王映，張超杰，黃淑麟，王毅夫，易紅梅

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可來源于全身各部位的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，并且具有共同的特點，如形態(tài)學特征、產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒及激素，其中以消化系統(tǒng)最為常見[1]。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine breast cancer，NEBC）是最為少見的一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也是乳腺癌中較為少見的一種亞型，因為報道少、病例缺乏，所以目前尚缺乏診治的指南共識。筆者結(jié)合本院近4年收治的3例乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床資料，探討NEBC的臨床特點及診治要點，以加深對NEBC的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年12—至2017年08月湖南省人民醫(yī)院收治的3例NEBC患者臨床資料。患者3例均為女性，年齡31～39歲，腫塊大小0.5～4.0 cm，臨床表現(xiàn)為2例無痛性乳房腫塊，1例無痛性乳頭溢液。1例術前可觸及腋窩腫大淋巴結(jié)，2例未觸及腋窩淋巴結(jié)。具體臨床資料詳見表1。

表1 3例NEBC患者臨床資料Table 1 Clinical data of the 3 NEBC patients

1.2 輔助檢查

患者1：B超（圖1）示左乳頭上方可見一大小約1.8 cm×1.24 cm低回聲腫塊，形態(tài)不規(guī)則，稍呈分葉狀。⑵ 患者2：B超（圖2A）示右乳6～8點可見一大小約4.0 cm×2.2 cm低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，形態(tài)不規(guī)則。鉬靶（圖2B）示右乳內(nèi)可見一團狀腫塊影，直徑約4.3 cm，其內(nèi)未見明顯鈣化。磁共振（圖2C）示右乳外下象限可見一不規(guī)則占位，大小約3.6 cm×2.1 cm，增強后邊緣明顯環(huán)形強化，邊緣可見毛刺征，中央輕度不均勻強化；⑶ 患者3：乳管鏡示右乳4點孔內(nèi)3.5 cm處偏向內(nèi)下象限，見一櫻桃狀新生物，表面有滲血。B超（圖 3A）示右乳內(nèi)下象限4點位距離乳頭2.2 cm處可見一大小約0.83 cm×0.5 cm低回聲結(jié)節(jié)，邊界欠清，形態(tài)欠規(guī)則，深面可見一管狀回聲。磁共振（圖3B）示右乳內(nèi)可見小結(jié)節(jié)狀稍長T1、T2信號影，直徑約0.5 cm，增強掃描未見明顯強化。

圖1 患者1乳腺B超圖像Figure 1 Breast ultrosonography of case 1

圖2 患者2檢查資料 A：乳腺B超；B：乳腺鉬靶；C：乳腺磁共振Figure 2 Examination data of case 2 A: Breast ultrosonography; B: Breast molybdenum target; C: Breast MRI

圖3 患者3檢查資料 A：乳腺B超；B：乳腺磁共振Figure 3 Examination data of case 3 A: Breast ultrosonography; B: Breast MRI

1.3 治療

本組3例患者，1例行改良根治術，1例行保留乳頭乳暈改良根治+一期假體乳房再造術，1例行單純?nèi)榉壳谐g；1例行輔助化療，1例行新輔助化療，1例未行化療。3例術后均行內(nèi)分泌治療，未行靶向治療；1例行術后放療，2例未行放療（表2）。

表2 3例NEBC治療方法Table 2 Treatment methods of the 3 NEBC patients

2 結(jié) 果

2.1 術后病理情況

本組3例患者的病理組織均經(jīng)HE染色后鏡下觀察，免疫組化采用SP法。除1例伴有乳腺導管原位癌成分外，其余均為單純性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中1例為小細胞NEBC（圖4），2例為實質(zhì)性NEBC。NEBC診斷標準依據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織（WHO）關于NEBC的診斷建議，要求嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）3種神經(jīng)內(nèi)分泌標志物中至少有2項的細胞陽性表達率＞50%，如果僅觀察到散在的細胞表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物則診斷為乳腺癌伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化。本組3例患者均根據(jù)上述診斷標準，確診為NEBC（圖5A-C）。具體病理學及免疫組化結(jié)果見表3。

圖4 小細胞乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（HE ×100）Figure 4 Small cell neuroendocrine breast cancer（HE ×100）

圖5 神經(jīng)內(nèi)分泌標志物免疫組化檢測（×100） A：CgA陽性表達；B：Syn陽性表達；C：NSE陽性表達Figure 5 Immunohistochemical staining for neuroendocrine markers (×100) A: Positive CgA expression; B: Positive Syn expression;C: Positive NSE expression

表3 病理及免疫組化結(jié)果Table 3 Results of pathological and immunohistochemical examinations

2.2 術后隨訪情況

3例患者術后隨訪時間6～3 2個月，平均20.3個月。除患者2患者于術后6月因肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、肝衰竭，疾病進展而死亡，患者1及患者3均無瘤生存。

3 討 論

1977年Cubilla等[2]報道了8例具有類癌特征的乳腺癌，由于在鏡下可以觀察到該腫瘤細胞內(nèi)含有親銀/嗜銀顆粒，因此被稱為“親銀/嗜銀細胞乳腺癌”，2003年WHO在乳腺腫瘤分類中才將其正式命名為“乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。目前,我國通常采用付麗等[3]對NEBC的分類方法，即分為：⑴ 實質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌；⑵ 小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；⑶ 大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。NEBC在乳腺癌中非常少見，據(jù)2003年WHO統(tǒng)計其發(fā)病率僅占乳腺癌的2.0%～5.0%[4]，在所有神經(jīng)內(nèi)分泌癌中比例低于1%[5]，常見于60～70歲的老年女性[6-7]，男性患者也有報道[8]。本組患者中3例均為中青年女性，與相關報道存在一定差異，這提示對于年輕女性也不能忽視其發(fā)病的可能。

3.1 臨床癥狀

NEBC無特異性臨床表現(xiàn)[9]，患者常因無痛性乳房腫塊就診,有時會伴有乳頭溢液[10]。與肺部及消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，NEBC早期很少表現(xiàn)出面部潮紅、腹痛腹瀉的類癌綜合征臨床表現(xiàn)。本組患者中2例以無痛性乳房腫塊就診，1例以乳頭溢液就診，3例患者均未發(fā)現(xiàn)有類癌綜合征的臨床表現(xiàn)，與相關報道結(jié)果相近。

3.2 影像學檢查

超聲檢查上常表現(xiàn)為不均質(zhì)低回聲的實質(zhì)性腫物伴周圍血流增加[11]。由于NEBC以膨隆性生長為主，癌細胞成分多，間質(zhì)成分少，因此超聲檢查下多為實質(zhì)性腫物，無毛刺征，邊界較為清晰，后方回聲無明顯衰減。本組3例患者的超聲檢查均提示腫物為低回聲結(jié)節(jié)，但邊界欠清、形態(tài)不規(guī)則，與一般乳腺癌的超聲表現(xiàn)類似。

乳腺鉬靶檢查廣泛應用于乳腺癌的篩查，但NEBC不像典型乳腺癌那樣具有微小鈣化、腫塊邊界不清的特征,常表現(xiàn)為邊界較清的類圓形高密度影，并且腫塊內(nèi)很少可以看到沙粒樣鈣化灶，因此經(jīng)常被誤診為乳腺良性腫瘤[12]。本組患者中有1例鉬靶檢查亦未見明顯鈣化灶。

在乳腺MRI檢查方面，由于NEBC常伴有腫瘤內(nèi)出血或黏液成分，而出血及黏液成分使病灶于平掃T1加權成像呈現(xiàn)高信號表現(xiàn)。另外，由于NEBC的腫瘤實質(zhì)性成分多，因此常表現(xiàn)為腫瘤的早期強化特征，強化峰值多出現(xiàn)于動態(tài)增強第1期，時間－信號曲線多為“流出型”[13]。

另有報道[14]顯示NEBC與乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤病變之間具有一定的相關性，特別是對于合并有乳頭溢液的患者，乳管鏡檢查有助于早期診斷。本組患者中有1例由乳管鏡發(fā)現(xiàn)乳腺導管內(nèi)乳頭狀新生物，后經(jīng)病檢證實為NEBC。

3.3 病理學檢查

NEBC的組織形態(tài)學特征比較復雜，可以表現(xiàn)為紡錘形、卵圓形或類漿細胞形，有時類似于肺小細胞癌[15]。與報道相近的是本組患者中1例小細胞NEBC病理形態(tài)學上表現(xiàn)出類“肺小細胞癌”型。NEBC腫瘤細胞中存在一些被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌標記物的特殊胞質(zhì)顆粒，特殊染色時可見其胞質(zhì)內(nèi)嗜銀染色陽性[16]，其中CgA、Syn、NSE 3種神經(jīng)內(nèi)分泌標記物為NEBC的確診指標。據(jù)報道[17]，NEBC與一般乳腺癌相比，有較高的ER、PR陽性表達率，HER-2表達率則較低。而本組3例患者激素受體均為陽性，HER-2表達均為陰性，與報道相近。

3.4 鑒別診斷

NEBC既可能是原發(fā)的，也可能是其他部位轉(zhuǎn)移,繼發(fā)而來的。因為兩者的治療方式存在差異，因此應注意區(qū)分。兩者的主要鑒別要點包括：⑴ 排除其他器官存在神經(jīng)內(nèi)分癌的原發(fā)灶，特別是肺部及消化道。⑵ 乳腺病灶內(nèi)有神經(jīng)內(nèi)分泌癌細胞，如同時發(fā)現(xiàn)伴乳腺導管原位癌成分，則可確定乳腺為原發(fā)部位。⑶ 原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌CK7表達陽性，CK20表達陰性，而轉(zhuǎn)移性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌CK7、CK20表達常為陰性。另外，ER、PR及特異性大囊腫病液體蛋白-15（GCDFP-15）表達陽性也支持原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[18]。本組3例患者術前行胸部、腹部CT檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，排除了其他器官轉(zhuǎn)移可能。其中有1例術后病檢發(fā)現(xiàn)伴有乳腺導管原位癌成分，從而進一步明確原發(fā)部位。

3.5 治療方法

3.5.1 手術治療 對于所有的NEBC，手術切除應作為首選考慮的治療方式[19-20]。其手術方式選擇的原則與一般乳腺癌類似，應根據(jù)患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、病理類型及個人意愿等合理選擇。雖然目前對于NEBC的手術治療暫無規(guī)范化的指導意見，但對于本組3例患者術式的選擇都遵循了以循證醫(yī)學為證據(jù)，以指南為方向，結(jié)合患者意愿和醫(yī)者經(jīng)驗制定的個體化方案。

3.5.2 化療 有學者[20]推測認為，由于NEBC的腫瘤生物學行為與肺部及消化道神經(jīng)內(nèi)分泌癌類似，因此其對化療的反應不敏感。其中，由于小細胞NEBC與小細胞肺癌的形態(tài)及生物學行為相似，因此認為小細胞NEBC的化療方案可參考小細胞肺癌的方案，其化療方案包括：鉑類+依托泊苷（EP方案）、伊立替康+順鉑等。Yildirim等[21]參照胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療方案，將其應用于NEBC的治療：當Ki-67≥10%時建議患者行術后輔助化療，可選擇含蒽環(huán)類的化療方案，當Ki-67≥15%時則推薦患者選擇順鉑聯(lián)合依托泊苷的化療方案。由于在NEBC中常伴隨乳腺導管癌成分，因此，臨床上通常采用一般乳腺癌的化療方案，即采用以蒽環(huán)、紫杉類藥物為基石的化療方案。本組患者中患者1術后使用8周期AC-T輔助化療，至今未見腫瘤復發(fā)。患者2使用6周期TAC新輔助化療，化療后腫瘤縮小明顯。由此可見，針對一般乳腺癌的化療方案治療NEBC也有較好的化療反應率。但由于目前缺乏針對NEBC化療方案的大宗病例研究，故很難判斷各化療方案之間的優(yōu)劣。

3.5.3 內(nèi)分泌治療 從整體上來看，由于NEBC的激素受體陽性率較高，故建議將內(nèi)分泌治療作為NEBC的重要治療手段之一。有相關臨床研究[17,21-22]顯示，內(nèi)分泌治療可有效延長患者的總生存期，甚至對于一些晚期NEBC的患者，內(nèi)分泌治療的反應性也比較好。本組3例激素受體陽性的患者，均選擇了內(nèi)分泌治療，其中2例無瘤生存至今，這提示了內(nèi)分泌治療的臨床獲益。因此，對于激素受體陽性的NEBC，推薦使用內(nèi)分泌藥物治療。

3.5.4 放療及生物靶向治療 對于乳腺癌而言，放療可降低保乳及腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌等高危組患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長患者的生存時間，因此建議應根據(jù)NEBC患者的相關臨床病理學指標，評估患者復發(fā)轉(zhuǎn)移風險后，合理使用放療。對于生物靶向治療而言，由于HER-2在NEBC的表達水平并不高，且治療費用昂貴，因此抗HER-2的在NEBC的應用前景不佳。但對于復發(fā)轉(zhuǎn)移風險大，且HER-2陽性的NEBC患者仍建議行抗HER-2的靶向治療。另有多項研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，在NEBC中存在生長抑素受體、血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）的過表達以及血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2）的點突變（KDR），其有望成為NEBC潛在的治療靶點。

3.6 疾病預后

普遍認為，判斷NEBC預后的主要臨床病理學指標與一般乳腺癌類似[25-26]。年齡、病灶大小、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學分級、激素受體狀態(tài)以及Ki-67的表達都會影響NEBC的預后。另有研究[15]認為NEBC的疾病預后與組織類型也有密切關系，各病理亞型中，實質(zhì)性以及伴有黏液分化的NEBC通常預后較好，而小細胞NEBC屬于未分化癌，其疾病進展快，預后最差。本組患者中有2例實質(zhì)性NEBC患者至今無瘤生存，提示該型預后良好。本組患者中患者2小細胞NEBC患者術后很快出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，最后疾病進展而死亡，這也證明了小細胞NEBC疾病預后差的特點。

NEBC是一種少見的乳腺惡性腫瘤，好發(fā)于老年女性，偶見于中青年。NEBC的臨床表現(xiàn)及影像學檢查常缺乏特征性，確診依賴于病理免疫學檢查,診斷時需注意排除繼發(fā)性可能。NEBC的預后存在差異，具有腫瘤異質(zhì)性，其中小細胞NEBC預后最差，通過深入研究其腫瘤生物學行為可能為治療提供新的方法。

[1]周方芳, 常登峰, 姚程. 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進展[J].中國普通外科雜志, 2015, 24(12):1751–1755. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.12.022.Zhou FF, Chang DF, Yao C. Treatment progress of gastrointestinal neuroendocrine neoplasm[J]. Chinese Journal of General Surgery,2015,24(12):1751–1755. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.12.022.

[2]Cubilla AL,Woodurff JM. Primary carcinoid tumor of the breast:A report of eight patients[J]. Am J Surg Pathol, 1977, 1:283–292.

[3]付麗, 傅西林. 乳腺腫瘤病理學[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:62–64.Fu L, Fu XL. Pathology of Breast Tumors[M]. Beijing:People's Medical Publishing House, 2008:62–64.

[4]Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & genetics tumours of the breast and female genital organs[M]. Lyon: IARC Press, 2003:32–34.

[5]Upalakalin JN, Collins LC, Tawa N, et al. Carcinoid tumors in the breast[J]. Am J Surg, 2006, 191(8):799–805.

[6]Cloyd JM, Yang RL, Allison KH, et al. Impact of histological subtype on long-term outcomes of neuroendocrine carcinoma of the breast[J].Breast Cancer Res Treat, 2014, 148(3):637–644. doi: 10.1007/s10549–014–3207–0.

[7]Wang J, Wei B, Albarracin CT, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a population-based study from the surveillance, epidemiology and end results (SEER) database[J]. BMC Cancer, 2014, 14:147. doi: 10.1186/1471–2407–14–147.

[8]王杰, 王昕, 王翔. 10例乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點及診斷[J].癌癥進展, 2016, 14(10):993–995. doi:10.11877/j.issn.1672–1535.2016.14.10.16.Wang J, Wang X, Wang X. Clinical characteristics and diagnosis of neuroendocrine breast cancer: an analysis of 10 cases[J].Oncology Progress, 2016, 14(10):993–995. doi:10.11877/j.issn.1672–1535.2016.14.10.16.

[9]Yavas G, Karabagli P, Araz M, et al. HER-2 positive primary solid neuroendocrine carcinoma of the breast:a case report and review of the literature[J]. Breast Cancer, 2015, 22(4):432–436. doi: 10.1007/s12282–012–0382-x.

[10]茅楓, 潘博, 孫強, 等. 乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床診斷和治療: 10例報道及文獻回顧[J]. 腫瘤, 2013, 33(2):171–176. doi:10.3781/j.issn.1000–7431.2013.02.011.Mao F, Pan B, Sun Q, et al. Diagnosis and treatment of neuroendocrine breast cancer:A retrospective analysis of ten cases and review of the literature[J]. Tumor, 2013, 33(2):171–176. doi:10.3781/j.issn.1000–7431.2013.02.011.

[11]Wu J, Yang QX, Wu YP, et al. Solid neuroendocrine breast carcinoma:mammographic and sonographic features in thirteen cases[J]. Chin J Cancer, 2012, 31(11):549–556. doi: 10.5732/cjc.011.10370.

[12]毛勤香, 廖昕, 徐維敏, 等. 乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床、影像學表現(xiàn)及病理分析[J]. 臨床放射學雜志, 2017, 36(2):199–203.Mao QX, Liao X, Xu WM, et al. Clinical,imaging and pathological analysis of neuroendocrine carcinoma of the breast[J]. Journal of Clinical Radiology, 2017, 36(2):199–203.

[13]孫琨, 嚴福華, 柴維敏, 等. 乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的MRI征象[J]. 上海醫(yī)學影像, 2013, 22(2):104–106.Sun K, Yan FH, Chai WM, et al. MRI features of neuroendocrine carcinoma of the breast[J]. Shanghai Medical Imaging, 2013,22(2):104–106.

[14]陳彩萍, 柳光宇, 陸勁松, 等. 乳管鏡檢查在乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷中的應用價值[J]. 中國癌癥雜志, 2007, 17(5):374–375.doi:10.3969/j.issn.1007–3639.2007.05.006.Chen CP, Liu GY, Lu JS, et al. The valueness of fi beroptic ductoscopy in detecting neuroendocrine breast carcinoma[J]. China Oncology,2007, 17(5):374–375. doi:10.3969/j.issn.1007–3639.2007.05.006.

[15]McCullar B, Pandey M, Yaghmour G, et al. Genomic landscape of small cell carcinoma of the breast contrasted to small cell carcinoma of the lung[J]. Breast Cancer Res Treat, 2016, 158(1):195–202. doi:10.1007/s10549–016–3867-z.

[16]Angarita FA, Rodríguez JL, Meek E, et al. Locally-advanced primary neuroendocrine carcinoma of the breast: case report and review of the literature[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11:128. doi: 10.1186/1477–7819–11–128.

[17]Wei B, Ding T, Xing Y, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast:a distinctive subtype of aggressive mammary carcinoma[J].Cancer, 2010, 116(19):4463–4473. doi: 10.1002/cncr.25352.

[18]Inno A, Bogina G, Turazza M, et al. Neuroendocrine Carcinoma of the Breast:Current Evidence and Future Perspectives[J].Oncologist,2016, 21(1):28–32. doi: 10.1634/theoncologist.2015–0309.

[19]Roininen N, Takala S, Haapasaari KM, et al. Primary neuroendocrine breast carcinomas are associated with poor local control despite favourable biological pro fi le: a retrospective clinical study[J]. BMC Cancer, 2017, 17(1):72. doi: 10.1186/s12885–017–3056–4.

[20]Adams RW, Dyson P, Barthelmes L. Neuroendocrine breast tumours:breast cancer or neuroendocrine cancer presenting in the breast?[J]. Breast, 2014, 23(2):120–127. doi: 10.1016/j.breast.2013.11.005.

[21]Yildirim Y, Elaqoz S, Koyuncu A, et al. Management of neuroendocrine carcinomas of the breast:A rare entity[J]. Oncol Lett,2011, 2(5):887–890.

[22]Alkaied H, Harris K, Brenner A, et al. Does hormonal therapy have a therapeutic role in metastatic primary small cell neuroendocrine breast carcinoma? Case report and literature review[J]. Clin Breast Cancer, 2012, 12(3):226–230. doi: 10.1016/j.clbc.2012.01.008.

[23]Marton I, Knezevic F, Ramic S, et al. Immunohistochemical expression and prognostic significance of HIF-1α and VEGF-C in neuroendocrine breast cancer[J]. Anticancer Res, 2012, 32(12):5227–5232.

[24]Ang D, Ballard M, Beadling C, et al. Novel mutations in neuroendocrine carcinoma of the breast:possible therapeutic targets[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2015, 23(2):97–103. doi: 10.1097/PDM.0b013e3182a40fd1.

[25]Zhang Y, Chen Z, Bao Y, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast:a prognostic research of 107 Chinese patient[J].Neoplasma, 2013, 60(2):215–222.

[26]Tian Z, Wei B, Tang F, et al. Prognostic significance of tumor grading and staging in mammary carcinomas with neuroendocrine differentiation[J]. Hum Pathol, 2011, 42(8):1169–1177. doi: 10.1016/j.humpath.2010.11.014.