劉小艷

(松滋市人民醫(yī)院兒科，湖北 松滋 434200)

嬰幼兒早期的營養(yǎng)供給與食物過敏

劉小艷

(松滋市人民醫(yī)院兒科，湖北 松滋 434200)

食物過敏性疾病在嬰幼兒中有較高的發(fā)病率，是危害兒童生理健康和心理健康的重要疾病之一，應(yīng)該引起全球兒科工作者的重視。通過對(duì)近幾年的流行病學(xué)及試驗(yàn)研究進(jìn)行回顧和討論，從遺傳因素和非遺傳因素兩個(gè)方面，探討嬰幼兒早期的營養(yǎng)供給和食物過敏的相關(guān)性，為預(yù)防和治療嬰幼兒食物過敏性疾病提供依據(jù)。

嬰幼兒；營養(yǎng)；食物過敏

食物過敏是人體對(duì)食物的異常的免疫反應(yīng)，在嬰幼兒人群中，具有較高的發(fā)生率。食物激發(fā)試驗(yàn)表明其在5歲以下嬰幼兒的發(fā)生率約為1%～10%[1]。嬰幼兒常見的過敏原可以分為以下幾類：①吸入式過敏原，如花粉、螨蟲、油煙、煤氣等；②食入式過敏原，如雞蛋、海鮮、藥物、水果等；③接觸式過敏原，如紫外線、輻射、化妝品、裝飾品等；④注射性過敏原，如青霉素、鏈霉素等；⑤其他，如精神緊張等。過敏性疾病可能因致敏因子以及致敏途徑的改變而改變，受累人體不同的系統(tǒng)和器官，其中以皮膚和消化道系統(tǒng)各器官及外呼吸道的表現(xiàn)最為常見，如哮喘、過敏性鼻炎、腹瀉、膿毒癥等[2, 3]。過敏癥狀一般表現(xiàn)輕微，但也存在嚴(yán)重威脅病人生命的情況。因此嬰幼兒過敏性疾病是危害兒童生理健康和心理健康的重要疾病之一，應(yīng)該引起全球兒科工作者的重視[4]。

研究表明，遺傳易感性和生活方式的改變(包括個(gè)人衛(wèi)生、暴曬、吸煙和環(huán)境污染物)都有可能是食物過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[5, 6]。人類自身免疫系統(tǒng)的發(fā)育起始于胎兒時(shí)期，因此此時(shí)也是食物過敏的高發(fā)期[7]。鑒于此，營養(yǎng)學(xué)家推測(cè)母親妊娠期營養(yǎng)供給可能對(duì)胎兒甚至嬰幼兒早期的食物過敏反應(yīng)起重要作用。盡管這一推測(cè)已得到越來越多的表觀遺傳學(xué)研究的證實(shí)，幼兒早期的營養(yǎng)供給影響其食物過敏的內(nèi)在機(jī)制仍沒有一致定論。

1 食物過敏反應(yīng)和過敏機(jī)制

從免疫學(xué)方面來看，食物過敏包括3種反應(yīng)類型：IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)、非IgE介導(dǎo)的食物過敏和IgE與非IgE混合介導(dǎo)這三種類型[8]。其中，I型超敏反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的重要類型，包括過敏原的致敏、激發(fā)和效應(yīng)3個(gè)階段。當(dāng)過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)，輔助T細(xì)胞(T2)和Th2細(xì)胞因子的活性被顯著激活，進(jìn)而刺激機(jī)體B細(xì)胞分泌食物sIgE抗體[9]。當(dāng)食物過敏原結(jié)合IgE抗體結(jié)合的嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上，便刺激組胺的釋放，繼而引發(fā)一系列過敏癥狀，如濕疹、蕁麻疹以及腸胃疾病。正常情況下，調(diào)節(jié)T細(xì)胞通過抑制超敏反應(yīng)來調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)[10]。

2 遺傳因素與食物過敏的相關(guān)性

遺傳因素是食物過敏的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。家族試驗(yàn)研究表明，親屬有過敏史的兒童發(fā)生食物過敏的概率顯著高于無過敏史的家族兒童的發(fā)生率[11～13]。另外，同卵雙胞胎的食物過敏一致情況顯著高于異卵雙胞胎[14, 15]。近年來，已篩選出很多與食物過敏相關(guān)的候選基因，如全基因組協(xié)會(huì)最近研究證實(shí)，位于人類白細(xì)胞抗原(HLA)和DQ區(qū)域的兩個(gè)位點(diǎn)與歐洲兒童花生過敏有關(guān)[16]。孫晉波等研究發(fā)現(xiàn)，IL-10-819C/T基因多態(tài)性與嬰兒食物過敏具有一定的相關(guān)性，該基因中T等位基因的頻率降低會(huì)增加過敏的危險(xiǎn)[17]。

3 非遺傳因素與食物過敏的相關(guān)性

遺傳因素是引起嬰幼兒食物過敏的根本原因，但基因是具有穩(wěn)定性的，因此患病率的上升趨勢(shì)還可能與其他因素有關(guān)。

3.1 維生素D

正常人體內(nèi)少部分(10%)的維生素D來源于食物攝入，而絕大多數(shù)維生素D是通過皮膚接受的太陽輻射合成的[18]。早期研究發(fā)現(xiàn)，不同過敏反應(yīng)與地理位置不同或季節(jié)因素(光線照射)有關(guān)，據(jù)此推測(cè)維生素D與過敏反應(yīng)具有相關(guān)性。Vassallo等[19]對(duì)來自于波士頓的1719例5歲以下兒童的食物過敏情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，秋冬季節(jié)出生的兒童的患病率遠(yuǎn)高于春夏季節(jié)出生的兒童(53%)，推測(cè)是由于秋冬季節(jié)紫外線的數(shù)量減少而限制了體內(nèi)維生素D的合成造成的。然而關(guān)于維生素D是否是過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，目前尚無定論。Allen等[20]發(fā)現(xiàn)，嬰兒血清25羥維生素D3含量水平越低(≤50nmol/L)，發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性越大。而Weisse等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕婦體內(nèi)血清和臍帶血中25羥維生素D3的含量水平與嬰兒出生后的過敏反應(yīng)的發(fā)生情況呈顯著正相關(guān)。Norizoe等[22]通過隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，根據(jù)是否補(bǔ)充維生素D3，將產(chǎn)婦及其嬰兒分為對(duì)照組和處理組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦哺乳期補(bǔ)充6個(gè)星期維生素D3，其嬰兒發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)提高了3.42倍(95%CI=1.02～11.77)。

3.2 長鏈n - 3多不飽和脂肪酸

長鏈n - 3多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)主要包括長鏈n-3脂肪酸-EPA(廿碳戊烯酸)和DNA(廿二碳六烯酸)，主要存在于魚類及其他海產(chǎn)品中。研究發(fā)現(xiàn)，LC-PUFA具有一定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性[23]，嬰幼兒早期減少魚類及其他海產(chǎn)品的攝入，能夠降低過敏性疾病的發(fā)生率[24]。Kull等[25]發(fā)起隊(duì)列研究，給1歲以下的嬰兒喂魚肉，4歲時(shí)觀察其食物致敏反應(yīng)降低了24%。D’Vaz等[26]研究發(fā)現(xiàn)，給6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒補(bǔ)充魚油，其體內(nèi)廿碳戊烯酸和廿二碳六烯酸的含量明顯上升，但與對(duì)照組相比，過敏癥現(xiàn)象并沒有得到顯著抑制。Dunstan 等[27]調(diào)查了懷孕期間孕婦補(bǔ)充魚油對(duì)嬰兒過敏性疾病的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從孕后20周到生產(chǎn)前補(bǔ)充魚油的孕婦，其孩子在1周歲時(shí)對(duì)雞蛋的致敏性顯著降低(OR=0.48；95%CI=0.15～2.2)。Furuhjelm等[28]同樣發(fā)現(xiàn)，懷孕25周至哺乳期4個(gè)月補(bǔ)充LC-PUFA的母親，其嬰兒1周歲時(shí)食物過敏及其他過敏反應(yīng)顯著降低(OR=0.09，95%CI=0.01～0.74)。以上研究均表明，孕產(chǎn)期補(bǔ)充LC-PUFA對(duì)嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育調(diào)節(jié)具有重要作用。

3.3 花生或其他堅(jiān)果

堅(jiān)果類食物如花生、腰果、杏仁、核桃、榛子等都是常見的食物過敏源。90%以上的嚴(yán)重甚至致死過敏反應(yīng)都是對(duì)堅(jiān)果過敏引起的[29]。英美等國家花生過敏性疾病的發(fā)病率較高，約占1%～6%，而韓國家長反應(yīng)嬰兒和幼兒的花生過敏反應(yīng)發(fā)生率分別為0.68%和0.34%[30, 31]。一般認(rèn)為，對(duì)堅(jiān)果的過敏反應(yīng)會(huì)從嬰幼兒期一直持續(xù)到成年[32]。嬰幼兒早期食用堅(jiān)果與過敏性疾病的相關(guān)性還沒有得出一致結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間經(jīng)常食用花生的婦女，其嬰兒的過敏反應(yīng)增加，且兩者之間呈正比例相關(guān)[33]。也有研究并沒有發(fā)現(xiàn)嬰幼兒早期食用堅(jiān)果與過敏性疾病的相關(guān)性[34,35]。

3.4 牛奶，雞蛋及其他

牛奶和雞蛋是相對(duì)常見的食物過敏源，因?yàn)檫@兩種食物是嬰幼兒接觸比較早的輔食[36]。嬰幼兒對(duì)牛奶(0.3%～3.5%)和雞蛋(0.5%～8.0%)發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率比較高，但大部分(80%)隨著年齡的增長而逐漸消失[37]。一項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，部分水解和完全水解的配方奶比純牛奶，能夠分別使嬰兒的過敏性疾病降低13%和17%[38]。另一項(xiàng)人口調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)， 給10～12個(gè)月的嬰兒和12個(gè)月以后的嬰兒添加雞蛋輔食，其雞蛋過敏癥分別增加了1.6倍(95%CI=1.0～2.6)和3.4倍(95%CI=1.8～6.5)，因此作者推測(cè)在嬰兒4～6個(gè)月添加雞蛋輔食，可能使嬰兒獲得耐受[39]。

3.5 基因調(diào)控食物過敏

表觀遺傳學(xué)在個(gè)體發(fā)生變應(yīng)性調(diào)控過程中也發(fā)揮重要作用，Syed 等[40]發(fā)現(xiàn)CpG位于T細(xì)胞中盒蛋白3的叉頭基因上，其脫甲基化過程在耐受花生過敏和不耐受花生過敏的兒童中差異很大，DNA水平上的抗原T細(xì)胞修飾表明免疫耐受的發(fā)生。Martino等[41]在發(fā)生食物過敏反應(yīng)的1周歲兒童體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)存在DNA甲基化。作者推測(cè)DNA甲基化的異常調(diào)控是通過MAPK信號(hào)通路參與到T細(xì)胞發(fā)育和食物過敏反應(yīng)的。Hong等[16]發(fā)現(xiàn)，HLA-DR和HLA-DQ基因甲基化可能是花生過敏反應(yīng)的遺傳調(diào)節(jié)因子。以上研究表明，不同過敏反應(yīng)相關(guān)基因的甲基化一般都是通過調(diào)節(jié)免疫功能和Th1和Th2之間的平衡來調(diào)控過敏性疾病的發(fā)生[42]。

為提高嬰兒免疫能力，專家建議孕產(chǎn)婦補(bǔ)充葉酸、n-3 PUFA和維生素D等營養(yǎng)物質(zhì)。但是有報(bào)道稱這些營養(yǎng)素是嬰幼兒過敏性疾病的潛在危險(xiǎn)因素。如果給懷孕小鼠提供高甲基含量的飲食，其后代與過敏相關(guān)基因的甲基化水平發(fā)生改變，誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平的降低，引起了呼吸道變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[43]。孕婦懷孕期間補(bǔ)充二十二碳六烯酸(400g/d)，能顯著改善臍帶血中IFN-γ 和 IL-13的甲基化水平，由于這兩個(gè)基因分別是Th1和Th2的細(xì)胞因子，因此后代發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率增加。Junge等[44]發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘的發(fā)生率與臍帶血中25(OH)D3參與調(diào)控的TSLP DNA甲基化相關(guān)。

3.6 誘導(dǎo)免疫耐受，預(yù)防過敏反應(yīng)

傳統(tǒng)預(yù)防食物過敏的主要途徑是嚴(yán)格避免與過敏原的接觸。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，免疫療法被稱為是一種改善過敏反應(yīng)、甚至達(dá)到永久脫敏效果新型干預(yù)方法[45]。其主要原理是抑制抗原特異性應(yīng)答的T細(xì)胞或消除Th2細(xì)胞活性，使其不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞及抗體，從而不能執(zhí)行正常的免疫應(yīng)答[10]。例如口服免疫療法的治療過程是使患者逐漸接受少劑量、穩(wěn)定增加劑量的食物過敏源，至患者完全對(duì)過敏原不敏感為止。Meta分析顯示，口服免疫療法能夠有效地治療過敏反應(yīng)(RR=0.21; 95% CI=0.12～0.38)[45]，但分析表明，該方法也具有一定的不良反應(yīng)(RR=1.08; 95% CI=0.97～1.19)，因此還沒有在臨床實(shí)踐中得到推廣應(yīng)用。

不斷積累的臨床證據(jù)表明，懷孕期和哺乳期婦女避免接觸過敏原，并且延遲對(duì)嬰幼兒過敏性食物的添加，能夠有效的預(yù)防嬰幼兒時(shí)期過敏性疾病的發(fā)生。遺傳變異和特定基因的甲基化水平能夠幫助我們更深刻的理解早期過敏性食物的供給與過敏性疾病的相關(guān)性，但仍需要更多的研究去探索預(yù)防過敏性疾病的靶標(biāo)。

[1]Prescott S L.A global survey of changing patterns of food allergy burden in children[J].World Allergy Organization Journal, 2013,6(1):1～12.

[3]李凱文,邵潔.雞蛋過敏原與嬰幼兒雞蛋過敏的研究進(jìn)展[J].臨床兒科雜志, 2011,29(4): 386～389.

[4]Sicherer S H, Noone S A, Muoz-Furlong A. The impact of childhood food allergy on quality of life[J].Annals of Allergy Asthma & Immunology Official Publication of the American College of Allergy Asthma & Immunology, 2002, 87(6): 461～464.

[5]Prescott S, Allen K J.Food allergy: Riding the second wave of the allergy epidemic[J].Pediatric Allergy & Immunology Official Publication of the European Society of Pediatric Allergy & Immunology, 2011, 22(2): 155～160.

[6]Fogarty A W.What have studies of non-industrialized countries told us about the cause of allergic disease[J〗? Clinical & Experimental Allergy Journal of the British Society for Allergy & Clinical Immunology, 2015,45(1):87～93.

[7]Warner J O.Early life nutrition and allergy[J].Early Human Development, 2007,83(12:777.

[8]何韶衡,劉志剛.基礎(chǔ)過敏反應(yīng)學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社.2009.

[9]Berin M C，Mayer L.Can we produce true tolerance in patients with food allergy[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2013,131(1): 14.

[10]Pabst O, Mowat A M. Oral tolerance to food protein[J].Mucosal Immunology, 2012,5(3): 232～239.

[11]Liang Y.Correction: Peanut allergy in relation to heredity, maternal diet, and other atopic diseases: results of questionnaire survey, skin prick testing, and food challenges[J].BMJ, 1996,313(7056): 518～521.

[12]Mckean M. The Timing of Infant Food Introduction in Families With a History of Atopy[J].Clinical Pediatrics, 2015,54(8): 45～51.

[13]Tsai H J. Familial aggregation of food allergy and sensitization to food allergens: a family-based study[J].Clinical & Experimental Allergy, 2009,39(1): 101～109.

[14]Sicherer S H.Genetics of peanut allergy: a twin study[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2000,106(1 Pt 1):53.

[15]Liu X.Genetic and environmental contributions to allergen sensitization in a Chinese twin study[J].Clinical & Experimental Allergy, 2009,39(7):991.

[16]Hong X.Genome～wide association study identifies peanut allergy～specific loci and evidence of epigenetic mediation in US children[J].Nature Communications, 2015,6:6304.

[17]孫晉波. 白細(xì)胞介素10基因多態(tài)性與嬰兒食物過敏相關(guān)性研究[A].北京：北京醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)，2011.

[18]熊復(fù).維生素D與食物過敏相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國兒童保健雜志, 2015,23(7):721～723.

[19]Vassallo M F. Season of birth and food allergy in children[J].Annals of Allergy Asthma & Immunology Official Publication of the American College of Allergy Asthma & Immunology, 2010,104(4):307～313.

[20]Katie Allen J K. Anne-Louise Ponsonby, Lyle Gurrin, Melissa Wake, Peter Vuillermin, Shyamali Dharmage, Food allergy and anaphylaxis-2052. Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants[J].World Allergy Organization Journal, 2013,131(1):1～6.

[21]Weisse K. Maternal and newborn vitamin D status and its impact on food allergy development in the German LINA cohort study[J].Allergy, 2013,68(2):220～228.

[22]Norizoe C.Increased food allergy and vitamin D: Randomized, double～blind, placebo～controlled trial[J].Pediatrics International, 2014,56(1):6～12.

[23]Miles E A, Calder C.Maternal diet and its influence on the development of allergic disease[J].Clinical & Experimental Allergy, 2015,45(1):63～74.

[24]Black N, Sharpe S. Dietary fat and asthma: is there a connection[J]? European Respiratory Journal, 1997,10(1):6～12.

[25]Kull I.Fish consumption during the first year of life and development of allergic diseases during childhood[J].Allergy, 2006,61(8):1009.

[26]D' Vaz N.Postnatal fish oil supplementation in high-risk infants to prevent allergy: randomized controlled trial[J].Pediatrics, 2012,130(4):674～682.

[27]Dunstan J A. Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized, controlled trial[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2003,112(6):1178.

[28]Furuhjelm C. Fish oil supplementation in pregnancy and lactation may decrease the risk of infant allergy[J].Acta Paediatrica, 2009,98(9):1461.

[29]王念蓉.兒童食物過敏的預(yù)后及影響因素研究[J].國際兒科學(xué)雜志, 2008,35(5):460～462.

[30]Kim J.The incidence and risk factors of immediate type food allergy during the first year of life in Korean infants: a birth cohort study[J].Pediatric Allergy & Immunology, 2011,22(7):715～719.

[31]Miran B. Prevalence of immediate-type food allergy in early childhood in Seoul[J].Allergy Asthma & Immunology Research, 2014,6(2):131～136.

[32]Sicherer S H, Sampson H A. Peanut and tree nut allergy[J].Current Opinion in Pediatrics, 2000,12(6): 567.

[33]Sicherer S H.Maternal consumption of peanut during pregnancy is associated with peanut sensitization in atopic infants[J].J Allergy Clin Immunol, 2010,126(6):1191～1197.

[34]Lack G. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood[J].New England Journal of Medicine, 2003,348(11):977～985.

[35]Tariq S M. Cohort study of peanut and tree nut sensitisation by age of 4 years[J].Bmj Clinical Research, 1996,313(7056):514～517.

[36]Bock S A, Muoz-Furlong A, Sampson H A.Further fatalities caused by anaphylactic reactions to food, 2001～2006[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2007,119(4): 1016～1018.

[37]Gray C L.Epidemiology of IgE～mediated food allergy[J].South African Medical Journal, 2015,105(1):165～173.

[38]Von B A.Allergies in high-risk schoolchildren after early intervention with cow's milk protein hydrolysates: 10-year results from the German Infant Nutritional Intervention (GINI) study[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2013,131(6): 1565～1573.

[39]Koplin J J.Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population-based study[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2010,126(4):807～813.

[40]Syed A.Peanut oral immunotherapy results in increased antigen～induced regulatory T-cell function and hypomethylation of forkhead box protein 3 (FOXP3)[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2014, 133(2):500.

[41]Martino D.Epigenome-wide association study reveals longitudinally stable DNA methylation differences in CD4+ T cells from children with IgE-mediated food allergy[J].Epigenetics Official Journal of the Dna Methylation Society, 2014,9(7):998～1006.

[42]Robinson J H, Delvig A A. Diversity in MHC class II antigen presentation[J].Immunology, 2002,105(3): 252～62.

[43]Hollingsworth J W.In utero supplementation with methyl donors enhances allergic airway disease in mice[J].Journal of Clinical Investigation, 2008,118(10):3462～3469.

[44]Junge K M.Increased vitamin D levels at birth and in early infancy increase offspring allergy risk-evidence for involvement of epigenetic mechanisms[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2015,137(2): 610～613.

[45]Nurmatov U.Effectiveness and safety of orally administered immunotherapy for food allergies: a systematic review and meta-analysis[J].British Journal of Nutrition, 2014,111(1):12～22.

2017-06-20

劉小艷(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事兒科臨床工作，420600723@qq.com。

[引著格式]劉小艷. 嬰幼兒早期的營養(yǎng)供給和與食物過敏[J].長江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版), 2017,14(20):68～71,77.

R153.2；R174.4

A

1673-1409(2017)20-0068-04

[編輯] 方多