王鳳　鄭周　王瑩　金笑平　虞丹　劉素芝　柯紹發(fā)

摘要

目的 探討急性腦梗死阿替普酶溶栓期間過敏反應的表現(xiàn)，以提高對此并發(fā)癥的認識。方法 分析本院有病案資料的2例阿替普酶靜脈使用治療急性腦梗死后出現(xiàn)過敏反應的癥狀并進行相關文獻復習。結論 阿替普酶溶栓過程中或溶栓后出現(xiàn)皮疹及血管源性水腫需高度重視，早期停藥以及抗過敏治療可控制過敏癥狀。

關鍵詞 腦梗死；rt- PA；靜脈溶栓；皮疹；口舌血管源性水腫

Abstract

Objective：：To investigate the allergic reaction during thrombolysis with alteplase in acute cerebral infarction and to improve the understanding of this complication. Method：Two cases of acute cerebral infarction treated by intravenous thrombolysis with alteplase in our hospital were analyzed and the related literatures were reviewed. Conclusion：In the process of intravenous thrombolysis or after thrombolysis， rash and vascular edema should be paid high attention to， early withdrawal and anti-allergy treatment can control the allergic symptoms.

Keywords ： cerebral infarction； rt- PA； intravenous thrombolysis； rash； Orolingual angioedema

腦卒中已經(jīng)成為中國人疾病死亡第一位死亡原因，急性腦梗死是最常見的卒中類型，約占腦卒中的60%-80%[1]。組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶） 是人工合成的糖蛋白，能直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，使閉塞的腦血管再通，恢復缺血腦組織的血流灌注，挽救缺血半暗帶，減少腦組織壞死，可明顯改善患者臨床預后且相對安全[2]。相較國外，我國阿替普酶治療急性腦梗死起步較晚，近幾年才在基層醫(yī)院廣泛鋪開，給很多早期腦梗死患者帶來了福音。但阿替普酶的副反應表現(xiàn)及處理仍報道較少，治療上依據(jù)大多參照國外相關指南。近年國內文獻開始零星出現(xiàn)關于阿替普酶過敏的文獻，以口舌血管源性水腫為主，并未發(fā)現(xiàn)皮疹相關的報道。阿替普酶最常見副作用是出血，過敏反應及過敏樣反應不常見，其中口舌部血管源性水腫是潛在危及生命的并發(fā)癥[3]。本文回顧性分析我本院有病案資料的2例經(jīng)靜脈使用阿替普酶（商品名： 愛立通，勃林格段格翰國際制藥公司生產）治療急性腦梗死后出現(xiàn)了過敏反應的患者，并進行相關文獻復習，期望能增加臨床醫(yī)師對阿替普酶過敏反應的認識，以實現(xiàn)對阿替普酶過敏的早發(fā)現(xiàn)、早治療。

一、臨床資料

1.患者男性，73歲，主因“突發(fā)右側肢體無力3.5小時”入院?；颊呷朐呵?.5小時在家吃飯時出現(xiàn)右側肢體無力，右上肢不能活動，右下肢移動困難，伴口齒不清，癥狀持續(xù)并進行性加重。既往有“高血壓病”10余年，平素未服藥治療。急診體檢：血壓 178/81mmHg，嗜睡，口齒含糊，雙瞳孔等大正圓，對光反射靈敏，右側中樞性面舌癱，右上肢肌力0級，右下肢肌力1級，右側病理征陽性。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分15分。頭顱CT提示兩側半卵圓中心腔隙灶可疑，血常規(guī)、血生化及凝血功能正常。評估患者符合重組型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓指征，無禁忌癥，立即啟動溶栓治療。給予50mg（體重55kg）阿替普酶靜脈溶栓治療，其中5mg靜脈推注，45mg靜脈微泵1小時內注射完畢。溶栓結束后患者右下肢可自主活動，但出現(xiàn)雙側腋下大片紅色風團樣皮疹（圖1），立即予以鹽酸異丙嗪針25mg肌注，同時地塞米松針10mg靜脈滴注，約20分鐘后，皮疹開始消退，但患者出現(xiàn)舌體腫大（圖2），進行性加重，伴舌顏色變淡，水潤度增加，舌下一透明水皰形成，約黃豆大小，呼吸費力，可及少許喉鳴聲，氧飽和度從98%逐漸降至89%，余查體同前，立即予以西咪替丁針0.2g、甲強龍針40mg靜滴，同時予以腎上腺素1mg+布地奈德2mg霧化吸入，患者出現(xiàn)血壓升高至190/102mmHg，同步給予烏拉地爾針靜脈使用。25分鐘后，患者皮疹基本消退，舌體腫脹有所改善，舌下水皰消退，喉鳴聲減輕，氧飽和度回升至96%。24小時后舌體基本恢復正常，復查右側上肢肌力3級，右下肢肌力4級，口齒較前清楚。再次NIHSS評分6分。查頭顱MRI提示：左側額頂葉及島葉急性腦梗死。

左側為圖1，可見腋下大片紅色風團樣皮疹。右側為圖2，可見舌體腫大，舌色變淡，水潤度增加。

2.患者，男性，66歲。因“神志不清伴右側肢體無力4小時”來院，患者于4小時前在家中無明顯誘因下突發(fā)右側肢體無力，跌倒在地，家人發(fā)現(xiàn)其神志不清，言語不能，急送當?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT：左側大腦中動脈密度增厚，考慮左側大腦中動脈栓塞可能，遂轉來我院。患者既往“高血壓病4年”，未服藥。發(fā)現(xiàn)“房顫”病史10天，自服中成藥，具體不詳。急診查體：神志不清，左側瞳孔直徑2mm，右側瞳孔直徑5mm，對光反射均遲鈍，右側鼻唇溝淺，左側肢體疼痛刺激有回縮，右側肢體肌力0級，右側肌張力增高，雙側巴氏征（+）。NIHSS評分20分。急診血常規(guī)血生化及血凝系列未見明顯異常。評估患者符合重組型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓指征，無禁忌癥，立即啟動溶栓治療。溶栓開始第35分鐘發(fā)現(xiàn)患者前額部開始出現(xiàn)皮疹，上有一個淡血性透明水皰，迅速增大至黃豆大小，并增多至3個，全身皮膚未發(fā)現(xiàn)其他皮疹，口舌無明顯腫大，氧飽和度無明顯改變。立即停止溶栓治療。患者肢體肌力意識均無明顯改善及惡化。復查頭顱CT提示“左側顳頂葉稍低密度灶，考慮腦栓塞”。停止阿替普酶使用后患者前額部皮疹開始消退，24小時后前額部皮疹及水皰完全消退，但其他臨床癥狀及體征無明顯改善，再次NIHSS評分20分。

二、討論

阿替普酶可直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，靜脈給藥后在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對的非活性狀態(tài)，一旦與纖維蛋白結合后，本品被激活，誘導纖維溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，血塊溶解。過敏反應屬于阿替普酶的不常見不良反應，發(fā)生概率大于0.1%小于1%，主要表現(xiàn)有皮疹、蕁麻疹、支氣管痙攣、血管源性水腫、低血壓、休克和其他與過敏反應有關的癥狀[4]。血管源性水腫，又稱血管神經(jīng)性水腫，屬第一型變態(tài)反應局部反應型。表現(xiàn)為突然發(fā)作的局限性水腫，消退也較迅速，多發(fā)生在皮膚及粘膜組織疏松處。隨著阿替普酶在腦梗死溶栓中的廣泛應用，近年國內開始有零星關于阿替普酶過敏的報道，但檢索國內文獻并未發(fā)現(xiàn)阿替普酶致皮疹的文獻。寧俊凱曾報道了一例表現(xiàn)為畏寒發(fā)熱癥狀的可疑阿替普酶過敏反應，僅表現(xiàn)為畏寒發(fā)熱，未發(fā)現(xiàn)皮疹、水腫及呼吸困難[5]。李明曾報道一例單純舌血管源性水腫病例，無咽喉部腫大及皮疹，經(jīng)糖皮質激素及2種抗組胺藥物治療后緩解[6]。單培佳等曾報道了兩例口舌血管源性水腫的病例，以唇、舌水腫為主，其中一例有懸雍垂水腫，但均無皮疹及呼吸困難，經(jīng)糖皮質激素使用后緩解[7]。

阿替普酶引起的過敏機制可能與以下有關：1.激活補體系統(tǒng)和緩激肽通路：體內的纖溶酶原轉化為纖溶酶之后，纖溶酶可以通過直接裂解C1、C3 為C1a、C3a，激活補體級聯(lián)反應，緊接著釋放大量C4a、C5a和激肽C2等，導致肥大細胞脫顆粒，組胺釋放，引起血管神經(jīng)性水腫[8]。阿替普酶的應用抑制了纖溶系統(tǒng)，激活了緩激肽通路，致使緩激肽大量生成，緩激肽是一種強效的血管活性物質，參與許多炎性反應，造成血管通透性增加。2.血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類藥物的誘導作用。緩激肽由氨基肽酶P、血管緊張素轉化酶和激肽酶I代謝。ACEI可能通過抑制ACE作用抑制緩激肽的降解，引起血管擴張和增加血管通透性，從而加重舌血管源性水腫。Engelter ST等發(fā)現(xiàn)口服ACEI的腦梗死患者在阿替普酶治療過程中更易出現(xiàn)血管性水腫[3]。3.與不同基因及種族相關。中國臺灣一項研究發(fā)現(xiàn)阿替普酶相關的血管源性水腫在亞洲人群中的發(fā)病率為低于高加索人群[9]，Kostis JB等發(fā)現(xiàn)在美國人群中阿替普酶所致的血管性水腫在黑種人中更好發(fā)[10]。因此認為rt-PA 相關性OA還與不同的基因和種族傾向有關。

本院2例患者均無口服ACEI藥物病史，阿替普酶靜脈溶栓治療后出現(xiàn)皮疹，其中一例出現(xiàn)舌體腫大，并影響呼吸。一例停藥后自行緩解，另一例經(jīng)給予類固醇激素以及抗組胺藥物和腎上腺素等霧化吸入治療后，癥狀亦快速改善，過敏反應均在24小時內完全緩解。目前針對阿替普酶過敏反應的治療主要是經(jīng)驗性的。主要應注意以下幾點：（1）阿替普酶溶栓前應常規(guī)詢問有無ACEI或ARB藥物使用[3，7] ，（2）溶栓過程中發(fā)現(xiàn)皮疹及血管性水腫，可考慮立即停藥[11]。癥狀輕微可密切觀察，暫不用藥或早期給予抗組胺藥物，必要時加用類固醇激素[12]。（3）癥狀快速進展，可考慮腎上腺素霧化吸入，可以快速改善水腫，但需警惕血壓升高及出血風險[8]。（4）當出現(xiàn)氣道梗阻現(xiàn)象時，及時行氣管切開，保持呼吸道通暢，避免發(fā)生呼吸衰竭，必要時機械通氣。以上措施可有效阻止危險事件發(fā)生[13]。多數(shù)情況下應用抗組胺藥物和皮質類固醇等治療后，過敏癥狀可在24h內緩解，僅少部分出現(xiàn)不可逆的藥物不良事件，癥狀逐漸進展并造成窒息死亡。

總之，阿替普酶相關性過敏反應是一種急性腦梗死阿替普酶治療后的急性的、短暫卻有潛在死亡風險的臨床并發(fā)癥，如果沒有及時發(fā)現(xiàn)和積極的正確處置，可能會出現(xiàn)不可逆的藥物不良事件。隨著阿替普酶在國內的廣泛應用，提高臨床醫(yī)師對溶栓后過敏反應的正確認識，并在所有溶栓期間嚴密皮疹及舌部情況，注意皮疹和口舌部血管源性水腫可能先后出現(xiàn)。而一旦出現(xiàn)過敏癥狀，應及時給予積極處理，如停藥、抗組胺藥物、激素和氣管切開等措施，可有效阻止危險事件發(fā)生以保證患者用藥的安全性。

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