劉艷娟 綜述，孫志強(qiáng) 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽 550004； 2.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院血液科，廣東深圳 510100)

·綜 述·

白細(xì)胞介素23與血液系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉艷娟1綜述，孫志強(qiáng)2△審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽 550004； 2.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院血液科，廣東深圳 510100)

白細(xì)胞介素23;血液病；特發(fā)性血小板減少性紫癜；多發(fā)性骨髓瘤；白血病

白細(xì)胞介素(IL)因最初發(fā)現(xiàn)其由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用，所以將此命名為白細(xì)胞介素，目前已發(fā)現(xiàn)了至少38個(gè)IL，其中IL-23是2000年由Oppmann等[1]發(fā)現(xiàn)，它是IL-12細(xì)胞因子家族的一個(gè)新成員，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類淋巴因子，它可和血細(xì)胞生長因子相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。IL-23在許多自身免疫性疾病的發(fā)病中起重要作用，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[2]、強(qiáng)直性脊柱炎[3]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[4]；可誘導(dǎo)腫瘤反應(yīng)，如肝癌[5-6]、大腸癌[7-8]、惡性黑色素瘤[9]；作為一個(gè)促炎細(xì)胞因子，還可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分泌IL-17和IFN-γ，并刺激記憶性CD4+T細(xì)胞增殖。IL-23作為一種細(xì)胞因子在多種疾病中呈高表達(dá)狀態(tài)的報(bào)道越來越多，近年來，其與血液系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究也越來越多。本文主要就近年來IL-23與血液系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系進(jìn)行簡要綜述。

1 IL-23的分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

IL-23屬于IL-12家族成員,是一個(gè)由p19和p40亞基組成的異源二聚體，p19為IL-23所特有，p40是IL-23和IL-12共有[10]。IL-23的受體包括IL-12受體β1(IL-12Rβ1)和IL-23受體2個(gè)亞基，由活化的抗原提呈細(xì)胞包括樹突狀細(xì)胞(DC)和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23主要通過與IL-23受體相互作用，激活下游信號(hào)通路而發(fā)揮生物學(xué)功能，主要作用于Th17細(xì)胞，是Th17細(xì)胞維持、分泌和記憶T細(xì)胞增殖的一種重要細(xì)胞因子，并能促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A,IL-17F,IL-22等細(xì)胞因子，參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展[11-12]。另外研究表明，IL-17能結(jié)合于樹突狀細(xì)胞的IL-17R，使其分泌大量的IL-23，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化及IL-17的分泌。并能促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子，參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。有文獻(xiàn)報(bào)道IL-23 /IL-17軸信號(hào)通路的大致過程為“IL-23——IL-23R——Th17——IL-17——血管生成因子——腫瘤”[13]。

2 IL-23與血液系統(tǒng)疾病

2.1 IL-23與特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP) ITP是一種免疫性綜合病征，是常見的出血性疾病。近幾年，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者IL-23呈高表達(dá)狀態(tài)。Yang等[14]進(jìn)行了18例正常對(duì)照組與27例ITP患者外周血IL-17與IL-23水平的檢測，發(fā)現(xiàn)ITP患者外周血IL-17、IL-23水平較健康人明顯升高;27例患者經(jīng)統(tǒng)一劑量激素治療1個(gè)月，治療有效組17例，治療無效組10例，再次進(jìn)行外周血IL-17與IL-23水平的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療有效組IL-17、IL-23水平較治療前下降;而治療無效組IL-17、IL-23水平較治療前無明顯下降因此提示IL-17、IL-23參與了ITP的發(fā)生、發(fā)展。Qian等[15]采用RT-PCR和ELISA技術(shù)檢測了45例ITP患者和30例健康對(duì)照組外周血中IL-23的基因及蛋白表達(dá)水平，最后發(fā)現(xiàn)IL-23p19、p40、IL-23R、IL-12Rβ1、IL-17A和IL-17F在ITP患者外周血的基因表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組。此外，他們還發(fā)現(xiàn)ITP患者血清IL-23水平與IL-17呈正相關(guān)，但與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。最后得出結(jié)論，IL-23/IL-17在ITP患者的表達(dá)明顯升高，表明IL-23/IL-17在ITP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。Ye等[16]通過RT-PCR檢測ITP患者和健康對(duì)照組IL-17和IL-23的基因表達(dá)水平，利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血漿中兩者蛋白的水平，流式檢測TH17細(xì)胞。最后發(fā)現(xiàn)ITP患者單個(gè)核細(xì)胞中IL-23p19、IL-12p40、IL-23R、IL-12Rβ1、IL-17A、IL-17F、RORC的mRNA表達(dá)水平是升高的，并且血漿中TH17細(xì)胞、IL-23和IL-17的水平也是升高的。他們還發(fā)現(xiàn)血漿中IL-23的表達(dá)水平與Th17細(xì)胞、IL-17呈正相關(guān)，體外用IL-23刺激后，IL-17的水平顯著升高。另外，IL-23和IL-17水平均經(jīng)有效治療后會(huì)下降。最后得出結(jié)論，IL-23/Th17途徑可能是通過對(duì)Th17反應(yīng)增強(qiáng)介導(dǎo)了ITP的發(fā)病機(jī)制。IL-23/Th17途徑可能是ITP治療的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2 IL-23與多發(fā)性骨髓瘤(MM) MM是一不可治愈的惡性漿細(xì)胞腫瘤，關(guān)于IL-23與MM的關(guān)系國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少。Li等[17]對(duì)27例MM患者和8例健康對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，MM患者IL-17較健康對(duì)照組升高，但I(xiàn)L-23并無明顯差異，在MM同組比較中，IL-17和IL-23 在MM的晚期均較早期表達(dá)水平升高。Shen等[18]利用流式和ELISA 技術(shù)對(duì)30例MM患者和14例健康對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，MM患者Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-17及IL-23的表達(dá)水平均較健康對(duì)照組升高，其與腫瘤臨床分期有顯著的關(guān)系。IL-6已被證實(shí)在MM的骨髓微環(huán)境中是升高的，在MM免疫功能障礙的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而IL-6對(duì)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生又起著重要作用，因此Prabhala等[19]對(duì)MM患者的Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-17和IL-23做了相關(guān)研究，最后發(fā)現(xiàn)，MM患者血清和骨髓中IL-17和IL-23均較健康對(duì)照組明顯升高，他們還觀察到Th17細(xì)胞極化后的MM患者的單個(gè)核細(xì)胞較健康對(duì)照組的單個(gè)核細(xì)胞更易誘導(dǎo)IL-17和IL-23的產(chǎn)生，IL-17可通過IL-17受體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。

2.3 IL-23與白血病 白血病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，其與IL-23具體存在怎樣的關(guān)系呢？周浩等[20]發(fā)現(xiàn) IL-23對(duì)K562細(xì)胞(白血病細(xì)胞)有殺傷活性，呈時(shí)間依賴性,即隨著時(shí)間延長，殺傷率明顯增加。IL-23作用于PBMNC后IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B的表達(dá)均明顯增加。推測IL-23可能通過誘導(dǎo)PBMNC表達(dá)IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B發(fā)揮抗白血病細(xì)胞作用。Cocco等[21]在對(duì)小兒急性B淋巴細(xì)胞白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常幼稚B淋巴細(xì)胞相比，IL-23R主要在急性B淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并且IL-23在體外可直接減緩腫瘤的生長，在體內(nèi)可通過上調(diào)miR15a表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)BCL-2表達(dá)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。該研究結(jié)果顯示IL-23具有抗白血病活性。 Zhu等[22]對(duì)62例急性髓細(xì)胞性白血病患者和125例健康對(duì)照者研究發(fā)現(xiàn)急性骨髓性白血病患者IL-17F G單突變(RR=4.75，P<0.05)和GG純合子突變(RR=23.01，P<0.05)率較高。而IL-17A，IL-23R的單突變和純化AA突變純合體與與急性骨髓性白血病的易感性沒有相關(guān)性。此外，ELISA檢測結(jié)果表明，急性髓細(xì)胞白血病患者血清IL-17表現(xiàn)出和健康對(duì)照組之間無顯著差異。IL-17F G單突變和GG突變純合子與急性骨髓性白血病的易感性有相關(guān)性，而IL-17基因多態(tài)性和血清中IL-17水平與急性骨髓性白血病的易感性無相關(guān)性。此外，IL-17A和IL-23R基因多態(tài)性與急性髓細(xì)胞白血病的易感性無相關(guān)性。Han等[23]發(fā)現(xiàn)急性髓系白血病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和骨髓中Th17細(xì)胞較健康人升高。血漿IL-17、IL-22、IL-23、IL-6、IL-1β，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1在AML患者血漿和骨髓中較健康人也是升高的。體外實(shí)驗(yàn)表明，IL-1、IL-6、β、IL-23、TGF-β1可促進(jìn) Th17細(xì)胞增殖和分化。Th17細(xì)胞分泌的IL-17A可通過與IL-17受體結(jié)合誘導(dǎo)AML細(xì)胞增殖，以上這一過程對(duì)PI3K/Akt和Jak/Stat3信號(hào)通路的激活可能發(fā)揮重要的作用。

2.4 IL-23與急性移植物抗宿主病(aGVHD) aGVHD是異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后的主要并發(fā)癥之一，通常發(fā)生于移植后100 d內(nèi)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長期生存，也是非復(fù)發(fā)死亡(NRM)的主要原因。Ma等[24]通過檢測移植后發(fā)生aGVHD 24 h內(nèi)患者外周血中IL-23的表達(dá)水平與aGVHD陰性組比較，發(fā)現(xiàn)aGVHD發(fā)生時(shí)IL-23高于陰性組，經(jīng)治療aGVHD控制后，可有明顯降低。并且從蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平證明了IL-17、IL-23細(xì)胞因子在移植后aGVHD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在aGVHD中IL-23與IL-17呈正相關(guān)，IL-23可促進(jìn)Th17細(xì)胞的成熟，刺激IL-17的分泌。抑制IL-23分泌后IL-17的分泌也受到抑制，可降低aGVHD的發(fā)生。以上研究說明了血漿中IL-17、IL-23的高表達(dá)狀態(tài)與aGVHD的發(fā)生密切相關(guān)。IL-23是一種促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-17的調(diào)節(jié)因子，IL-23/IL-17免疫反應(yīng)軸的失調(diào)可能是aGVHD發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。Ling等[25]采用ELISA技術(shù)，對(duì)發(fā)生aGVHD患者的血清進(jìn)行了Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-17、IL-23、IL-21、IFN-y、IL-22)檢測,aGVHD組IL-17、IL-23、IL-21、IFN-y水平均高于健康對(duì)照組和無aGVHD組；他們還發(fā)現(xiàn)10例aGVHD治療有效者在治療前后的細(xì)胞因子變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn):IL-17、IL-23、IL-21細(xì)胞因子水平有效治療后明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 展 望

IL-23主要是通過IL-23/IL-17軸發(fā)揮生物學(xué)功能[12]，具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其他通路還有待進(jìn)一步研究，目前國內(nèi)外均有報(bào)道，IL-23可在自身免疫性疾病[2-4]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[26]、消化道腫瘤[27-28]、肝癌[5-6]及皮膚疾病[29-31]等多種疾病中呈高表達(dá)狀態(tài)。IL-23作為一種細(xì)胞因子，和血細(xì)胞生長因子一起參與了造血和免疫調(diào)節(jié)，Cocco等[21]曾報(bào)過道骨髓來源的漿細(xì)胞表達(dá)IL-23受體，但是在國內(nèi)對(duì)于IL-23在血液系統(tǒng)疾病這方面的研究較少，國外也鮮有報(bào)道血液系統(tǒng)疾病中的好多惡性血液疾病如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤到目前為止仍是一不可攻克的世界難題，可以進(jìn)一步研究IL-23在血液系統(tǒng)疾病所起的作用及其具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，以加深對(duì)IL-23及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在血液系統(tǒng)疾病的認(rèn)識(shí)，從而為惡性血液疾病的診斷、治療及相關(guān)機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，為相關(guān)藥物治療提供新的分子靶點(diǎn)及思路。

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劉艷娟(1988-)，在讀碩士，主要從事惡性血液病的診療工作。△

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.042

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