李 彥 焦 旭 胥華泰 張?zhí)m芳

1河北大學 河北省保定市 071000 2河北大學附屬醫(yī)院 河北省保定市 071000

注射用鹽酸地爾硫卓的藥理分析及臨床應用總結(jié)

李 彥1焦 旭1胥華泰1張?zhí)m芳2

1河北大學 河北省保定市 071000 2河北大學附屬醫(yī)院 河北省保定市 071000

地爾硫卓，屬于非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要是通過與L型鈣通道的α1亞基上P區(qū)臨近部分的高度保守序列結(jié)合，從而導致鈣通道的空間構象改變，阻滯其正常開放，導致細胞外鈣離子內(nèi)流受阻。這將會導致：1.平滑肌細胞MLC磷酸化磷酸化受阻，ATP酶活性減弱而阻礙化學能-機械能轉(zhuǎn)換，使平滑肌興奮收縮脫偶聯(lián)，進而平滑肌舒張；2.心房室肌細胞鈣通道開放的概率降低，心肌收縮力下降；3.心臟傳導纖維及起搏細胞動作電位形成過程滯緩，自律性下降，傳到減慢。上述作用使地爾硫卓得以用于降壓，抗心律失常，外周血管擴張，平滑肌解痙，保護心肌，預防冠脈重建后缺血區(qū)無復流現(xiàn)象等。

地爾硫卓；L型鈣通道；平滑?。恍募?/p>

地爾硫卓是苯并賽氮卓類鈣通道阻滯藥的典型代表，是非二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的一種[1]，主要通過其所帶有的疏水性基團與L型鈣通道α1亞基的P區(qū)臨近部位結(jié)合，導致L型鈣通道的空間構象發(fā)生改變，干擾L型鈣通道正常的開放，阻止細胞外的鈣離子通過此通道進入細胞。

1 地爾硫卓對各組織的藥理作用

1.1 對平滑肌的藥理效應

地爾硫卓分子與平滑肌細胞膜上的L型鈣離子通道膜內(nèi)側(cè)的α1亞基上P區(qū)鄰近部位的結(jié)合位點結(jié)合，從而改變L型鈣離子通道的空間構象，使其由失活態(tài)復活激活的過程滯緩或促使其向失活態(tài)轉(zhuǎn)化[2]。因L型鈣通道處于功能低下的狀態(tài)而不能引發(fā)足夠的鈣離子內(nèi)流，導致細胞內(nèi)Ca2+-CaM不足，MLCK活化受阻，MLC無法分解ATP而使橫橋頭部不能扭動，收縮無法發(fā)生，從而使收縮被抑制而呈現(xiàn)舒張狀態(tài)，在各血管平滑肌中又以冠脈平滑肌反應最為明顯，腦血管其次，因此，治療量的地爾硫卓對冠脈，腦動脈及其他動脈均有舒張效應。對支氣管和消化道等部位的平滑肌亦可以有舒張效應。

1.2 對心肌的藥理效應

地爾硫卓分子與心肌細胞上的L型鈣通道α1亞基P區(qū)臨近部位的結(jié)合位點結(jié)合，阻礙L型鈣通道的正常開放，使得單次興奮導致的Ca2+內(nèi)流量減少，鈣釋放通道開發(fā)概率下降ThC- Ca2+數(shù)量減少，橫橋結(jié)合位點暴露的數(shù)量下降，導致與之結(jié)合并執(zhí)行功能的橫橋減少而使心肌的收縮力減弱。[3]但由于心肌細胞具有相對較完善的SR系統(tǒng)，因而其在地爾硫卓治療量時一般不會出現(xiàn)因鈣離子內(nèi)流不足引發(fā)的心肌收縮過度抑制甚至停搏。[4]

1.3 對心臟自律細胞P細胞的藥理效應

地爾硫卓分子通過與L型鈣通道中α1亞基P區(qū)臨近部位的結(jié)合位點結(jié)合，妨礙L型鈣通道的正常開放或促使已開放的鈣通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化，從而降低L型鈣通道的開放概率，使心臟P細胞動作電位形成過程滯緩甚至中斷，進而降低P細胞的自律性[5]。

2 地爾硫卓的臨床應用

2.1 地爾硫卓在組織器官水平的效應

基于上述機制，不難歸納出地爾硫卓在組織器官水平產(chǎn)生的如下效應：

2.1.1 對心肌的負性肌力作用

通過阻滯L型鈣通道，在不影響興奮除極的情況下，使心肌的興奮收縮脫偶聯(lián)，顯著降低心肌的收縮力度，同時由于阻滯了心肌中橫橋?qū)TP的利用，降低了心肌的耗能，進而降低耗氧量。[6]

2.1.2 對心肌細胞的負性頻率和負性傳導作用

地爾硫卓通過阻滯竇房結(jié)和房室結(jié)細胞L型鈣通道的激活，從而阻滯竇房結(jié)和房室結(jié)細胞動作電位的形成過程，降低竇房結(jié)的自律性和房室結(jié)的傳導性，引發(fā)心率下降。當然，這一作用也會因為交感神經(jīng)的放電增強而被部分抵消。

2.1.3 對血管平滑肌的作用

因為血管平滑肌的SR發(fā)育差，對ECF鈣離子的依賴性較高，因而對地爾硫卓阻斷L型鈣通道表現(xiàn)出更明顯的反應。地爾硫卓能明顯舒張血管平滑?。ㄒ詣用}平滑肌最為明顯）。在動脈中，又以冠狀動脈尤為敏感，可以顯著擴張冠脈，對腦血管也有一定作用。

2.2 臨床應用

（1）擴張冠脈大血管及微循環(huán)血管，增加心肌微循環(huán)灌注量及側(cè)枝循環(huán)量，改善心肌卻血情況，控制或縮小心肌梗死區(qū)面積，降低心率及新機耗氧量，同時降低心臟射血阻力，減輕心肌負擔，保護心臟。以用于心絞痛（尤其是穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛）的控制和緩解，抗心律失常，[7]進一步應用于對于STEMI患者行PPCI時，增加梗死區(qū)域冠狀動脈血流和微灌注，降低CNRP的發(fā)生率，改善患者術后心功能；急性ST段抬高心肌梗死情況下直接PCI中早期經(jīng)冠狀動脈給地爾硫卓后可以減少無復流情況的出現(xiàn)；可以降低不穩(wěn)定性心絞痛患者在擇期PCI的圍術期內(nèi)心肌的損傷[8]等。

（2）擴張外周血管平滑肌可以用于臨床上外周血管痙攣的解除，外周阻力下降，動脈血壓降低，減輕心臟負荷，增加外周微循環(huán)的血量，改善外周組織缺學情況。

（通訊作者：張?zhí)m芳）

[1]Chen zj,Gao RL.Coronary Heart Disease.1st,ed.Beijing:People's Sanitation Press,2002:584.

[2]McIvorME,UndemirC,Lawson J.et a1 CatbetCardiovasc Diagn,1995;35(04):287-291

[3]劉英，程翔，廖玉華.通道阻滯劑與心血管免疫炎癥的關系[J].中國藥理學通報.2007(02).

[4]ZhengGuoshuo,ZhanChengye.Effects of High Dose of Anisodamine on the Respiratory Function of Patients with Traumatic Acute Lung Injury.Cell Biochemistry and Biophysics.2013(02).

[5]LincoffAM．CaltiffRM,Van de WerfF,etal.Mortality at 1 year with combination platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition and reduced-dosefibrinolytic therapy vsconventionalfibr inolytictherapy for acute myocardialinfarction:CUSTOV randomized trial[J] JAMA,2002,288:2130-2135．

[6]李曉紅.傅向華《地爾硫革冠狀動脈內(nèi)的應用效應[J].國外醫(yī)學·心血管雜志分冊,2011:101-103.

[7]陳基華.冠脈內(nèi)注射地爾硫卓對擇期PCI術后心肌損傷的保護作用[D].廣州,珠海,深圳:中山大學,2009.

[8]劉文舉,唐慶業(yè),李文霞.地爾硫卓對擇期經(jīng)皮冠脈介入治療患者圍術期心肌損傷的影響[J].實用醫(yī)學雜志,2015,31(02):296-298