程康文，王貴和，束寬山，鄭明，王昌青，左伯海，陸朋云

（安徽省銅陵市人民醫(yī)院 胃腸外科，安徽 銅陵 244000）

胃癌是世界范圍內(nèi)第5位常見腫瘤，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第3位惡性腫瘤[1]，手術(shù)是其主要治療手段，2010年修訂的日本胃癌治療指南中規(guī)定對(duì)于可切除的胃癌首選開腹手術(shù)治療[2]。1994年Kitano等[3]首次報(bào)道早期胃癌應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)，1997年Goh等將腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)成功應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌，標(biāo)志著胃癌腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)癥的擴(kuò)大。之后隨著手術(shù)技巧的提高、經(jīng)驗(yàn)的積累以及手術(shù)器械的革新，目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究[3-5]都表明腹腔鏡胃癌根治術(shù)相比開腹手術(shù)在腫瘤結(jié)局上相當(dāng)，且安全有效、術(shù)后并發(fā)癥低、術(shù)后恢復(fù)快及較好的術(shù)后生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。但是，腹腔鏡胃癌根治術(shù)仍存在爭(zhēng)議，包括淋巴結(jié)清掃的徹底性、遠(yuǎn)期生存效果、機(jī)體生理功能的干擾影響等。因此，目前腹腔鏡胃癌根治術(shù)是胃癌外科領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。

腸道屏障功能是指腸道上皮具有分隔腸腔內(nèi)物質(zhì)和防止致病性抗原侵入的功能，正常腸道屏障包括機(jī)械、化學(xué)、免疫和生物4個(gè)部分[6]。腸道是人體最大的細(xì)菌庫(kù)和內(nèi)毒素庫(kù)，完整的腸道屏障是機(jī)體防御功能的一道重要防線。當(dāng)腸黏膜屏障損傷時(shí)，腸道中的細(xì)菌和內(nèi)毒素（endotoxin，ETX）等便可突破腸黏膜屏障，進(jìn)入血液引起細(xì)菌內(nèi)毒素移位，導(dǎo)致腸源性感染的發(fā)生，甚至發(fā)展為全身性炎癥反應(yīng)綜合征或多器官功能衰竭[7]。腸黏膜屏障功能受損時(shí)血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）升高，因此，血液中的DAO活性可反映腸屏障功能狀態(tài)[8-9]。關(guān)于腹腔鏡胃癌手術(shù)對(duì)機(jī)體炎癥因子、免疫功能的影響已有較多研究報(bào)道[10]，但是對(duì)于腸道屏障功能影響的研究甚少。本研究通過(guò)比較應(yīng)用腹腔鏡胃癌根治術(shù)與開腹胃癌根治術(shù)觀察患者腸道屏障功能影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2016年1月—2016年6月我院胃腸外科收治的經(jīng)胃鏡病理確診胃癌的患者對(duì)象，電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表將患者分為兩組，即采用腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)（腔鏡組）與傳統(tǒng)開腹方法的胃癌根治術(shù)（開腹組）。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤大小、腫瘤部位、術(shù)后TNM分期、手術(shù)方式、吻合方式的一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（表1）。入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 患者知情同意；⑵ 年齡18～65歲；⑶ 美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)評(píng)分≤3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 全身狀況差，有手術(shù)禁忌證；⑵ 既往有胃癌手術(shù)的復(fù)發(fā)患者；⑶ 術(shù)前無(wú)肺部感染、血流感染等其它臟器感染癥狀；⑷ 術(shù)前應(yīng)用抗生素超過(guò)1周；⑸ 術(shù)前接受新輔助化療；⑹ 圍手術(shù)期使用激素治療；⑺ 術(shù)后證實(shí)術(shù)中腹腔污染導(dǎo)致術(shù)后腹腔感染；⑻ 合并其它惡性腫瘤或其它自身免疫性疾??；⑼ 未行標(biāo)準(zhǔn)D2淋巴結(jié)清掃或術(shù)后病理淋巴結(jié)少于15枚的患者；⑽ 腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹患者。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups of patients

1.2 手術(shù)方式

1.2.1 腔鏡組 患者取平臥位，常規(guī)麻醉、建立氣腹、置入Trocar，然后按照日本第14版胃癌處理規(guī)約[11]及我國(guó)腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南（2007版）[12]行腹腔鏡輔助下D2根治術(shù)。腹腔鏡全胃切除組主要步驟為：常規(guī)探查腫瘤位置、浸潤(rùn)深度，有無(wú)腹盆腔、大網(wǎng)膜、肝臟轉(zhuǎn)移等，超聲刀分離胃結(jié)腸韌帶，清除胃大彎側(cè)淋巴結(jié)（4sb組），分別裸化胃網(wǎng)膜右動(dòng)、靜脈并于根部結(jié)扎切斷（圖1A），清掃幽門下淋巴結(jié)（6組）和第4d組淋巴結(jié)；繼續(xù)分離胰腺被膜至胰腺上緣，充分顯露冠狀靜脈、胃左靜脈及腹腔干，用Hem-o-lok夾閉并切斷冠狀靜脈及胃左動(dòng)脈，清掃胃左動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)（7組），清除肝總動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)（8a組）（圖1B）；清掃腹腔干周圍第9組淋巴結(jié)；沿胰體尾部上緣清掃脾動(dòng)脈近端淋巴結(jié)（11p組），沿脾動(dòng)脈遠(yuǎn)端清掃第11d組淋巴結(jié)、脾門淋巴結(jié)（10組）；打開肝十二指腸韌帶，顯露胃十二指腸血管，沿肝總動(dòng)脈向遠(yuǎn)端清掃肝固有動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)（12a組），于胃右動(dòng)脈根部離斷，清掃幽門上淋巴結(jié)（5組），切斷肝胃韌帶至賁門右側(cè)，清掃賁門右（1組）、胃小彎（3組）淋巴結(jié)脂肪組織，充分游離腹部食管，清掃賁門左淋巴結(jié)（2組），切斷食道下端迷走神經(jīng)，在上腹正中做5～8 cm切口，切除全胃，用吻合器行食管空腸Roux-en-Y吻合。腹腔鏡根治性遠(yuǎn)端胃切除適用于胃竇癌，參照相關(guān)操作步驟[2,13]進(jìn)行，相比全胃淋巴結(jié)清掃范圍，術(shù)中無(wú)需常規(guī)進(jìn)行第2組、11d組、10組淋巴結(jié)清掃術(shù)。首選Billroth I式吻合，如果預(yù)計(jì)腫瘤切除后吻合口張力過(guò)大則行胃空腸Roux-en-Y式吻合。兩組患者于右上腹常規(guī)放置引流管及空腸營(yíng)養(yǎng)管。

1.2.2 開腹手術(shù)組 患者取仰臥位，靜脈復(fù)合麻醉后氣管插管，取劍突下正中15～20 cm繞臍切口，賁門、胃底和胃體癌行根治性全胃切除術(shù)，胃竇癌行根治性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，淋巴結(jié)清掃按胃癌D2根治術(shù)要求，具體的手術(shù)方法詳見參考文獻(xiàn)[14]。

圖1 術(shù)中照片 A：Hem-o-lok夾閉切斷胃網(wǎng)膜右靜脈、胰十二指腸下前靜脈，顯露胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈；B：Hem-o-lok夾閉切斷胃左動(dòng)脈、冠狀靜脈，顯露腹腔干、肝總動(dòng)脈及脾動(dòng)脈Figure 1 Intraoperative views A: Clamp and division of the right gastroepiploic vein and anterior inferior pancreaticoduodenal vein, and exposure of the right gastroepiploic artery by using Hem-o-lok; B: Clamp and division of the left gastric artery and gastric coronary vein,exposure of the coeliac trunk, common hepatic artery and splenic artery

1.3 觀察指標(biāo)

⑴ 手術(shù)相關(guān)資料：兩組患者手術(shù)切口長(zhǎng)度、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中是否輸血、術(shù)后淋巴結(jié)的清掃數(shù)量、術(shù)后首次排氣時(shí)間。⑵ 腸屏障功能：抽取手術(shù)前1 d及術(shù)后第1、3、7天靜脈血5 mL于無(wú)熱原加有抗凝劑的管中，分2份，離心后–70 ℃冰箱保存待測(cè)。采用活性比色法、紫外線分光光度計(jì)檢測(cè)DAO，劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。采用鱟試劑偶氮顯色基質(zhì)法、分光光度計(jì)檢測(cè)ETX水平，試劑盒購(gòu)自廈門鱟試劑實(shí)驗(yàn)廠有限公司。⑶ 術(shù)后感染性并發(fā)癥：肺部感染主要定義為術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，胸部X線或胸部CT提示肺部炎癥；腹腔感染主要是術(shù)后出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱癥狀，腹部CT可見腹腔內(nèi)膿腔、腹水或包裹性積液，引流液培養(yǎng)提示細(xì)菌陽(yáng)性；膽囊炎主要定義為術(shù)后右上腹部脹痛，可伴畏寒、發(fā)熱癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞、轉(zhuǎn)氨酶升高，B超或腹部CT檢查提示膽囊壁增厚，可伴有膽泥淤積。術(shù)后對(duì)體溫＞38.5 ℃或出現(xiàn)寒戰(zhàn)的患者行靜脈抽血培養(yǎng)，血培養(yǎng)見細(xì)菌定義為血流感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)相關(guān)資料比較

腔鏡組手術(shù)切口長(zhǎng)度、術(shù)中出血量均優(yōu)于開腹組，但手術(shù)時(shí)間比開腹組長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者手術(shù)切緣都是陰性；患者術(shù)中輸血比例、清掃淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)后通氣時(shí)間兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較Table 2 Comparison of the surgical variables between the two groups of patients

2.2 腸屏障指標(biāo)的比較

兩組患者術(shù)前血DAO水平與血ETX水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），術(shù)后第1天兩組患者DAO與ETX水平與術(shù)前比較均表現(xiàn)為不同程度的上升趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但腔鏡組DAO、ETX水平與開腹組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后第3、7天兩組患者DAO與ETX水平與術(shù)前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組之間對(duì)應(yīng)時(shí)間段的DAO、ETX水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表3-4）。

2.3 血DAO水平與血ETX水平的相關(guān)性分析

通過(guò)對(duì)兩組患者血DAO水平與血ETX水平分別作相關(guān)性分析，腔鏡組血DAO水平與血ETX水平呈正相關(guān)（r=0.759，P=0.000）；開腹組血DAO水平與血ETX水平呈正相關(guān)（r=0.559，P=0.000）。

表3 兩組患者手術(shù)前后DAO水平變化（mg/L，±s）Table 3 Changes in DAO levels before and after operation in the two groups of patients (mg/L, ±s)

表3 兩組患者手術(shù)前后DAO水平變化（mg/L，±s）Table 3 Changes in DAO levels before and after operation in the two groups of patients (mg/L, ±s)

注：1）與術(shù)前比較，P＜0.05Note: P＜0.05 vs. preoperative value

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表4 兩組患者手術(shù)前后ETX水平變化（EU/mL，±s）Table 4 Changes in ETX levels before and after operation in the two groups of patients (EU/mL, ±s)

表4 兩組患者手術(shù)前后ETX水平變化（EU/mL，±s）Table 4 Changes in ETX levels before and after operation in the two groups of patients (EU/mL, ±s)

注：1）與術(shù)前比較，P＜0.05Note: P＜0.05 vs. preoperative value

組別 n 術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d腔鏡組 21 0.37±0.14 1.61±0.411) 0.45±0.17 0.38±0.18開腹組 20 0.45±0.17 1.74±0.611) 0.55±0.24 0.47±0.19 t 1.764 0.802 1.587 1.562 P 0.086 0.428 0.121 0.126

2.4 感染性并發(fā)癥的發(fā)生情況

腔鏡組和開腹組共出現(xiàn)感染性并發(fā)癥分別為7例、8例，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。腹腔感染都是術(shù)后導(dǎo)管引流液培養(yǎng)提示大腸埃希菌，腹部CT未見腹腔內(nèi)膿腔或包裹性積液。腔鏡組2例血流感染均為克雷伯桿菌；開腹組1例血培養(yǎng)為大腸埃希菌，另1例為葡萄球菌，同時(shí)該患者行糞涂片可見葡萄球菌，大便培養(yǎng)提示葡萄球菌，給予抗炎治療后均痊愈。

表5 兩組患者感染性并發(fā)癥的發(fā)生情況[n（%）]Table 5 Infectious complications in the two groups of patients[n (%)]

3 討 論

早期胃癌目前已被認(rèn)可行腹腔鏡手術(shù)，但腹腔鏡胃癌手術(shù)在進(jìn)展期胃癌中未獲得廣泛認(rèn)可，現(xiàn)主要在較大的醫(yī)學(xué)中心開展。進(jìn)展期胃癌中推廣腹腔鏡手術(shù)緩慢的顧慮有：腹腔鏡術(shù)中是否能達(dá)到腫瘤切緣陰性；是否能徹底進(jìn)行淋巴結(jié)清掃；腹腔鏡手術(shù)是否會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散[15]。本研究中發(fā)現(xiàn)腹腔鏡胃癌相比開腹手術(shù)，在手術(shù)切口長(zhǎng)度、術(shù)中出血量指標(biāo)上優(yōu)于開腹組，而在淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后腸通氣時(shí)間及術(shù)后感染性并發(fā)癥上無(wú)明顯差異，但手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，表明腹腔鏡胃癌應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌是安全、有效的，相信隨著學(xué)習(xí)曲線的延長(zhǎng)，手術(shù)時(shí)間可以進(jìn)一步縮短。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[16-18]也表明進(jìn)展期胃癌應(yīng)用腹腔手術(shù)安全有效，淋巴結(jié)清掃效果及術(shù)后早期預(yù)后良好。腹腔鏡術(shù)中需建立CO2氣腹，有研究[19]表明氣腹會(huì)對(duì)機(jī)體造成機(jī)械性壓迫，而且由于機(jī)體吸收CO2也會(huì)導(dǎo)致高碳酸血癥、高乳酸血癥或酸中毒癥狀等生理功能干擾[20]，可能導(dǎo)致腸道功能有影響。其主要原因可能是腸壁因高碳酸血癥、炎癥因子、缺氧、低灌注等因素共同作用下，造成腸屏障及腸功能受到影響[21]。有研究[22-23]表明手術(shù)方式都會(huì)對(duì)腸屏障功能產(chǎn)生不同程度影響。

DAO是腸黏膜上層絨毛膜細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)酶，在腸黏膜收到損傷時(shí)可釋放DAO至腸黏膜細(xì)胞間和周圍血管中，導(dǎo)致外周血中DAO升高。因此，血中DAO水平與腸黏膜的完整性相關(guān)，是反映腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的理想指標(biāo)[9]。研究[24]表明血中DAO可以作為評(píng)估腸損傷的血清標(biāo)記物，并可作為評(píng)估失血性休克嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究中我們發(fā)現(xiàn)兩組患者在術(shù)后第1天DAO水平高于術(shù)前，之后恢復(fù)至術(shù)前水平，表明腸屏障功能在術(shù)后第1天時(shí)受到不同程度影響，但兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩種手術(shù)方式對(duì)腸屏障功能的影響無(wú)明顯差異。近期Schietroma等[25]研究表明在腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)與開腹結(jié)腸癌手術(shù)中，對(duì)腸屏障功能影響無(wú)明顯差異，其結(jié)果也支持我們的觀點(diǎn)。但是國(guó)內(nèi)李平等[21]、程軍等[22]研究結(jié)果與我們不一致，不排除我們樣本量偏少存在結(jié)果偏倚可能，具體仍有待循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天兩組患者ETX水平較術(shù)前均明顯升高，至術(shù)后第3、7天內(nèi)毒素水平恢復(fù)至術(shù)前水平，但兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，上述結(jié)果表明腹腔鏡手術(shù)相比開腹手術(shù)至少不會(huì)加重腸屏障的破壞。術(shù)后出現(xiàn)內(nèi)毒素水平升高原因可能是：術(shù)中操作可對(duì)腸道產(chǎn)生影響，致血管活性因子產(chǎn)生，導(dǎo)致局部和全身血流動(dòng)力學(xué)改變，目前認(rèn)為前列腺素在此過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[25]。血管活性的前列腺素可導(dǎo)致腸道缺血，引起腸道黏膜完整性的破壞并增加腸道的通透性，可導(dǎo)致腸腔內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素移位至全身循環(huán)。而內(nèi)毒素亦可以影響腸黏膜的完整性和通透性，從而對(duì)腸屏障功能進(jìn)一步損害。此外，術(shù)中腹腔與外界空氣的直接暴露，也可能導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)內(nèi)毒素水平升高的可能。

相關(guān)分析表明兩組患者血DAO水平與血ETX水平呈正相關(guān)，表明術(shù)后ETX水平的上升與腸黏膜屏障功能受到影響有關(guān)。術(shù)后來(lái)源于腸道的肺部感染可能因腸道細(xì)菌移位至腸系膜靜脈，并經(jīng)門靜脈回流至下腔靜脈，最后經(jīng)右心房流至肺動(dòng)脈，從而導(dǎo)致肺部感染；同時(shí)也可經(jīng)腸壁外淋巴結(jié)至腸系膜淋巴結(jié)至膈下、胸腔淋巴結(jié)，最后回流至胸導(dǎo)管，最終匯入下腔靜脈后流至肺動(dòng)脈途徑[26]。術(shù)后腹腔感染可能因腸屏障功能減弱導(dǎo)致腸腔內(nèi)細(xì)菌直接移位至腹腔所致，本研究中腹腔培養(yǎng)為大腸埃希菌為腸腔內(nèi)常駐菌群，一定程度表明腸源性感染的可能。術(shù)后腸道內(nèi)細(xì)菌移位至膽道可導(dǎo)致繼發(fā)膽囊炎、膽管炎可能。本研究中兩組患者術(shù)后感染性并發(fā)癥無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與兩組患者術(shù)后DAO、ETX水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異一致。開腹組1例血流感染血培養(yǎng)與糞便培養(yǎng)細(xì)菌一致，表明腸源性感染可能。盡管不能證明上述感染皆是來(lái)源于腸源性感染的可能，但一定程度表明兩組患者術(shù)后發(fā)生腸道細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥的程度一致。

本研究存在一定的局限，首先，本研究是單中心小樣本分析，需要多中心大樣本前瞻性證實(shí)。其次，對(duì)于腸屏障功能障礙的定義所采用的是間接指標(biāo)DAO、ETX，目前尚無(wú)一種從形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能上去評(píng)估腸屏障功能的金標(biāo)準(zhǔn)。最后，本研究中時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有進(jìn)一步細(xì)化，未來(lái)可以對(duì)術(shù)中、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析，以明確手術(shù)方式在早期不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)腸屏障功能的影響。

綜上所述，腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)安全、有效，具有切口小、出血少、近期療效相當(dāng)?shù)葍?yōu)勢(shì)，同時(shí)腹腔鏡胃癌手術(shù)與開腹胃癌手術(shù)一樣，對(duì)腸屏障功能影響也較小。

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