畢 磊 綜述,葛明建 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸心外科，重慶 400016)

·綜 述·

非小細胞肺癌外科治療中肺內(nèi)淋巴結(jié)清掃相關(guān)研究進展

畢 磊 綜述,葛明建△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸心外科，重慶 400016)

肺腫瘤；肺內(nèi)淋巴結(jié)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)清掃

目前肺癌在世界范圍內(nèi)的各種惡性腫瘤中居病死率之首 ，其發(fā)病率逐年上升，而5年生存率約為16%，病理分型以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為主[1-2]。國家癌癥中心和衛(wèi)計委對我國2008年的惡性腫瘤統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，肺癌在我國城市和農(nóng)村的發(fā)病率和病死率均排在第一位，其中病死率男性為62.47/10萬，女性為29.39/10萬，發(fā)病率男性為73.12/10萬，女性為47.64/10萬[3]。外科手術(shù)是治療沒有遠距離轉(zhuǎn)移早期肺癌的主要方法,能徹底清除病灶，提高患者長期生存率[4-5]。治療肺癌的關(guān)鍵在于早期診斷、徹底根治和術(shù)后規(guī)范化的綜合治療，雖然隨著手術(shù)技術(shù)的不斷改進和放、化療的規(guī)范實施，早期肺癌患者的生存率逐年提高，但肺內(nèi)、肺門及縱隔淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移及準確病理分期是影響患者生存率的關(guān)鍵因素[6-7]。

1 肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律

NSCLC能以直接浸潤、血液、淋巴管等多種方式轉(zhuǎn)移，但主要以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主。大量研究證實，肺癌的存活率與瘤徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量、位置以及是否有遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。明確NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不僅可以提供精準的病理分期及明確疾病進展程度，而且對手術(shù)范圍、方式以及選擇放、化療方案具有極其重要的指導作用。肺癌的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遵循：肺內(nèi)淋巴結(jié)(12～14)→葉間淋巴結(jié)(11)→肺門淋巴結(jié)(10)→縱隔淋巴結(jié)(2～9)，從而向遠處進一步轉(zhuǎn)移的由近及遠、自上而下的轉(zhuǎn)移規(guī)律[8]。除此之外，部分NSCLC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因引流途徑的差異而存在跳躍式轉(zhuǎn)移，即在沒有肺內(nèi)N1組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下出現(xiàn)N2組淋巴結(jié)的跳躍式轉(zhuǎn)移[9]。Kotoulas 等[10]研究顯示上葉肺腫瘤多轉(zhuǎn)移至上縱隔淋巴結(jié)，而下葉肺腫瘤首先轉(zhuǎn)移至第7組淋巴結(jié)，然后再侵及上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)。Inoue等[11]針對不同肺葉的淋巴結(jié)的具體轉(zhuǎn)移情況進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)存在如下規(guī)律，即右肺上葉癌中第3、4R、10組轉(zhuǎn)移概率高，右肺中下葉癌中第7、10組轉(zhuǎn)移概率高，左肺上葉癌中第5、10組轉(zhuǎn)移概率高，左肺下葉癌中第7、8、9、10組轉(zhuǎn)移概率高。Takahashi等[12]對400例NSCLC患者不同肺葉的淋巴回流規(guī)律研究顯示，原發(fā)于右肺上葉的肺癌常出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)4R組的跳躍式轉(zhuǎn)移，右肺下葉肺癌易發(fā)生第8組淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移，左肺上葉肺癌易出現(xiàn)第5組淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移，左肺下葉肺癌易發(fā)生第9組淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移。其他學者[13-14]對于NSCLC不同肺葉的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律也有同樣的報道。Matsumura等[15]研究發(fā)現(xiàn)相對于鱗癌，腺癌更易出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使是小腺癌也同樣如此。馬海波等[16]對608例NSCLC患者研究顯示病理分期越高第7組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性就越高，右肺下葉腫瘤比對側(cè)更容易出現(xiàn)第7組淋巴結(jié)病檢陽性；腺癌的患者比鱗癌容易出現(xiàn)第7組淋巴結(jié)病檢陽性。Watanabe 等[17]研究發(fā)現(xiàn)瘤徑小于或等于1 cm的肺癌患者，不同組織學類型的肺癌均未發(fā)生肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當肺癌瘤徑介于1～2 cm之間，病理組織類型是腺癌的患者約有1/5發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這顯示隨著肺癌直徑的不斷增大，出現(xiàn)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率就越大。

2 肺癌淋巴結(jié)的清掃方式

根據(jù)肺癌淋巴結(jié)的胸內(nèi)引流規(guī)律、清掃方式及范圍的不同，目前公認將肺癌淋巴結(jié)清掃方式分為以下類型:系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃(systematic node dissection,SND)、選擇性淋巴結(jié)活檢(selected lymph node biopsy)、系統(tǒng)性采樣(systematic sampling)、肺葉特異性系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃(lobe-specific systematic node dissection)、采樣(sampling)、擴大性淋巴結(jié)清掃(extended lymph node dissection)[18]。右側(cè)系統(tǒng)性清除應包括2R,2L,4R,4L,7,8,9,10R,10L,11,12；而左側(cè)系統(tǒng)性清除應包括2L,4L,5,6,7,8,9,10R,10L,11,12,左側(cè)進行淋巴結(jié)清掃時必須切斷主動脈韌帶，游離主動脈后完整清掃4L，該方法可以清掃對側(cè)淋巴結(jié)，這種手術(shù)策略可以提高手術(shù)清掃淋巴結(jié)的數(shù)量，提高術(shù)后分期的精確性，而且可以檢測微小轉(zhuǎn)移和確保完整的切除[19]。目前NSCLC的手術(shù)治療時胸外科醫(yī)師均能對縱隔淋巴結(jié)進行規(guī)范化清掃送檢，但是絕大多數(shù)醫(yī)師并未對術(shù)后殘余標本肺內(nèi)第13、14組淋巴結(jié)引起足夠重視和進行規(guī)范化分組送檢。即使是NCCN 2011指南也并沒有明確描述需要對切除肺葉內(nèi)殘存的第13、14組淋巴結(jié)進行常規(guī)清掃病檢[20]。

3 肺癌規(guī)范化N1淋巴結(jié)清掃的意義

手術(shù)治療是早期NSCLC的首選方式，其關(guān)鍵在于原發(fā)腫瘤的切除及淋巴結(jié)的清掃，但淋巴結(jié)清掃方式仍然存在爭議，尚需大量臨床試驗以確定最佳的清掃方案。應該重視目前的研究結(jié)果，根據(jù)目前的循證醫(yī)學證據(jù)規(guī)范NSCLC的淋巴結(jié)清掃工作，使得外科手術(shù)為患者帶來更多獲益。目前各國學者均認為手術(shù)能提供更為精準的病理分期，對指導患者術(shù)后的放、化療等綜合治療和改善患者生存率有幫助。N1期患者存在爭議，Van Schil等[21]指出N0與N1或N2之間存在顯著差異，但并未指出N1與N2之間存在差異。Schirren等[22]研究表明，NSCLC的長期存活率N0和N1(P=0.027),N0和N2(P=0.029)差異顯著，但是 N1和 N2(P=0.754)差異不大。Riquet等[23-24]研究顯示，出現(xiàn)N1中第10、11組淋巴結(jié)病檢陽性的肺癌患者5年存活率低于肺內(nèi)第12、13 組淋巴結(jié)病檢陽性者。Sayar 等[25]研究顯示，N1淋巴結(jié)病檢陽性的NSCLC患者5年生存率由單站陽性的45%降至多站陽性的32%。N1淋巴結(jié)是肺癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，目前大量研究顯示肺癌患者中第12～13組淋巴結(jié)在轉(zhuǎn)移過程中所占比重極高，而針對肺葉切除術(shù)后殘余在肺葉內(nèi)第13組或(和)14組淋巴結(jié)的研究目前缺少大樣本臨床資料。蘇崇玉等[26]報道由于未規(guī)范化送檢，部分單純13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者由N1劃入N0，從而低估了腫瘤病理分期，造成N1漏診，使患者無法獲得根治機會。陳健等[27]針對60例周圍型NSCLC分期為T1患者的研究顯示，如第12、13、14組淋巴結(jié)未規(guī)范送檢，將導致部分ⅡA患者被錯誤劃入ⅠA 期，假陰性率為5.89% 。Ramirez等[28]對73例肺癌術(shù)后的患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后常規(guī)病理檢查有60%的肺內(nèi)淋巴結(jié)存在漏檢現(xiàn)象，90%的肺葉標本存在肺內(nèi)淋巴結(jié)被遺棄現(xiàn)象，而其中有29%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有12%被認為是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。 Jonnalagadda等[29]研究顯示NSCLC中N1的5站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量為分別為1,2～3，4～8，>8個時，生存時間分別為8.8,8.2,6.0,3.9年，這表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量可以用于術(shù)后復發(fā)風險評估，對術(shù)后管理有指導意義。Demir等[30]報道NSCLC患者中不同位置、數(shù)量的N1淋巴結(jié)病檢陽性預后不同，其表現(xiàn)為單站、數(shù)量少的病檢陽性的生存率明顯優(yōu)于多站、數(shù)量多病檢陽性者，葉內(nèi)(12、13、14)、葉間(11)及肺門(10)淋巴結(jié)受累者，5年生存率為53%、51%、39%，表明NSCLC轉(zhuǎn)移是按照淋巴回流這種方式進行的，同時也顯示當肺癌患者肺門部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)越多，其病情進展越晚，患者預后越差。Smeltzer等[31]針對肺癌切除術(shù)后殘余肺組織內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被忽視的情況進行研究，對110例肺葉切除患者進行前瞻性對比性研究，發(fā)現(xiàn)有25%的患者存在殘余肺內(nèi)淋巴結(jié)病檢陽性。根據(jù)其建立的風險模型，這種被忽視的殘余肺內(nèi)淋巴結(jié)假陰性死亡風險明顯高于真陰性，而當殘余肺內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)超過2個時，其死亡風險為矯正后的6.5倍，這表明被胸外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師忽視的肺癌根治術(shù)后殘余肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可導致NSCLC生存率降低。這提醒胸外科醫(yī)師在術(shù)中應該根據(jù)肺內(nèi)淋巴結(jié)的解剖定位進行精確清掃分檢，避免遺漏轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對患者分期、治療、預后造成影響。即將出版的第8版TNM分期，正式基于對世界各地94 708人的研究，發(fā)現(xiàn)臨床分期與病理分期預后不同，即使是均為N1和(或)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，但因其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的不同而導致預后差異極大，因此第8版分期根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)，將N1淋巴結(jié)是否為單站轉(zhuǎn)移詳細劃分為N1a和N1b[32-33]。

4 結(jié) 語

根據(jù)肺內(nèi)淋巴液的回流規(guī)律，N1淋巴結(jié)可能是周圍型肺癌轉(zhuǎn)移的第一站，病理科醫(yī)師均能根據(jù)胸外科醫(yī)師術(shù)中清掃的縱隔及第10～12組淋巴結(jié)分組病檢，然而肺葉常規(guī)切除術(shù)后，肺葉內(nèi)的第13～14組淋巴結(jié)很少被分組送檢，目前尚未引起胸外科醫(yī)師及病理科醫(yī)師的足夠重視，導致部分肺癌患者這兩組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況被忽略，如果N0患者肺內(nèi)第13 和(或) 14 組淋巴結(jié)未送檢致出現(xiàn)假陰性結(jié)果，會直接導致淋巴結(jié)N分期由N1誤劃為N0，相應的臨床分期也會由ⅡA期錯誤分為ⅠA期，致使本需要常規(guī)化療的ⅡA 肺癌患者被誤認為不需要化療的ⅠA 期肺癌患者，剝奪了患者獲得進一步治療的機會，也使這部分患者因分期錯誤致生存統(tǒng)計不準確，進而影響手術(shù)效果評估。目前關(guān)于肺葉內(nèi)第13～14組淋巴結(jié)病理檢查對肺癌術(shù)后病理分期以及對于5年生存率的影響研究極少，尚需大樣本臨床研究證實。若不行規(guī)范N1淋巴結(jié)切除及送檢，可能造成病理分期不準確以及剝奪患者獲得根治的機會，而且還可以造成分期偏倚導致不合適對比、治療失度、生存統(tǒng)計錯誤等[34]。因此，肺內(nèi)淋巴結(jié)的分組清掃及病理檢查不僅可以提高肺癌患者的臨床分期的準確性、而且對指導患者術(shù)后的綜合治療具有十分重要的意義。

[1]Chang A.Chemotherapy,chemoresistance and the changing treatment landscape for NSCLC[J].Lung Cancer,2011,71(1):3-10.

[2]Ramalingam SS,Owonikoko TK,Khuri FR.Lung cancer:new biological insights and recent therapeutic advances[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):91-112.

[3]鄭榮壽，張思維，吳良有，等．中國腫瘤登記地區(qū)2008年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]．中國腫瘤，2012，21(1)：1-12．

[4]Salmenkivi K,Knuuttila A.Diagnostics of non-small cell lung carcinoma[J].Duodecim,2014,130(7):701-704.

[5]Ettinger DS,Akerley W,Borghaei H,et al.Non-small cell lung cancer,version 2.2013[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(6):645-653.

[6]Nasir BS,Bryant AS,Minnich DJ,et al.The efficacy of restaging endobronchial ultrasound in patients with non-small cell lung cancer after preoperative therapy[J].Ann Thorac Surg,2014,98(3):1008-1012.

[7]Donington JS,Pass HI.Surgical resection of non-small cell lung cancer with N2 disease[J].Thorac Surg Clin,2014,24(4):449-456.

[8]Kim AW.Lymph node drainage patterns and micrometastasis in lung cancer[J].Semin Thorac Cardiovasc Surg,2010,21(4):298-308.

[9]Saeteng S,Tantraworasin A,Euathrongchit J,et al.Nodal involvement pattern in resectable lung cancer according to tumor location[J].Cancer Manag Res,2012,4(4):151-158.

[10]Kotoulas CS,Foroulis CN,Kostikas K,et al.Involvement of lymphatic metastatic spread in non-small cell lung cancer accordingly to the primary cancer location[J].Lung Cancer,2004,44(2):183-191.

[11]Inoue M,Sawabata N,Takeda S,et al.Results of surgical intervention for p-stage ⅢA(N2) non-small cell lung cancer:acceptable prognosis predicted by complete resection in patients with single N2 disease with primary tumor in the upper lobe[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2004,127(4):1100-1106.

[12]Takahashi K,Stanford W,Van Beek E,et al.Mediastinal lymphatic drainage from pulmonary lobe based on CT observations of histoplasmosis:implications for minimal N2 disease of non-small-cell lung cancer[J].Radiat Med,2007,25(8):393-401.

[13]Riquet M,Rivera C,Pricopi C,et al.Is the lymphatic drainage of lung cancer lobe-specific? A surgical appraisal[J].Eur J Cardiothorac Surg,2015,47(3):543-549.

[14]Shimada Y,Saji H,Kakihana M,et al.Retrospective analysis of nodal spread patterns according to tumor location in pathological N2 non-small cell lung cancer[J].World J Surg,2012,36(12):2865-2871.

[15]Matsumura Y,Hishida T,Yoshida J,et al.Reasonable extent of lymph node dissection in intentional segmentectomy for small-sized peripheral non-small-cell lung cancer:from the clinicopathological findings of patients who underwent lobectomy with systematic lymph node dissection[J].J Thorac Oncol,2012,7(11):1691-1697.

[16]馬海波，丁志丹，曲戈，等．非小細胞肺癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征的關(guān)系[J]．中國胸心血管外科臨床雜志，2013，20(1)：70-73．

[17]Watanabe S,Oda M,Go T,et al.Should mediastinal nodal dissection be routinely undertaken in patients with peripheral small-sized(2 cm or less) lung cancer? Retrospective analysis of 225 patients[J].Eur J Cardiothorac Surg,2001,20(5):1007-1011.

[18]Lardinois D,De Leyn P,Van Schil P,et al.ESTS guidelines for intraoperative lymph node staging in non-small cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2006,30(5):787-792.

[19]Bolukbas S,Eberlein MH,Schirren J.Role of mediastinal lymph node dissection in non-small cell lung cancer[J].Front Radiat Ther Oncol，2010,42(1):78-86.

[20]Darling GE,Allen MS,Decker PA,et al.Number of lymph nodes harvested from a mediastinal lymphadenectomy:results of the randomized,prospective American College of Surgeons Oncology Group Z0030 trial[J].Chest,2011,139(5):1124-1129.

[21]Van Schil PE,Brutel De La Riviére A,Knaepen PJ,et al.Long-term survival after bronchial sleeve resection:univariate and multivariate analyses[J].Ann Thorac Surg,1996,61(4):1087-1091.

[22]Schirren J,B?lükbas S,Bergmann T,et al.Prospective study on perioperative risks and functional results in bronchial and bronchovascular sleeve resections[J].Thorac Cardiovasc Surg,2009,57(1):35-41.

[23]Riquet M,Mordant P,Pricopi C,et al.A review of 250 ten-year survivors after pneumonectomy for non-small-cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2014,43(5):876-881.

[24]Riquet M,Berna P,Arame A,et al.Lung cancer invading the fissure to the adjacent lobe:more a question of spreading mode than a staging problem[J].Eur J Cardiothorac Surg,2012,41(5):1047-1051.

[25]Sayar A,Turna A,Kili?gün A,et al.Prognostic significance of surgical-pathologic multiple-station N1 disease in non-small cell carcinoma of the lung[J].Eur J Cardiothorac Surg,2004,25(3):434-438.

[26]蘇崇玉，李云松，韓毅，等．非小細胞肺癌葉支氣管及段支氣管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對疾病病理分期的影響和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究[J]．中國腫瘤臨床與康復，2014，21(5)：513-516．

[27]陳健，許凝，栗新燕．T1 期非小細胞肺癌清掃肺內(nèi)淋巴結(jié)的臨床意義[J]．中國胸心血管外科臨床雜志，2016，23(4)：341-345．

[28]Ramirez RA,Wang CG,Miller LE,et al.Incomplete intrapulmonary lymph node retrieval after routine pathologic examination of resected lung cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(23):2823-2828.

[29]Jonnalagadda S,Smith C,Mhango G,et al.The number of lymph node metastases as a prognostic factor in patients with N1 non-small cell lung cancer[J].Chest,2011,140(2):433-440.

[30]Demir A,Turna A,Kocaturk C,et al.Prognostic significance of surgical-pathologic N1 lymph node involvement in non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg,2009,87(4):1014-1022.

[31]Smeltzer MP,Faris N,Yu X,et al.Missed intrapulmonary lymph node metastasis and survival after resection of Non-Small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg,2016,102(2):448-453.

[32]Rami-Porta R,Bolejack V,Giroux DJ,et al.The IASLC lung cancer staging project:the new database to inform the eighth edition of the TNM classification of lung cancer[J].J Thorac Oncol,2014,9(11):1618-1624.

[33]Rami-Porta R,Asamura H,Goldstraw P.Predicting the prognosis of lung cancer:the evolution of tumor,node and metastasis in the molecular age-challenges and opportunities[J].Trans Lung Can Res,2015,4(4):415-423.

[34]Amer K,Khan AZ,Singh N,et al.Video-assisted thoracic surgery systematic mediastinal nodal dissection and stage migration:impact on clinical pathway[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,40(6):1474-1481.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.043

畢磊(1983-)，碩士，主治醫(yī)師,主要從事肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究?！?/p>

，E-mail:mingjian_ge@hotmail.com。

R605

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1671-8348(2017)13-1853-03

2016-11-12

2017-01-23)