastle-Ottawa Scale(NOS)and Stata 12.1 software.ResultsA total of 11 studies with a total number of 350 632 PD patients were included in the overall analysis after excluding duplicate ones and those which did not meet the inclusion criteria from 1832 articles.Meta-analysis showed that compared with healthy people,PD patients had an increased risk of brain tumor(OR=1.370,95%CI：1.120-1.690;P=0.003),and the result was consistent after excluding 2 low-quality articles(OR=1.360,95%CI：1.080-1.720;P=0.008).Further stratified analyses according to disease onset time and regional difference showed that brain tumor occurrence in PD patients was significantly higher than healthy people only after the diagnosis of PD(OR=1.430,95%CI：1.120-1.830;P=0.004).The geographical subgroup analyses showed a higher risk of brain tumor among PD patients in Europe(OR=1.420,95%CI：1.290-1.560;P= 0.000)and Taiwan area of China in Asia(OR=2.590,95%CI：1.730-3.880;P=0.000)compared with healthy people.Funnel plot,Begg test(P=0.583)and Egger test(P=0.985)showed there was no bias.ConclusionsPD patients have a higher risk of brain tumor.

Parkinson disease;Brain neoplasms;Meta-analysis

2016-12-02）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.006

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目（項目編號：14ZR1425700）

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所

肖勤（Email：xiaoqin67@medmail.com.cn）