劉楚羽 綜述，謝明均 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000)

三陰乳腺癌臨床靶向治療進(jìn)展*

劉楚羽 綜述，謝明均△審校

(西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000)

乳腺腫瘤；化學(xué)療法，輔助；受體，雌激素；受體，孕酮；三陰乳腺癌；臨床靶向治療；綜述

三陰性乳腺癌(triple-negativebreastcancer，TNBC) 是指在乳腺癌中表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2/neu)、雌激素受體(estrogenreceptor,ER)、孕激素受體(progesteronereceptor,PR)均未在腫瘤中表達(dá)的一種腫瘤亞型，但是在臨床上這一類型的往往伴有乳腺癌易感基因BRCA、CK5/6、EGFR等基因位點的突變?，F(xiàn)在臨床上針對TNBC的全身治療方式仍然主要為化療，但是其患者結(jié)果往往易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，生存率低。根據(jù)TNBC的特異性可以將其的所具有的靶點分類，并為患者提供特異性的靶點或者多靶點治療。最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年乳腺癌的新發(fā)病率占中國新發(fā)腫瘤15%[1]，全年乳腺癌的發(fā)病率、病死率在小于45歲女性原發(fā)性腫瘤中居第1位[2]。TNBC的發(fā)病率約占總體乳腺癌的15.0%～23.8%。新發(fā)病患以年輕患者居多,而大多患者往往診斷時腫瘤發(fā)展迅速且伴有局部淋巴結(jié)侵犯。國內(nèi)的TNBC患者與非TNBC患者的5年無病生存率分別為73.7%與80.8%，而總生存率分別為88.5%與92.8%(P=0.025,P=0.010)。這些患者部分在診斷時就已發(fā)生了肝、肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后往往不能取得良好的結(jié)果。并且預(yù)后普遍較差，病死率高。因為TNBC在對比于非TNBC的異質(zhì)性、生長周期不同等因素，一線治療仍是細(xì)胞毒性療法。目前認(rèn)為，TNBC對化療藥物敏感性并不低于非TNBC,或者有的更高，其預(yù)后差的原因與其生物學(xué)特性和缺乏有效的治療手段有關(guān)。現(xiàn)就TNBC臨床靶向治療進(jìn)展治療進(jìn)展綜述如下。

1 TNBC的靶向治療基礎(chǔ)

目前，絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，乳腺癌細(xì)胞生長的環(huán)境主要由內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，以及細(xì)胞外基質(zhì)等因素共同供給。通過基因標(biāo)記對乳腺癌進(jìn)行分型，包括luminal型、HER-2/neu(+)型和basal-like型。在目前的治療環(huán)境下，3種亞型的乳腺癌存在明顯的預(yù)后差異[3]。TNBC約占basal-like型的78%，TNBC的5年生存率約為77%?，F(xiàn)在診斷應(yīng)用Nielsen等提出的在免疫組織化學(xué)中檢測出HER2(-)、ER(-)、PR(-)、EGFR(+)和CK5/6(+)，即為basal-like型乳腺癌的“五標(biāo)志物法”[4]。該方法為TNBC提供了分子水平上的診斷基礎(chǔ)，并為分子靶向治療提供了依據(jù)。目前臨床上對TNBC與basal-like型并不能良好鑒別。值得提出的是，在微陣列基因譜中分析基因突變位點所得到的是basal-like型，而通過免疫組織化學(xué)染色查看組織是否表達(dá)該蛋白著色可以區(qū)分是否為TNBC，在TNBC的前提下通過免疫組織化學(xué)方式表達(dá)EGFR與CK5/6的表型分為基底樣的TNBC(BL-TNBC)和非基底樣的TNBC(Non-BL-TNBC)，而EGFR與CK5/6在BL-TNBC中均呈高表達(dá)。與basal-like型相比，TNBC是在生物學(xué)行為上直接導(dǎo)致了臨床上患者的不良預(yù)后。

目前，TNBC治療選擇有限，預(yù)后較差。TNBC的基因組分析為靶點的篩選提供了機(jī)會，并且TNBC的基因解碼為解決生物學(xué)靶點的相關(guān)亞型方面提供了可靠的保障[5]。而隨著研究的深入，這些研究結(jié)果可以被轉(zhuǎn)換成有效的靶向治療選擇。

1.1 表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)在TNBC中的靶向治療EGFR是跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，在正常組織中參與細(xì)胞的增殖和分化，并且參與了正常組織細(xì)胞的黏附與移動，保持細(xì)胞的正常生命活動，激活了許多下游細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。basal-like型乳腺癌是目前在總的乳腺癌中被研究最多的一種分子亞型，往往高表達(dá)EGFR，而且TNBC中的絕大部分為EGFR過表達(dá)，這也與TNBC的預(yù)后不良有明顯關(guān)系，EGFR在未來有可能成為靶向治療TNBC的靶點之一[4-8]。針對EGFR的單抗西妥昔(Cetuximab)的一項臨床試驗對比了患者在單獨使用Cetuximab或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡鉑化療之后的情況[9]。Cetuximab在收集的TNBC患者的細(xì)胞毒性療法的總反應(yīng)率提升了10%。試驗中發(fā)現(xiàn)患者的總生存期和無進(jìn)展生存期并沒有得到顯著的改善，可能的原因是在治療前未能確認(rèn)收集到的患者腫瘤組織中是否存在EGFR的過表達(dá)情況。而在最近的一項研究中表明，拉帕替尼(lapatinib)除了是HER2和EGFR雙重酪氨酸激酶抑制劑之外，也同時抑制了TNBC細(xì)胞中CIP2A/PP2A/Akt[蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatase2A,PP2A)]的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]。主要呈劑量和時間依賴性方式抑制CIP2A和p-Akt，從而誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞系顯著凋亡。lapatinib在研究中發(fā)現(xiàn)對異種移植腫瘤(MDA-MB-468)的小鼠的抗腫瘤活性，主要作用是就像磷酸化Akt那樣抑制CIP2A從而抑制腫瘤的生長或遷移。

1.2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)poly-merase,PARP]在TNBC中的靶向治療BRCA基因的突變在TNBC患者的組織細(xì)胞中大多存在。因為BRCA基因在突變過程中產(chǎn)生了DNA單鏈，這個DNA單鏈除了剪切途徑外，在同源重組的過程中并不能得到修復(fù)。而PARP與BRCA一樣在TNBC的發(fā)生、轉(zhuǎn)移與免疫逃逸中起到十分重要的作用，因為PARP在體內(nèi)可以通過識別斷裂的單鏈后進(jìn)行剪切修復(fù)。由于BRCA中的突變產(chǎn)生的單鏈同源重組修復(fù)的方式并沒有明顯作用，因此其中的單鏈就可以和PARP的抑制劑產(chǎn)生一種合成致死效應(yīng)，從而產(chǎn)生抑瘤作用。在一項臨床調(diào)查中顯示，PARP還能加強(qiáng)放療對腫瘤細(xì)胞的效果，并且在DNA甲基化藥物拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑與鉑化合物的使用情況都得到了明顯的改善[11]。維尼帕尼(veliparib)是一種新型的PARP1和PARP2的口服抑制劑，可與替莫唑胺(temozolomide)協(xié)同作用于治療TNBC[12]。PARP的抑制劑奧拉帕尼(Olaparib)已被發(fā)現(xiàn)具有用于治療與受損的DNA修復(fù)能力，且在FDA的批準(zhǔn)下開始應(yīng)用于治療晚期卵巢癌的患者，未來有可能在同源重組修復(fù)(HRR)途徑缺陷的相關(guān)癌癥的治療中產(chǎn)生作用。一項新的研究指出，組蛋白脫乙酰酶HDACs(HDACs)是通過調(diào)節(jié)HRR相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)HRR介導(dǎo)的亞核灶的精確裝配[13]。HDACs抑制劑是一種可以通過抑制DNA修復(fù)從而治療癌癥的治療劑，并且HDACs的抑制可以通過發(fā)揮阻斷HRR基因的途徑以提高PARP抑制劑的抗腫瘤效能。而且在Olaparib和伏立諾他(SAHA)的共同作用下，協(xié)同抑制了TNBC細(xì)胞中的表達(dá)功能性磷酸酶和張力蛋白同源基因(PTEN)的生長，從而達(dá)到治療效果。

1.3 原癌基因酪氨酸蛋白激酶(Src)的靶向治療Src作為原癌基因是人類第一個發(fā)現(xiàn)的具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的人類癌基因。Src蛋白作為一種非受體酪氨酸激酶，參與介導(dǎo)了生長、黏附、趨化因子等多條下游信號通路[14]。Src原癌基因參與細(xì)胞增殖、分化、遷移等多個細(xì)胞過程，表達(dá)產(chǎn)物Src蛋白是一種膜相關(guān)蛋白激酶，并且無需受體的信號傳導(dǎo)，與Src原癌基因一樣在腫瘤形成和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[15]。與EGFR和ERK相比，SFK(Src家族激酶)在TNBC中較其他乳腺癌亞型更具活性，也是一個治療TNBC的潛在性的靶點。而另一種可以口服的SRC激酶的抑制劑達(dá)沙替尼(Dasatinib)，在一項研究中已經(jīng)被證明在選擇性地抑制basal-like型TNBC的生長過程中取得明顯效果[16]，在單獨使用或與Cetuximab及順鉑聯(lián)用的時候，能夠顯著減少TNBC細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移[17]。在Kurebayashi等[18]的研究中意外發(fā)現(xiàn)，Dasatinib應(yīng)用于TNBC可以減少具有醛脫氫酶-1的細(xì)胞數(shù)目，意味著它能夠殺死干細(xì)胞樣細(xì)胞。而其他的研究也顯示Dasatinib可明顯抑制TNBC的生長，所以Src或許會成為未來治療TNBC的潛在靶點之一。

2 TNBC靶向治療潛在可能的方向

除上述治療方法之外，值得提出的是針對PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞通路的抑制作用。一項研究表明，在30%的TNBC患者的組織中存在PTEN蛋白缺失，從而激活mTOR信號通路及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且大多數(shù)認(rèn)為在TNBC中高表達(dá)的上皮細(xì)胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,EpCAM)對激活PI3K/Akt/mTOR信號通路起著關(guān)鍵作用，并且EpCAM高表達(dá)降低了腫瘤細(xì)胞對放化療的的敏感性，在一定程度上還促進(jìn)了TNBC的浸潤和轉(zhuǎn)移[19-20]。EpCAM在TNBC轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶中都呈高表達(dá)態(tài)勢，所以PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞通路在治療TNBC顯得尤為重要。還有針對雄激素受體(AR)與血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等的TNBC靶向治療[21]，雄激素(LAR)亞型的細(xì)胞系對雄激素受體拮抗劑比卡魯胺及PI3K抑制劑更為敏感[22]。也有文獻(xiàn)指出，隨著誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致腫瘤侵襲性增加，這可能與患者的TNBC不良預(yù)后相關(guān)。

需要注意的是，因為TNBC相對于其他乳腺癌亞型來說其異質(zhì)性尤為突出，所以往往某個單一的靶向治療方案對TNBC患者的療效往往不盡人意，在進(jìn)行個體化靶標(biāo)治療的同時，多靶點方向的治療也具有相當(dāng)?shù)囊饬x。最近的文獻(xiàn)指出，一種新穎的口服SKLB646小分子化合物可以同時抑制SRC/RAF/VEGFR2，這樣的一種新穎的多靶點的治療藥物或模式或者在完全緩解率、復(fù)發(fā)率上可能取得較好的療效，也是以后TNBC可能的治療方式之一[23]。有意思的是，一項針對TNBC的光熱治療[24]。在近紅外(NIR)之下，順鉑的化療毒性和葉酸(FA)腫瘤靶向能力的結(jié)合，這種納米粒子能夠顯著抑制TNBC腫瘤細(xì)胞的生長。與此同時，利用單克隆抗體RS7靶向細(xì)胞表面抗原Trop-2，同時攜帶依立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38的Sacituzumabgovitecan(IMMU-132)已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療TNBC。

因為TNBC中Her2、ER、PR都未表達(dá)，而實際上其支持TNBC生長關(guān)鍵的因素或信號通路還未能發(fā)現(xiàn)，臨床上常見的內(nèi)分泌治療及其他手段難以有效的節(jié)制腫瘤的生長，而且部分如BRCA、EGFR等基因突變過表達(dá)，針對部分位點的靶向抑制劑未能取得預(yù)期的結(jié)果。在臨床上TNBC的患者缺乏一個有效的治療方式，這就導(dǎo)致了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高、易復(fù)發(fā)、生存率低下的特點。目前新的靶標(biāo)在不斷地被發(fā)現(xiàn)，最近新的一項研究指出，常規(guī)化療結(jié)合索拉非尼(sorafenib)、Cetuximab、lapatinib，以及PARP抑制劑相對來取得了較好的效果[25]；而且單個靶點的抑制也換成了個性化的特異性單個或者多個靶點的抑制，靶向藥與細(xì)胞毒性藥物的偶聯(lián)。針對TNBC發(fā)生遷移的機(jī)制也在不斷探索中，各個手段目前還存在于基礎(chǔ)或動物試驗中，也確實存在相當(dāng)多的問題需要得到解決。但是在未來一段時間內(nèi)，TNBC的靶向治療原則、方向、手段都能得到充分的發(fā)展，靶向治療與其他手段結(jié)合的多因素綜合治療個性化的新輔助治療也會讓患者在未來受益。

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? 述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.040

四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(16ZD048)。

劉楚羽(1989-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事三陰性乳腺癌的靶向免疫治療方面研究?！?/p>

E-mail:xiege003@sina.com。

R

A

1671-8348(2017)02-0261-03

2016-07-13

2016-11-08)