王曉丹 紀(jì)勇

·神經(jīng)科學(xué)發(fā)展史·

帕金森病200年史話

王曉丹 紀(jì)勇

James Parkinson醫(yī)生于1817年首次描述帕金森病的概念、病程和特征性臨床癥狀，直至1877年Jean-Martin Charcot醫(yī)生方命名其為帕金森病并廣為熟知。Frederic Henry Lewy于1912年在帕金森病患者神經(jīng)元中檢出一種特殊的異常蛋白小體，至1919年Konstantin Tretiakoff將其命名為路易小體，認(rèn)為帕金森病的主要病變部位是黑質(zhì)，醫(yī)學(xué)界方對(duì)帕金森病的病理學(xué)特征有所了解。1867年Leopold Ordenstein醫(yī)生發(fā)現(xiàn)帕金森病患者存在流涎等副交感神經(jīng)興奮癥狀，并予顛茄生物堿治療，開創(chuàng)藥物治療帕金森病的先河。20世紀(jì)50年代以后，研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)、藍(lán)斑等神經(jīng)核團(tuán)存在路易小體，逐漸明確帕金森病的病理學(xué)特征。Arvid Carlsson和Isamu Sano發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦組織多巴胺缺乏，從而研發(fā)出左旋多巴藥物。帕金森病的歷史已近200年，以此為基礎(chǔ)，我們期待很快能夠看到帕金森病相關(guān)研究的新進(jìn)展。

帕金森?。会t(yī)學(xué)史；綜述

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81571057).

英國James Parkinson醫(yī)生（1755-1824年，圖1）于1817年最早發(fā)表關(guān)于震顫麻痹的短論——An Essay on the Shaking Palsy（圖2），首次較清晰地描述帕金森?。≒D）的概念、病程和特征性臨床癥狀，然而著作發(fā)表后并未引起廣泛關(guān)注，直至1877年法國Jean-Martin Charcot醫(yī)生（1825-1893年，圖3）命名其為帕金森病方廣為熟知［1］。自1817年P(guān)arkinson首次描述帕金森病、隨后Charcot對(duì)其命名，距今已近200年。盡管其臨床表現(xiàn)和病理改變已較為明確，但確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

帕金森病也稱為原發(fā)性或特發(fā)性帕金森綜合征，是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，可以損傷運(yùn)動(dòng)功能、言語功能及其他，臨床癥狀一般隨時(shí)間的推移而逐漸加重。早期帕金森病典型臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩和行走困難、言語緩慢、語調(diào)低沉、自主神經(jīng)功能紊亂和精神癥狀，疾病晚期可以出現(xiàn)智力減退。帕金森病的病因目前尚未明確，認(rèn)為可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。

圖1 James Parkinson醫(yī)生（1755-1824年）圖2 James Parkinson醫(yī)生1817年發(fā)表的著作——An Essay on the Shaking Palsy圖3 Jean-Martin Charcot醫(yī)生（1825-1893年）Figure 1 Dr.James Parkinson(1755-1824）.Figure 2 Dr.James Parkinson's article：An Essay on the Shaking Palsy published in 1817.Figure 3 Dr.Jean-Martin Charcot (1825-1893）.

關(guān)于帕金森病的記載可以追溯到數(shù)千年前，古埃及的莎草紙（Egyptian Papyrus）、圣經(jīng)（The Bible）和古希臘的蓋倫書稿（Galen's Writings）均有類似帕金森病癥狀的描述［2］，特別是Claudius Galenus醫(yī)生（129-217年，歷史記載生卒時(shí)間尚存爭(zhēng)議，圖4）的描述基本類似于現(xiàn)在臨床診斷的帕金森?。?-3］，如靜止性震顫、姿勢(shì)改變和癱瘓。印度的阿育吠陀（Ayurvedic）醫(yī)學(xué)和悉達(dá)（Siddha）醫(yī)學(xué)被認(rèn)為是世界上最古老的醫(yī)學(xué)體系，詳細(xì)記載一種名為“Kampavata”的疾病，即帕金森病，并予以牛癢植物（也稱為牛哈格和絨豆）治療［4］，此種植物目前已知含有天然的左旋多巴成分。中國的《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》也曾對(duì)帕金森病癥狀及其治療進(jìn)行詳細(xì)描述和記載［5］。然而，自Galenus醫(yī)生以后直至17世紀(jì)的數(shù)百年間，基本沒有關(guān)于帕金森病的明確記載。

此后，荷蘭科學(xué)家Franciscus Sylvius（1614-1672年）首先進(jìn)行帕金森病相關(guān)研究并建立世界上首個(gè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)大腦外側(cè)面最顯著標(biāo)記——大腦外側(cè)裂，亦稱為Sylvius裂［5］。17世紀(jì)，Sylvius發(fā)現(xiàn)主動(dòng)隨意運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的震顫與靜止性震顫的區(qū)別，并將后者命名為強(qiáng)迫性震顫［6］。隨后Parkinson醫(yī)生于1817年發(fā)表An Essay on the Shaking Palsy，報(bào)告6例患者，其中3例是在英國倫敦的街道上觀察到的，當(dāng)時(shí)他還不知道應(yīng)該將其歸入哪一類疾病，故稱為“震顫麻痹”。盡管Parkinson醫(yī)生詳細(xì)描述了帕金森病的主要癥狀，包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等，但并未描述肌強(qiáng)直，他認(rèn)為帕金森病病變部位是延髓，并未引起人們的注意和重視。1861年Charcot醫(yī)生和1862年Alfred Vulpian醫(yī)生（1826-1887年，圖5）描述了更多的帕金森病癥狀，更加完善Parkinson醫(yī)生對(duì)疾病的闡述，他們于1868-1881年進(jìn)行的關(guān)于帕金森病臨床表現(xiàn)的研究認(rèn)為該病并非簡(jiǎn)單的震顫麻痹，而是一種綜合征，更加全面地描述其臨床表現(xiàn)并以帕金森病命名，引起人們的重視并開始認(rèn)為這是一種獨(dú)立疾病實(shí)體，故認(rèn)為是認(rèn)識(shí)帕金森病的里程碑［7］。Charcot醫(yī)生是現(xiàn)代神經(jīng)醫(yī)學(xué)的創(chuàng)始人，被譽(yù)為神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的拿破侖。1882年，他在法國巴黎婦女救濟(jì)會(huì)醫(yī)院（即Pitié-Salpêtrière醫(yī)院）建立神經(jīng)科門診，這是歐洲首個(gè)神經(jīng)科門診。Charcot醫(yī)生對(duì)很多疾病進(jìn)行較為深入的研究，命名并描述多發(fā)性硬化（MS），并于1874年率先系統(tǒng)闡述肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的臨床和病理學(xué)特征。Charcot醫(yī)生在研究多發(fā)性硬化和帕金森病時(shí)發(fā)現(xiàn)這兩種疾病均以震顫為主要癥狀，極易混淆。他首先進(jìn)行觀察性研究，一些發(fā)生于運(yùn)動(dòng)時(shí)的震顫，當(dāng)患肢靜止不動(dòng)時(shí)，震顫消失；相反另一些震顫在休息時(shí)也持續(xù)存在，甚至僅發(fā)生于靜止時(shí)，由此他總結(jié)自己和他人的研究結(jié)果，認(rèn)為這些患者除上述癥狀外，還表現(xiàn)出肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀，并且清楚地認(rèn)識(shí)到運(yùn)動(dòng)遲緩是有別于肌強(qiáng)直的獨(dú)立臨床特征，同時(shí)糾正肌無力的論斷。在Parkinson醫(yī)生的基礎(chǔ)上，Charcot醫(yī)生總結(jié)出帕金森病的四項(xiàng)核心癥狀，同意靜止性震顫是帕金森病的主要臨床表現(xiàn)，但并非診斷的必要條件，因此認(rèn)為“震顫麻痹”的命名不準(zhǔn)確，建議以Parkinson醫(yī)生的名字命名并重新命名震顫麻痹［6］，此后這種特殊的疾病即稱為帕金森病。為紀(jì)念Parkinson醫(yī)生的杰出貢獻(xiàn)，歐洲帕金森病聯(lián)合會(huì)（EPDA）于1997年將每年的4月11日即Parkinson醫(yī)生的生日定為世界帕金森病日。

圖4 Claudius Galenus醫(yī)生（129-217年）圖5 Alfred Vulpian醫(yī)生（1826-1887年）圖6 Wilhelm von Humboldt先生（1767-1835年）Figure 4 Portrayal of Dr.Claudius Galenus (129-217).Figure 5 Dr.Alfred Vulpian (1826-1887).Figure 6 Mr.Wilhelm von Humboldt(1767-1835).

社會(huì)研究團(tuán)體在帕金森病的診斷與治療中也發(fā)揮巨大的推動(dòng)作用，例如，1980年荷蘭一位罹患帕金森病的園藝家J.W.S.Van der Wereld將自己種植的紅白相間的郁金香命名為“詹姆斯·帕金森郁金香”，以此紀(jì)念帕金森病的首位系統(tǒng)論述者——Parkinson醫(yī)生。他所培育的這種郁金香在當(dāng)年獲得英國皇家園藝學(xué)會(huì)（RHS）優(yōu)異獎(jiǎng)，并于1981年獲得荷蘭皇家球根種植者總會(huì)（Royal General Bulbgrowers Association）授予的試驗(yàn)園獎(jiǎng)。如今這種郁金香被定為“國際帕金森病日”的標(biāo)志物。

1912年，德國神經(jīng)病理學(xué)家Frederic Henry Lewy（1885-1950年）在帕金森病患者神經(jīng)元中檢出一種特殊的異常蛋白小體［8］，該蛋白小體是一種神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)的球形嗜酸性小體。1919年，前蘇聯(lián)神經(jīng)病理學(xué)家Konstantin Tretiakoff（1892-1958年）將其命名為路易小體（LB）。Tretiakoff醫(yī)生認(rèn)為帕金森病的主要病變部位是黑質(zhì)，但是他的研究成果直至1938年才經(jīng)德國病理學(xué)家Rolf Hassler（1914-1984年）證實(shí)后方被廣泛接受［9］。至此，醫(yī)學(xué)界對(duì)帕金森病的病理學(xué)特征開始有了初步了解。

文學(xué)領(lǐng)域也有很多著名的描述帕金森病臨床表現(xiàn)的例子。1857年，英國作家Charles Dickens（1812-1870年）在其著名長篇小說《小杜麗》中描述主人公弗雷德里克·杜麗“彎著腰，緩慢、僵硬動(dòng)作”和“軟弱、顫抖的聲音”,這可能是帕金森病的典型癥狀［10］。William Shakespeare（1564-1616年）是英國文學(xué)史上最杰出的戲劇家，也是歐洲文藝復(fù)興時(shí)期最重要、最偉大的作家，世界最卓越的文學(xué)家之一，在他的作品中也多次描述神經(jīng)系統(tǒng)疾?。X卒中、癡呆和帕金森?。?1］。Wilhelm von Humboldt（1767-1835年，圖6）生于德國波茲坦，是柏林洪堡大學(xué)的創(chuàng)始人，是著名的教育改革家、語言學(xué)家和外交官，也是首個(gè)明確診斷為帕金森病的名人。Humboldt先生以書信的方式記錄自己1828-1835年（去世時(shí)）的疾病全過程，詳細(xì)描述了病史和自身感受，比Parkinson醫(yī)生的描述更詳細(xì)，主要表現(xiàn)為靜止性震顫，特別是書寫障礙，描述成“特殊的笨拙”，他認(rèn)為帕金森病是復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)描述了運(yùn)動(dòng)功能和姿勢(shì)障礙，并首先發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的小寫癥［12］。

談及帕金森病，我們?cè)诶斫膺@些名人的痛苦的同時(shí)，也感謝他們?yōu)榕两鹕⊙芯繋淼木薮竺送苿?dòng)效應(yīng)。首先想到的是著名的美國拳擊運(yùn)動(dòng)員Muhammad Ali（1942-2016年），Ali先生在其職業(yè)生涯中頭部遭受29 000余次的重?fù)?，神?jīng)細(xì)胞反復(fù)遭受撞擊性損傷，導(dǎo)致外傷性繼發(fā)性帕金森病，使他一直飽受帕金森病的困擾。因出演電影《回到未來》而聞名的美國影星Michael J.Fox早在1991年即診斷為帕金森病，直至1998年才對(duì)媒體公開真實(shí)病情，在家人和朋友的支持下，F(xiàn)ox先生轉(zhuǎn)向電影幕后，從事配音等工作。他對(duì)帕金森病研究的支持不遺余力，不僅愿意擔(dān)任帕金森病研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)者，而且以自己的名字成立帕金森病研究基金會(huì)，希望能夠?yàn)榛颊邆兎?wù)，并利用其公眾影響力，促進(jìn)公立和私立社會(huì)研究團(tuán)體對(duì)帕金森病的研究，希望能夠在未來10年內(nèi)找到治愈帕金森病的方法。

帕金森病命名后的數(shù)十年間，一直被認(rèn)為是絕癥，無有效治療方法。英國醫(yī)師、植物學(xué)家Nicholas Culpeper（1616-1654年）提出應(yīng)用植物藥物治療帕金森病。英國醫(yī)師John Elliotson（1791-1868年）曾嘗試不同的治療方法，包括放血療法、低營養(yǎng)飲食、汞劑、硝酸銀、砷劑、硫酸鋅、銅化合物和鐵化合物等，并認(rèn)為許多年輕的患者可以治愈。1867年，Charcot醫(yī)生的學(xué)生德國神經(jīng)科醫(yī)師Leopold Ordenstein（1835-1902年）發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者存在流涎等副交感神經(jīng)興奮癥狀，予以顛茄生物堿治療，從而開創(chuàng)藥物治療帕金森病的先河，成為此后100年治療帕金森病的主要藥物，代表藥物有鹽酸苯海索（安坦）、開馬君和東莨菪堿［13］。此類藥物直至1949年才被美國醫(yī)師Lewis J.Doshay和Kate Constable證明有效并沿用至今［14］。

20世紀(jì)50年代，研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)、藍(lán)斑等神經(jīng)核團(tuán)存在路易小體，逐漸確定帕金森病的病理學(xué)特征。瑞典科學(xué)家Arvid Carlsson和日本神經(jīng)病學(xué)家Isamu Sano研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦組織存在多巴胺異常，從而研發(fā)出左旋多巴藥物［15］。20世紀(jì)50年代后期Carlsson教授進(jìn)行的一系列開創(chuàng)性工作證實(shí)，多巴胺是腦組織重要神經(jīng)遞質(zhì)，而此前普遍認(rèn)為多巴胺僅為神經(jīng)遞質(zhì)——去甲腎上腺素的前體。Carlsson教授發(fā)明一種敏感性較高的檢測(cè)多巴胺表達(dá)水平的方法，發(fā)現(xiàn)腦組織多巴胺水平高于去甲腎上腺素，尤其是基底神經(jīng)核，而后者是調(diào)控運(yùn)動(dòng)功能的重要部位，由此得出結(jié)論：多巴胺本身即為一種神經(jīng)遞質(zhì)。他進(jìn)一步進(jìn)行深入研究，從而更清楚地意識(shí)到多巴胺在帕金森病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用，精神分裂癥可以進(jìn)行有效的藥物治療［16］。同時(shí)，Sano教授也在帕金森病患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元明顯減少，并在其后續(xù)研究中給帕金森病患者靜脈注射多巴胺，臨床癥狀明顯緩解［17-18］。上述研究表明，帕金森病和精神分裂癥的病因是腦組織缺乏多巴胺。Carlsson教授確定多巴胺為腦組織信息傳遞者的貢獻(xiàn)，使他最終獲得2000年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾委員會(huì)主席Peterson在評(píng)論該獎(jiǎng)項(xiàng)時(shí)說：“煙民、酒鬼和癮君子均與腦組織多巴胺水平有關(guān)，受多巴胺控制”。

迄今帕金森病歷史已近200年，經(jīng)對(duì)帕金森病發(fā)展史的回顧，使我們能夠更好地理解帕金森病現(xiàn)狀，為今后進(jìn)行更加深入的研究奠定良好的基礎(chǔ)。

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A 200-year history of Parkinson's disease

WANG Xiao-dan,JI Yong
Department of Neurology,Tianjin Huanhu Hospital,Tianjin 300350,China Corresponding author:JI Yong(Email:jiyongusa@126.com)

In 1817,Dr.James Parkinson firstly described the concept,duration,and clinical characteristics of Parkinson's disease(PD).However,it was widely known until 1877 when it was named "Parkinson's disease"by Dr.Jean-Martin Charcot.In 1912,Frederic Henry Lewy,a neuropathologist, found a special abnormal protein in nerve cells of PD patients.Medical profession began to learn about the pathology of PD only when Konstantin Tretiakoff named the special abnormal protein"Lewy body(LB)"in 1919 and believed the main lesion of PD was in substantia nigra.In 1867,the German psychiatrist Leopold Ordenstein found that PD patients had symptoms of excitement of parasympathetic nerve,such as salivation,and treated them with belladonna alkaloids,thus creating a precedent for medical treatment of PD.After 1950's,the researchers gradually found that Lewy body was common in substantia nigra and locus coeruleus of PD patients and then gradually determined the pathological features of PD.The Swedish scientist Arvid Carlsson and Japanese neurologist Isamu Sano found dopamine abnormalities in the brain of PD patients,and thus researched and developed levodopa.PD has a history of 200 years,and we expect new research of PD studies.

Parkinson disease;History of medicine;Review

2016-12-05）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.002

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81571057）

300350天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

紀(jì)勇（Email：jiyongusa@126.com）