王 利

·綜 述·

創(chuàng)傷后靜脈血栓癥的預防研究進展

王 利

靜脈血栓癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是一種風險極高、潛在的致死性疾病，對于創(chuàng)傷患者更是如此。但VTE是可以預防的，目前已經(jīng)有預防骨科擇期手術VTE指南，但關于創(chuàng)傷患者預防VTE的臨床證據(jù)尚顯不足，為此筆者回顧了相關文獻，對一些基本原則進行概述，并重點對預防措施和部分爭論點進行綜合分析。

創(chuàng)傷； 靜脈血栓； 預防

靜脈血栓癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是一種風險極高、潛在的致死性疾病，對于創(chuàng)傷患者更是如此。深靜脈血栓(DVT)在創(chuàng)傷或手術后較為多發(fā)，且一旦并發(fā)肺栓塞可能引起嚴重后果[1]。因此，臨床上已普遍將VTE的預防作為保證患者醫(yī)療安全優(yōu)先考慮的重點，很多醫(yī)療機構也將VTE的預防作為主要關注點。有關調查研究顯示，VTE通常都是可以預防的，以循證醫(yī)學為基礎的預防策略，可以使患者降低甚至避免血栓發(fā)生的風險。而在創(chuàng)傷領域，靜脈血栓的預防還缺乏規(guī)范化的防治方案，為此筆者回顧了相關文獻，對一些基本原則進行概述，并重點對預防措施和部分爭論點進行綜合分析。

1 DVT的發(fā)病率

創(chuàng)傷患者是下肢靜脈血栓形成的高危人群，但由于地區(qū)醫(yī)療水平的差異性，損傷類型、預防措施等的不同，導致目前創(chuàng)傷后VTE發(fā)生率差異顯著。

早期由于未能引起廣泛重視和缺乏有效預防措施，VTE的發(fā)病率非常高。據(jù)報道58%以上的深靜脈血栓形成發(fā)生在未接受藥物預防的創(chuàng)傷患者中[2]。隨著預防措施的廣泛采用，近年來創(chuàng)傷患者VTE發(fā)病率明顯降低。Paffrath等[3]進行多中心大樣本的調查結果顯示DVT發(fā)生率僅為1.8%，而嚴重多發(fā)傷患者DVT的發(fā)病率為4.2%[4]，他們認為目前發(fā)病率的降低主要歸功于臨床上有效的預防。

不同的損傷部位，血栓形成的概率也不同。臨床研究表明，顱腦創(chuàng)傷患者VTE的發(fā)病率為6%，可被臨床發(fā)現(xiàn)的PE患者為6%，所有靜脈血栓栓塞的發(fā)病率為11%[5]。據(jù)統(tǒng)計，在英國，創(chuàng)傷骨科患者的DVT發(fā)生率高達33.3%[6]，上肢骨折患者圍手術期DVT發(fā)生率為1.16%[7]。脊柱骨折和脊髓損傷患者為0.5%～2.5%，加上無癥狀者可達15%，若不給予積極的預防，下肢發(fā)生DVT的概率為40%～80%[8]。DVT好發(fā)于下肢創(chuàng)傷骨折，骨盆和(或)下肢骨折患者DVT發(fā)病率顯著高于一般住院患者[9]，骨折越接近下肢近端，血栓形成的可能性越大[10]。足踝骨折術后有癥狀的DVT及PE的發(fā)生率分別為0.5%及0.2%[11]，其他學者對非手術治療的膝關節(jié)以遠骨折患者的研究也顯示肢體遠端骨折合并靜脈血栓的實際發(fā)生率極低[12]。除少數(shù)研究外，大多數(shù)學者未將DVT視為踝部骨折外科治療后不良預后的潛在危險因素，認為無論非手術或手術治療均無需常規(guī)抗凝防栓治療[13]，對每一例創(chuàng)傷患者不加區(qū)分地均進行預防血栓治療有可能引發(fā)相應的并發(fā)癥，造成不良預后。

2 DVT的病因及高危因素

大多數(shù)的創(chuàng)傷患者都具備導致靜脈血栓形成 Virchow 三要素，即：高凝狀態(tài)、血管內皮損傷、靜脈瘀血。創(chuàng)傷后，創(chuàng)傷部位血管內膜受損、大量炎癥介質釋放、血流速度減緩、血液高凝狀態(tài)等極易引起DVT[14]。

面對臨床上因各種原因導致的創(chuàng)傷患者，是否需要進行預防、選擇何種預防措施？目前文獻普遍認為主要取決于血栓形成的高危因素。高齡(>40歲)、體內惡性腫瘤、靜脈血栓史、發(fā)熱、合并系統(tǒng)性疾病(高血壓、糖尿病)、骨折部位和數(shù)目、止血帶時間過長(>90min)等是創(chuàng)傷患者發(fā)生VTE的高危影響因素[15-18]。研究顯示，合并高危因素的患者VTE發(fā)生率呈幾何數(shù)量級上升[6]，因此，個別醫(yī)療機構甚至針對危險因素自己制定了對應的預防準則，但預防的有效性并未得到公認[19]。不管怎樣，多因素協(xié)同參與是引發(fā)VTE的重要原因，早期發(fā)現(xiàn)危險因素和早期預防，有利于減少靜脈血栓的發(fā)生[20]。

3 診斷

3.1 損傷評分 創(chuàng)傷人群差異性很大，不同患者VTE的臨床表現(xiàn)有較大的變異性，以患肢腫脹和疼痛最常見，其次為淺靜脈曲張、皮溫升高及活動受限等，嚴重者形成肺栓塞將會威脅患者的生命，但相當一部分VTE患者無明顯異常表現(xiàn)，況且創(chuàng)傷本身引起的肢體腫脹與疼痛也易與VTE的臨床表現(xiàn)相混淆，所以僅根據(jù)其臨床表現(xiàn)很難做出診斷[21]。因此，臨床上有必要對患者進行VTE的風險評估，確定其處于怎樣的風險程度(高風險、中度風險、低風險)并據(jù)此輔以適當?shù)念A防措施，以降低創(chuàng)傷患者VTE的發(fā)生率。

目前臨床上使用最廣泛的是Wells評分法，但最近的研究提示，Wells 評分法在預測創(chuàng)傷骨科患者的 PE 風險上仍存在一定的局限性。Young等[22]對6 854例創(chuàng)傷骨折患者進行Wells評分來預測PE，對其中疑似PE的169例(2.74%)患者進一步行螺旋CT肺動脈造影(CTPA)檢查，最終診斷為PE的僅有 27 例(16%)。他們最終認為，對于創(chuàng)傷骨折的患者，傳統(tǒng)Wells評分和PE診斷間并無明顯的預測相關性。因此Wells評分只被建議用于篩選患者進行適合的檢查[23]，對院內創(chuàng)傷患者并不適用[24]。

靜脈血栓形成危險度評分(the risk assessment profile for thromboembolism，RAPT)是Greenfield等于1997年針對創(chuàng)傷患者提出的靜脈血栓形成危險度評分[25]。該評分包括年齡、病史、創(chuàng)傷程度、醫(yī)源性損傷四方面危險因素，每種危險因素下設條目并賦值，危險程度分3級：RAPT≤5為低風險，DVT發(fā)生率為3.6%；514為高風險，DVT發(fā)生率為40.7%。有研究表明，RAPT評分可很好地評估創(chuàng)傷患者VTE的風險[25]。

通常指可以生長在水中或者濕潤環(huán)境下的植物，城市景觀水岸的景觀營造需要大量的濕生植物，如管莖鳳仙花(Impatiens tubulosa)、綠萼鳳仙花、華南谷精草(Eriocaulon sexangulare)、水芹(Oenanthe javanica)、紅馬蹄草(Hydrocotyle nepalensis)、圓葉節(jié)節(jié)菜(Rotala rotundifolia)、鴨跖草(Commelina communis)等，花色美麗、形態(tài)優(yōu)美，適合水岸景觀的營造。

此外，還有Rogers評分法適用于創(chuàng)傷患者的評估。但由于VTE預防的特殊性，目前的評估方法很難做到面面俱全，如：(1)運用藥物預防VTE會增加患者出血的風險，評估方法的設計與應用是否應平衡血栓形成和出血的風險；(2)目前VTE的風險評估方法很多，但大多數(shù)來自國外，適合國人的VTE風險評估方法仍需進一步研究；(3)隨著研究的深入，對VTE預防的新發(fā)展，一些方法設計的條目并不適應當前的實際情況，需要與時俱進進行修訂。

3.2 D-二聚體 D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在內源性纖溶作用下的降解產(chǎn)物，是診斷DVT較為敏感的指標，但特異性不高[26]。嚴重多發(fā)傷患者血漿D-二聚體濃度會普遍異常升高，王翔等[4]將發(fā)生下肢靜脈血栓的患者與經(jīng)超聲篩查排除下肢靜脈血栓的患者相比較，D-二聚體濃度差異無統(tǒng)計學意義。分析其原因可能由于創(chuàng)傷、出血以及休克造成的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)發(fā)展易導致凝血系統(tǒng)功能紊亂，在一定程度上對依靠D-二聚體濃度診斷深靜脈血栓造成了干擾。因此，血漿D-二聚體濃度對于此類病例的診斷及篩查價值有限。根據(jù)創(chuàng)傷骨科患者血栓風險及篩查流程[27]，靜脈血栓形成危險度評分(RAPT)低風險結合血漿D-二聚體檢測陰性是排除DVT的依據(jù)。

3.3 靜脈造影 由于最終的目的是要確認血栓是否存在及判斷血栓的大小和范圍，所以VTE的診斷還要基于影像學的評估[23]。創(chuàng)傷患者DVT診斷金標準是靜脈造影[28]，但是因該檢查為有創(chuàng)檢查，穿刺部位出血、肢體腫脹時穿刺困難，且深靜脈血管創(chuàng)傷性操作也是DVT形成及復發(fā)的危險因素[29]，所以具有一定的局限性。此外，還存在碘過敏、腎損傷甚至肺栓塞等風險，同時不適合反復進行，考慮到不少創(chuàng)傷患者傷勢嚴重，除非對于危及生命的患者，一般不宜作為篩查方法[30]。

3.4 彩色多普勒超聲 彩色多普勒超聲檢查因其安全、無創(chuàng)、迅速、可重復性、能動態(tài)監(jiān)測血栓部位及病變血管的解剖結構等特點，在臨床廣泛應用。楊明輝等[30]將彩色多普勒超聲與靜脈造影進行對比性研究顯示，彩色多普勒超聲雖然有一定的假陰性率，但兩者差異無統(tǒng)計學意義，是僅次于靜脈造影的有效評估方法。國外學者研究表明[31]，在創(chuàng)傷患者中使用下肢血管超聲篩查靜脈血栓具有重要的臨床意義。因此，目前多數(shù)學者更傾向于采用彩色多普勒超聲檢查創(chuàng)傷患者DVT。

需要說明的是，從血栓預防的角度出發(fā)，創(chuàng)傷患者術前多普勒超聲檢查并沒有降低DVT和PE的整體發(fā)生率，臨床更為需要的是一種檢測方法可以有效地作為血栓預防的預警指標和監(jiān)測依據(jù)，這一研究方向需要更多的關注和支持。

3.5 螺旋CT靜脈成像(CTV)和核磁共振靜脈成像(MRV) 下肢的螺旋CT靜脈造影準確性較高，可同時檢查腹部、盆腔和下肢深靜脈情況，對于診斷和鑒別DVT及其他原因引起的下肢腫脹具有確定意義。MRV為無創(chuàng)檢查方法，能準確顯示髂、股、腘靜脈血栓，尤其適用于盆腔內和下腔靜脈血栓的診斷，該檢查無需使用造影劑，有金屬植入物及心臟起搏器植入者無法行此檢查。但由于費用較貴，目前尚不能廣泛應用。

目前肺動脈造影仍是診斷PE的金標準，肺通氣/灌注顯像被認為是首選的篩選方法，大量研究證實，肺V/Q顯像對于急性PE具有較高的診斷價值，將肺灌注顯像與臨床評估相結合，能夠以較高的診斷準確率來確診或排除PE，診斷準確性可達88%[32]。然而在臨床實際診斷和排除工作中CT掃描更為常用，能夠顯示栓子的部位和范圍，為PE的診斷提供依據(jù)[33]。

4 預防措施

創(chuàng)傷患者 VTE 的有效預防目前仍較困難，因為導致血栓的因素在受傷之初且還未行治療之前即已存在。同時來自損傷的一些禁忌也限制了預防措施的實施，如早期使用藥物預防血栓被認為會增加出血的風險，因此仍存在一定爭議。

4.1 藥物預防 在未接受藥物預防的創(chuàng)傷患者中，DVT 和 PE 的發(fā)生率分別超過了50%和10%[34-37]。事實上，致命性PE已成為傷后24h后患者死亡的第三大原因。我國現(xiàn)有預防血栓的藥物包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、維生素K拮抗劑、Xa因子抑制劑、抗血小板藥物等。相對于非藥物預防血栓效果的不明確，藥物預防措施則可以明顯減少住院患者 DVT 的風險。盡管如此，目前的很多研究還是認為，不論是創(chuàng)傷患者還是擇期手術的骨科患者，血栓預防并不能減少由VTE 導致的死亡。

4.1.1 普通肝素 治療窗窄，需監(jiān)測活化部分凝血酶原時間來調整劑量，有增加大出血發(fā)生風險，可誘發(fā)血小板減少癥，現(xiàn)臨床已減少應用。

4.1.2 低分子量肝素 通過間接抑制Xa因子及通過細胞調節(jié)發(fā)揮抗凝、抗血栓活性。由于分子量相對較小，不易被血小板IV因子滅活，能抑制凝血酶的激活，降低血黏度，同時還具有抗炎、抗補體、保護內皮細胞、重建機體免疫系統(tǒng)內穩(wěn)狀態(tài)的功能。但采用低分子量肝素進行藥物預防時需要皮下注射，增加患者痛苦，依從性差，且不便于出院后應用。文獻報道，低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)在預防劑量下對VTE的預防是有效的，不會增加顱腦創(chuàng)傷患者出血的概率[34]，且早期(72h內)開展LMWH預防性治療對重度創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的神經(jīng)具有保護作用[35]。但是有研究[36]認為，顱內出血患者可能有出現(xiàn)繼發(fā)性腦出血的風險。而且Sems等[37]報道行環(huán)形外固定架治療的下肢創(chuàng)傷患者，在入院后24h內開始LMWH血栓預防，仍有2.1%的患者會出現(xiàn)DVT事件。也不斷有研究顯示諸如腹膜后或子宮等部位內出血[38]、注射區(qū)域血腫或不適[39]、感染率增加[40]及手術切口感染等并發(fā)癥時有發(fā)生，而且有嚴重腎損害者不適用。這也是創(chuàng)傷外科臨床醫(yī)師的顧慮所在。然而大多數(shù)研究人員還是認為LMWH具有最大的抗血栓作用和最小的出血風險，對血小板影響較弱，可根據(jù)體重調整劑量，無需連續(xù)實驗室監(jiān)測，已普遍被作為臨床預防血栓的代表性藥物。

4.1.3 維生素K拮抗劑 華法林，價格便宜，可用于長期VTE的預防，但治療窗口窄，個體差異大，需監(jiān)測國際標準化比值(INR)來調整劑量。INR>3.0則出血風險大大增加，INR<2.0則血栓復發(fā)風險加大。顯效慢，需連續(xù)服用2～3d才能達到預防治療效果，且易受飲食和藥物影響。

4.1.4 利伐沙班 一種新型口服高選擇性的Xa因子抑制劑，同時阻斷內、外源性凝血途徑，因此其抑制血栓的作用可能更強于低分子量肝素。同時，有動物模型研究證明，利伐沙班抑制靜脈血栓形成的作用強于對動脈的作用，并且其致出血作用與抗血栓作用呈現(xiàn)分離的特點，對凝血功能指標的影響較小[41]。而且口服給藥較傳統(tǒng)的注射方法簡便、痛苦小，不會引起注射部位感染，具有吸收迅速、生物利用度高，年齡、性別和體重不影響藥代動力學和藥效學，以及可以固定劑量給藥的特點，與華法林相比，藥物及食物相互作用少。根據(jù)文獻報道[42]，利伐沙班能明顯降低癥狀性VTE和遠端 VTE 事件，其療效和安全性均與低分子量肝素相當。ACCP的指南推薦：接受骨科大手術、骨盆骨折的患者進行VTE預防時，可以選擇應用利伐沙班，療程至少為10～14d。國內學者研究也顯示[43-45]，應用利伐沙班預防創(chuàng)傷骨折患者術后VTE的療效好于低分子肝素，且對凝血功能的抑制作用不明顯，出血事件少，安全性較高。但該藥問世時間較短，缺乏大宗樣本及長時間隨訪，且相關研究證據(jù)質量偏低，故目前結論有待進一步證實。最近荷蘭鹿特丹的ErasmusMC大學醫(yī)學中心的Holster等[46]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療的患者相比，接受新型口服抗凝藥物治療的患者胃腸道出血比例高出55%。國內也有學者研究發(fā)現(xiàn)[47]，采用利伐沙班預防創(chuàng)傷骨折患者術后DVT時，切口愈合不佳的發(fā)生率較低分子量肝素組高。另外該類藥物價格較為昂貴，推廣存在一定困難。腎功能有損害者要慎用。

4.1.5 抗血小板藥物 如阿司匹林在VTE預防上也有一定作用，可以用于下肢靜脈血栓的預防，但其主要作用是抑制血小板聚集，發(fā)揮抗動脈血栓作用。

據(jù)報道，晚4d啟動藥物預防治療將使VTE危險增加3倍，故預防應盡早進行。但是，應用藥物預防前，應充分考慮患者的血栓與出血的風險收益比，合理選用抗凝藥物，并恰當選擇給藥時機。

4.2 機械性預防措施 彈力襪和間歇性氣壓泵等機械性預防措施早期曾廣泛用于創(chuàng)傷患者，特別對髖關節(jié)附近骨折患者有良好的臨床效果，而且機械性預防措施相較藥物預防有著更低的出血風險，且不增加肺栓塞事件的發(fā)生率[48]。其缺點在于：(1)使用時對患者的依從性要求較高，一旦脫離肢體便喪失了有效性，所以在許多下肢創(chuàng)傷患者中的使用受到限制；(2)目前多數(shù)學者認為，對嚴重創(chuàng)傷患者單獨使用機械措施是不安全的。因此現(xiàn)階段機械性預防措施常作為藥物性預防措施的補充方案，對高?；颊呗?lián)合采用藥物和機械預防措施可以降低其深靜脈血栓的發(fā)生風險[49-50]。

4.3 下腔靜脈濾器 由于創(chuàng)傷性DVT的特點更容易造成致命性肺栓塞，常給醫(yī)生處理原發(fā)疾病帶來一定的心理障礙。至于DVT血栓會不會脫落、何時脫落、脫落大小不得而知。當今提出血栓的穩(wěn)定性概念[51]，穩(wěn)定和不穩(wěn)定血栓看上去是一個理論上的學術問題，在臨床實踐中則是一個是否選擇濾器應用的問題。穩(wěn)定性血栓不會脫落，而不穩(wěn)定血栓會導致PE。下腔靜脈濾器(vena cave filter，VCF)的臨床應用有效降低了PE以及致命性PE的發(fā)生[52]，但同時也出現(xiàn)了濾器長時間置留所帶來的各種并發(fā)癥。因此，VCF治療的適應證也一直存在爭議，如何科學、規(guī)范使用腔靜脈濾器，提高效用，減少并發(fā)癥是臨床焦點和難點[53]?？苫厥諡V器及臨時濾器的應用既能獲得永久濾器的效果，同時可減少由永久濾器引發(fā)的后期并發(fā)癥，在創(chuàng)傷患者中更值得推廣[54]。對于術前形成或可能形成下肢深靜脈血栓的患者選擇性植入可回收濾器，在治療DVT緩解PE風險后進行回收，是一種安全有效的治療措施[55]，但適時把握取出濾器時機是關鍵。有研究顯示，濾器的使用使下肢靜脈血栓脫落引發(fā)PE的概率由60%～70%下降至0.19%～5%[56]，也可降低在導管溶栓治療中脫落血栓導致的致命性PE發(fā)生率[57]。但DVT的發(fā)生率或者患者死亡率并沒有明顯的改變。需要特別提示的是，腘靜脈及以下DVT引發(fā)肺栓塞并非罕見，且有致死病例。分析原因，小腿深靜脈線性分布的血栓一旦脫落，進入腔靜脈后將彎曲成團，進入肺動脈后仍可阻塞粗大分支而誘發(fā)致死性肺栓塞。對于骨科手術部位鄰近血栓位置、術中需反復改變體位等情況的骨創(chuàng)傷合并腘靜脈和小腿區(qū)域DVT病例，腘靜脈及以下的DVT不應排除在IVCF植入術指征之外[58]。

下腔靜脈血栓形成是導致濾器無法取出的最主要原因，有報道其發(fā)生率可達22%[59]。早期發(fā)現(xiàn)血栓并合理使用溶栓治療是有效治療下腔靜脈血栓、成功取出濾器的主要方法，而介入下導管溶栓治療效果明顯好于外周溶栓治療[60]，其減少溶栓藥物總量[61]，可以最大限度減少溶栓藥物對全身的影響，縮短濾器置入時間，增加了濾器取出率，降低永久置入風險，從而降低濾器永久植入后中遠期合并癥。

5 小結

VTE仍是創(chuàng)傷外科醫(yī)生面臨的一個重要難題，雖然有著眾多防治手段，但目前仍不能百分之百避免數(shù)目龐大的創(chuàng)傷患者并發(fā)VTE，采取積極正確的預防措施可以顯著降低DVT和PE的發(fā)病率。筆者建議，對創(chuàng)傷患者，應該結合患者的危險因素、損傷評分、總體的風險收益比等，對需要血栓預防的患者，血栓預防應盡可能早地開始，但早期VTE預防性治療是否會增加創(chuàng)傷患者出血的風險一直是臨床醫(yī)師備受關注的問題。低分子肝素仍是目前住院患者預防DVT廣泛使用的藥物。機械性預防措施可以作為其他預防措施的一種輔助方案。如何科學、規(guī)范使用腔靜脈濾器，提高效用，降低并發(fā)癥是臨床焦點和難點。

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(本文編輯： 郭 衛(wèi))

Progress on prevention of venous thromboembolism after trauma

WANGLi
(Department of Surgery，Tianjin Port Hospital，Tianjin 300456，China)

Venous thromboembolism(VTE)includes deep venous thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE)，which is a high-risk and potentially fatal disease，especially for trauma patients. But VTE is preventable. Now there is a guide for the prevention of VTE in elective orthopedic operation，but clinical evidence on the prevention of VTE in trauma patients is insufficient. Therefore,we review the related literature，summarize some basic principles，and focus on the analysis of prevention measures and partial contention on VTE in trauma patients.

trauma； venous thrombosis； prevention

300456 天津，天津港口醫(yī)院外科

1009-4237(2017)07-0550-05

R 641

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2017.07.024

2016-08-21；

2016-10-03)