劉秋穎+沈迪

【摘要】 目的 采用Meta分析方法評價(jià)D-二聚體（D-D）對卵巢癌的診斷價(jià)值。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫， 檢索年限從2006年7月～2016 年7月， 收集關(guān)于D-D對卵巢癌診斷的相關(guān)研究文獻(xiàn)。由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料， 應(yīng)用Revman5.3版軟件使用QUADAS-2條目工具評價(jià)納入研究質(zhì)量， 采用Meta-Disc 1.4版軟件進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果 10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)入組本系統(tǒng)評價(jià)。Meta分析的結(jié)果顯示：D-D的合并診斷比值比為12.692[95%可信區(qū)間（CI）：6.817， 23.628]；受試者工作特征曲線（SROC）曲線下面積（AUC）為0.8541， Q指數(shù)為0.7851。亞組分析結(jié)果顯示療前檢測D-D組合并診斷比值比為27.541（95%可信區(qū)間：15.586， 48.666）；SROC AUC為AUC=0.9080；Q指數(shù)為0.8399。結(jié)論 療前D-D水平對卵巢癌具有較高的臨床診斷價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 D-二聚體；卵巢癌；診斷；Meta 分析

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.05.008

Meta-analysis of diagnostic value by D-dimer for ovarian cancer LIU Qiu-ying， SHEN Di. Department of Laboratory Medicine， Tumor Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China

【Abstract】 Objective To evaluate diagnostic value by D-dimer （D-D） for ovarian cancer through Meta-analysis. Methods Research literature related to D-D in diagnosis of ovarian cancer during July 2006～July 2016 were collected from PubMed， Wanfang， CNKI and VIP databases by computer retrieval. Further literature screening and data extracting were made by 2 researchers in accordance with inclusion and exclusion criteria. QUADAS-2 entry tool in Revman5.3 software was applied to evaluate quality of included research， and Meta-Disc 1.4 software was used in Meta-analysis. Results There were 10 literature papers met inclusion criteria in evaluation. Meta-analysis showed ratio of D-D combined diagnosis as 12.692 [95%credibility interval （CI）： 6.817， 23.628]. Area under curve （AUC） of summary receiver operating characteristic （SROC） was 0.8541， and Q index was 0.7851. Subgroup analysis showed ratio of D-D combined diagnosis before treatment as 27.541 （95%credibility interval： 15.586， 48.666）， AUC of SROC as 0.9080， and Q index as 0.8399. Conclusion D-D level before treatment contains high value for clinical diagnosis of ovarian cancer.

【Key words】 D-dimer； Ovarian cancer； Diagnosis； Meta-analysis

卵巢癌在婦科腫瘤中的發(fā)病率居第3位， 但其致死率卻位居首位[1]， 并且具有發(fā)病發(fā)現(xiàn)晚、預(yù)后差的特點(diǎn)， 5年生存率低于30%。若可實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療， 5年生存率可高達(dá)70%～90%[2]。臨床公認(rèn)的卵巢癌血清學(xué)最佳標(biāo)志物是糖類抗原125（CA125）， 但由于CA125對卵巢癌診斷的特異性低而假陽性率高， 其在Ⅰ期上皮性卵巢癌患者中約有50%升高， 而在進(jìn)展期卵巢癌患者中為75%～90%[3]， 因此限制了其診斷卵巢癌的臨床應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)， 惡性腫瘤患者常伴有不同程度的凝血功能異常， 而良性腫瘤這種改變不明顯[4]， D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的良好標(biāo)志物， 其對卵巢癌的應(yīng)用價(jià)值近年來也受到了重視。研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌D-D水平增高， 且高D-D水平提示預(yù)后不良[5]， 但是， 卵巢癌患者D-D對卵巢癌的診斷價(jià)值的研究尚少， 結(jié)果不甚一致。本文旨在從循證醫(yī)學(xué)角度應(yīng)用Meta來分析D-D診斷人卵巢癌的研究， 以評價(jià)其對卵巢癌的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1. 1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫， 檢索年限從2006年7月～2016 年7月， 關(guān)于D-D對卵巢癌診斷價(jià)值的研究。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則， 中文檢索詞為D-二聚體、卵巢癌、診斷、Meta分析等； 英文檢索詞為D-dimer， ovarian cancer， diagnostic test ， meta-analysis等。

1. 2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組是卵巢癌患者且有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對照組是健康婦女或卵巢良性腫瘤；③文獻(xiàn)中D-D的檢測方法和試劑來源明確；④研究結(jié)果中含有或可通過計(jì)算來獲得的四格表數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無明確診斷金標(biāo)準(zhǔn)；②小樣本（<15例， 非原始研究） ③研究結(jié)果中未含有或不能通過計(jì)算可得四格表數(shù)據(jù)；④排除研究原發(fā)其他部位轉(zhuǎn)移到卵巢的腫瘤；⑤重復(fù)發(fā)表。

1. 3 資料提取與評價(jià) 由2位評價(jià)人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)并對各自所得結(jié)果進(jìn)行比對， 直接獲取或通過計(jì)算獲得四格表數(shù)據(jù)：真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）和真陰性（TN）。用QUADAS-2作為質(zhì)量評價(jià)工具來評價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Meta-Disc1.4軟件和Review Manager 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理， 檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。Meta分析包括：①閾值效應(yīng)分析；②異質(zhì)性分析；③Meta回歸分析；④繪制SROC， 計(jì)算AUC及Q指數(shù)；⑤亞組分析。

2 結(jié)果

2. 1 納入文獻(xiàn)基本情況 初檢獲得文獻(xiàn)51篇， 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)刪除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后， 剩下10篇文獻(xiàn)[6-15]。見表1。

2. 2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 采用Revman5.1軟件使用QUADAS-2條目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。見圖1。

2. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

2. 3. 1 異質(zhì)性檢驗(yàn)

2. 3. 1. 1 閾值效應(yīng)檢驗(yàn) spearman相關(guān)系數(shù)r=0.407， P=0.243， 提示不存在明顯的閾值效應(yīng)及其引起的異質(zhì)性。

2. 3. 1. 2 非閾值效應(yīng)檢驗(yàn) 以診斷比數(shù)比探討非閾值引起的異質(zhì)性， 每一研究的診斷比數(shù)比與合并診斷比數(shù)比并不沿同一直線分布， 同時(shí)Cochran-Q=40.47， P=0.0000， 表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

2. 3. 2 Meta回歸 因上述結(jié)果證實(shí)研究間確實(shí)存在異質(zhì)性， 用Meta分析探討異質(zhì)性來源， 主要是與研究有關(guān)的復(fù)合變量（如對照組、年齡、檢測方法、檢測時(shí)間、臨床分期等）， 結(jié)果顯示明確療前D-D檢測組的精確性要比未明確療前D-D檢測組的精確性高3.15倍（RDOR=3.15， 95%Cl：0.89， 11.13， P=0.0692）， 提示研究間的異質(zhì)性可能與樣本是否為療前檢測有關(guān)。

2. 3. 3 合并統(tǒng)計(jì)量

2. 3. 3. 1 擬合SROC曲線 AUC=0.8541；Q指數(shù)=0.7851；合并診斷比數(shù)比為12.692（95%可信區(qū)間：6.817， 23.628）， 提示D-D對卵巢癌的診斷有高度的準(zhǔn)確性；但是合并診斷比數(shù)比（Heterogeneity chi-squared=40.47， P=0.000）合并靈敏度（Heterogeneity chi-squared=83.01， P=0.000）和合并特異度（Heterogeneity chi-squared=95.09， P=0.000）均提示有高度異質(zhì)性。

2. 3. 3. 2 亞組分析 因Meta回歸結(jié)果顯示， 異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能與是否為療前D-D檢測有關(guān)， 所以將明確為療前D-D檢測的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析， 擬合SROC曲線：AUC為0.9080；Q指數(shù)為0.8399；合并診斷比數(shù)比為27.541（95%可信區(qū)間：15.586， 48.666）， （Heterogeneity chi-squared=5.28， P=0.152）， 提示研究間不存在異質(zhì)性， 所以采用固定效應(yīng)模型合并， 診斷比數(shù)比結(jié)果。亞組分析結(jié)果顯示AUC值與Q指數(shù)均高于亞組分析前， 提示療前D-D檢測對卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性更高。

3 討論

卵巢癌因其發(fā)病隱匿， 早期癥狀不明顯， 大約有70%診時(shí)已是晚期， 且卵巢癌晚期的5 年生存率僅約30%， 而早期的5年生存率可達(dá)70%～90%。因此， 早期診斷卵巢癌對患者的預(yù)后非常重要。近年來越來越多的研究表明， 健康人群與良、惡性腫瘤患者之間D-D水平存在顯著差異， 惡性腫瘤患者D-D水平與惡性腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、臨床進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)[16]。但是， 國內(nèi)外關(guān)于D-D對卵巢癌的診斷價(jià)值研究尚少。

本研究為D-D對卵巢癌診斷價(jià)值的Meta分析， 通過納入與排除標(biāo)準(zhǔn)， 共有10篇文獻(xiàn)入選， QUADAS-2評分結(jié)果顯示多數(shù)為高質(zhì)量文章， 且均有明確或可通過計(jì)算得到的敏感度和特異度， 合并診斷比值比為12.692， 提示D-二聚體對卵巢癌的診斷有高度的準(zhǔn)確性， 但靈敏度、特異度、合并診斷比值比均存在高度異質(zhì)性， Meta分析結(jié)果顯示研究的異質(zhì)性來源可能為是否明確為療前D-D檢測， 因此將明確為療前檢測的文章進(jìn)行亞組分析， 亞組分析結(jié)果顯示合并診斷比值比為27.541， 且AUC值與Q指數(shù)均高于亞組分析前， 提示療前D-D檢測對卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性更高。

本文研究也存在局限性， 納入Meta分析的文獻(xiàn)僅為10篇， 原始研究的數(shù)量太少， 異質(zhì)性大， 且影響了異質(zhì)性分析， 結(jié)果不穩(wěn)定；同時(shí)納入的文獻(xiàn)均為電子檢索， 并未進(jìn)行手動(dòng)搜索， 可能導(dǎo)致灰色文獻(xiàn)的缺失。

Meta分析結(jié)果顯示治療前D-D水平的測定對于卵巢癌的臨床診斷有較高的SROC AUC和Q指數(shù)， 可作為臨床輔助診斷卵巢癌的有效工具。

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