田洪艷

貴州省貴陽市婦幼保健院 貴州省貴陽市 550003

1例胺碘酮聯(lián)合華法林治療房顫病例分析

田洪艷

貴州省貴陽市婦幼保健院 貴州省貴陽市 550003

心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)是臨床上常見的室上性心動(dòng)過速，中國的房顫總患病率0.77%，患病率有隨年齡而增加的趨勢(shì)。引起房顫的病因主要包括高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病、擴(kuò)張型心肌病或心力衰竭。胺碘酮和華法林都是目前房顫治療中最有效的藥物，但華法林易受多種藥物、食物的影響，其中就包括胺碘酮，應(yīng)加強(qiáng)凝血酶原時(shí)間（PT）和國際標(biāo)準(zhǔn)比率（INR）監(jiān)測(cè)，確保藥物使用的有效性和安全性。

胺碘酮聯(lián)合華法林；心房顫動(dòng)；藥物

1 病例簡(jiǎn)介

患者方某，男，71歲。因“5年半前出現(xiàn)心悸不適，加重2月?！庇?016年2月16日入院?；颊?010年初發(fā)房顫，開始出現(xiàn)陣發(fā)性心悸不適，無胸悶胸痛，無出汗，在外院治療給予伊布利特轉(zhuǎn)律成功。1年后未規(guī)律服藥，房顫復(fù)發(fā)。3年前查出腦梗，治療后好轉(zhuǎn)，近2個(gè)月發(fā)作持續(xù)時(shí)間不等，最長(zhǎng)持續(xù)數(shù)小時(shí)不能緩解，伴有輕度頭暈，視物旋轉(zhuǎn)，無其他異常。入院前一個(gè)月自行服用華法林 2mg/d，琥珀酸美托洛爾緩釋片 23.75mg/d，地爾硫卓緩釋片90mg/d。 入院體查：T36.6℃，P125次/min，R21次 /min，Bp152/114mmHg， 顏面部輕度水腫，左眼鞏膜有出血。入院診斷為：1、心房顫動(dòng) 2.腦梗塞。入院心電圖：房顫（2∶1下傳）左心室高電壓、ST-T變化。心臟彩超提示：左房及右心偏大，EF61%；經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖：左心房及左心耳內(nèi)暫未見明顯團(tuán)塊樣回聲附著。治療上給予華法林鈉片 1.875mg/d抗凝，琥珀酸美托洛爾緩釋片 23.75mg/d，鹽酸胺碘酮片 0.2g/次 一天兩次控制心室率，呋塞米片20mg/d，螺內(nèi)酯片20mg/d利尿，氯化鉀緩釋片1g/次 一天兩次預(yù)防電解質(zhì)紊亂。入院第二天由于患者心室率仍偏快將胺碘酮片改為0.2g/次，一天三次。于2015年2月19日給予伊布利特注射用1mg iv轉(zhuǎn)律成功。繼續(xù)服用胺碘酮片和美托洛爾片維持竇性心律、華法林抗凝治療，2016-2-16測(cè)凝血酶原時(shí)間：PT∶32.80sec，INR∶3.17。2016-2-21測(cè)凝血酶原時(shí)間：PT∶40.00sec，INR∶3.34；大便潛血陽性；將胺碘酮片改為0.2g/d?；颊咦孕幸蟪鲈河?016-2-22給予辦理。

2 問題與分析

2.1 患者使用胺碘酮聯(lián)合華法林治療房顫出現(xiàn)PT及INR升高的原因及作用機(jī)制？

2.1.1 房顫是臨床常見疾病，也是最常見的心律失常之一

我國，房顫患病率在6 0～6 9歲人群中為1.3%，在70～79歲人群中為3.1%，在≥80歲人群中高達(dá)7.5%[1]。心房顫動(dòng)持續(xù)超過48h，易形成心房?jī)?nèi)附壁血栓，應(yīng)盡早地復(fù)律。胺碘酮是治療心房顫動(dòng)和維持心房顫動(dòng)患者竇性心律最常用的藥物。心房顫動(dòng)患者易發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)應(yīng)用抗凝藥物，華法林是目前臨床上最常用的抗凝藥物，但是它可導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng)，而發(fā)生出血并發(fā)癥[2]。本例患者就因?yàn)槭褂冒返馔?lián)合華法林后出現(xiàn)血漿凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)及INR值偏高。

2.1.2 胺碘酮的藥理學(xué)特性

胺碘酮口服吸收慢，生物利用度低（35%～ 65%），肝內(nèi)主要代謝為具有活性作用的脫乙基胺碘酮，胺碘酮具有清除半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此個(gè)體間差異大（35～110 d），達(dá)到某一劑量的穩(wěn)態(tài)至少需要6個(gè)月的時(shí)間，而副作用的消失也至少需要6個(gè)月。胺碘酮及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度與療效和毒性之間的相關(guān)性都很差，因此要根據(jù)病情采用個(gè)體化治療[3]。

2.1.3 華法林的藥理學(xué)特性

華法林是S-和R-對(duì)映體的消旋體混合物，華法林口服后迅速完全從胃腸道吸收，平均半衰期為35～42h，通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用， S-和R-對(duì)映體在肝內(nèi)代謝有立體選擇性，分別被細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP1A2所代謝。由于S-和R-對(duì)映體有不同的代謝途徑、半衰期和作用強(qiáng)度，達(dá)到特定抗凝作用所需的華法林劑量個(gè)體間差異也很大，因此，其應(yīng)用亦需患者的具體情況采取相應(yīng)的治療劑量，并及時(shí)監(jiān)測(cè)PT和INR[1]。

2.1.4 胺碘酮與華法林的相互作用

胺碘酮與華法林合用時(shí)，使（S，R）-華法林的代謝受到抑制，尤其是抑制S-華法林代謝，導(dǎo)致血中S-華法林質(zhì)量濃度增高。另外胺碘酮通過非選擇性降低華法林清除率，導(dǎo)致PT明顯延長(zhǎng)[4]。研究[5]進(jìn)一步證實(shí)，胺碘酮的活性代謝產(chǎn)物脫乙基胺碘酮是CYP2C9 活性的主要抑制劑，在增強(qiáng)華法林抗凝作用中起重要作用。胺碘酮與其他藥物合用時(shí)，必須隨時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物之間的相互作用[6]。

2.1.5 胺碘酮?jiǎng)┝繉?duì)華法林濃度的影響

胺碘酮與華法林存在相互作用。對(duì)于INR已經(jīng)處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者，加用胺碘酮后，在最初的2周內(nèi)，患者的PT延長(zhǎng)了44%，減少服用華法林劑量25%～50%才能使INR 處于治療窗。作者對(duì)43例合用華法林和胺碘酮的患者進(jìn)行了1年的觀察[7]，發(fā)現(xiàn)兩藥相互作用的高峰出現(xiàn)在第7周，華法林平均最大降幅為 44%。胺碘酮每日維持劑量為400、300、200和100mg時(shí)，華法林每日劑量降幅分別約為40%、35%、30%和 25%。研究表明，胺碘酮的維持劑量呈顯著相關(guān)性。

2.2 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意哪些事項(xiàng)及作為臨床藥師應(yīng)做好哪些工作？

2.2.1 聯(lián)合使用時(shí)的注意事項(xiàng)

胺碘酮和華法林合用時(shí)，抗凝作用明顯增強(qiáng)，使PT及INR升高，出血機(jī)率增加，因此，臨床醫(yī)師必須認(rèn)識(shí)到[8]：

（1）兩藥合用是使出血機(jī)率增高的危險(xiǎn)的組合；

（2）兩藥合用時(shí)，抗凝作用的增強(qiáng)與藥物的劑量、濃度呈顯著相關(guān)性。應(yīng)當(dāng)減少華法林的用量；兩藥長(zhǎng)期合用時(shí)，盡可能減少胺碘酮的維持劑量；

（3）由于胺碘酮的半衰期長(zhǎng)，個(gè)體差異大，兩藥合用時(shí)需要長(zhǎng)期隨訪及監(jiān)測(cè)胺碘酮的血藥濃度、PT和INR。

2.2.2 臨床藥師的工作

（1）加強(qiáng)與患者的溝通。建立個(gè)體化的隨訪體系，及時(shí)、可靠的INR監(jiān)測(cè)以及良好的醫(yī)患溝通. 藥師指導(dǎo)患者做好自我監(jiān)護(hù)，按時(shí)規(guī)律服藥，不宜改變飲食結(jié)構(gòu)，指導(dǎo)家屬應(yīng)注意觀察皮膚、黏膜、牙齦、鼻腔、大小便等有無出血，全身有無瘀點(diǎn)及瘀斑[6]。

（2）加強(qiáng)與醫(yī)師的溝通。臨床藥師也應(yīng)多與醫(yī)師交流，提出個(gè)體化治療建議，與醫(yī)師一起為患者提供制定個(gè)性化的服務(wù)，保證患者用藥安全、有效。

（3）寫好服務(wù)卡?；颊叱鲈呵埃帋煂懞梅幙?，交代患者服藥的時(shí)間、用法用量及注意事項(xiàng)，提供專家門診時(shí)間、病房電話號(hào)碼及臨床藥師的聯(lián)系方式，方便患者及時(shí)就診與咨詢。

3 小結(jié)

在房顫、房撲患者治療的中,常見胺碘酮與華法林合用的病例.兩者合用時(shí)，胺碘酮增強(qiáng)華法林的抗凝作用，從而導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間和國際標(biāo)準(zhǔn)化值異常，使用不當(dāng)將增加患者的出血機(jī)率。聯(lián)合使用時(shí)要根據(jù)患者病情,給與個(gè)體化治療方案，應(yīng)避免長(zhǎng)期聯(lián)合使用胺碘酮和華法林。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，了解與華法林有相互作用的常用藥物的藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)，給病患做好用藥教育，告知其定時(shí)監(jiān)測(cè)INR，做到合理、安全、有效的使用華法林以及相關(guān)藥物，以減少或避免藥物的不良事件發(fā)生。

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田洪艷（1984-），女，大學(xué)本科學(xué)歷。