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        洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液用于診斷洋白蠟花粉過敏的臨床評價(jià)

        2017-03-22 05:45:22王瑞琦周俊雄尹佳王良錄支玉香孫勁旅李宏文利平關(guān)凱顧建青湯蕊李麗莎王子熹徐
        關(guān)鍵詞:白蠟界值變應(yīng)原

        王瑞琦周俊雄尹 佳王良錄支玉香孫勁旅李 宏文利平關(guān) 凱顧建青湯 蕊李麗莎王子熹徐 濤

        [中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài) (過敏)反應(yīng)科過敏性疾病精準(zhǔn)診療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床免疫研究中心,北京100730]

        洋白蠟 (Fraxinus pennsylvanica)在我國北方地區(qū)廣泛分布,洋白蠟花粉是北京地區(qū)空氣中數(shù)量最多的春季花粉[1],也是我國北方地區(qū)重要的春季致敏花粉[2]。

        皮膚試驗(yàn)是診斷過敏性疾病的最常用方法,主要包括皮內(nèi)試驗(yàn)和皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) (skin prick test,SPT)。SPT與皮內(nèi)試驗(yàn)比較,具有操作簡便、特異度高、重復(fù)性好、不易誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)等優(yōu)勢,被歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會 (European Academy of Allergy and Clinical Immunology,EAACI)推薦為診斷過敏性疾病的首選檢查方法[3]。然而,SPT引入我國的時(shí)間不長,臨床應(yīng)用的制劑和方法尚缺乏規(guī)范,也缺乏大樣本的臨床研究資料。本研究旨在以過敏原特異性IgE(specific IgE)檢測為標(biāo)準(zhǔn),評價(jià)洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液用于診斷洋白蠟花粉過敏的有效性和安全性。

        資料與方法

        對象

        選擇2015年8月10日至2016年4月25日于北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科就診的患有過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮炎等過敏性疾病的門診患者1 029例。本研究得到北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn) (編號JS-858),所有受試者簽署了知情同意書。

        入選標(biāo)準(zhǔn):年齡4~70歲;已完成洋白蠟花粉和(或)圓柏、樺樹、梧桐花粉皮內(nèi)試驗(yàn)和 (或)sIgE檢測,皮內(nèi)試驗(yàn)≥ “++”和 (或)sIgE≥0.70 kUA/L。

        排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠期及哺乳期婦女;試驗(yàn)前未停用抗組胺藥物或停藥時(shí)間小于藥物5個(gè)半衰期的患者;正在服用全身糖皮質(zhì)激素者;皮膚劃痕癥陽性者;試驗(yàn)部位有皮膚感染、皮炎或外傷、瘢痕等病理變化者;銀屑病患者;過敏性疾病急性發(fā)作期 (如過敏性哮喘急性發(fā)作)者;有嚴(yán)重影響全身狀態(tài)的疾病(包括嚴(yán)重的高血壓、冠心病等)者;目前正在應(yīng)用β受體阻滯劑治療 (包括局部應(yīng)用)者;3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者;研究者認(rèn)為不適合參加試驗(yàn)的其他情況。

        剔除標(biāo)準(zhǔn):不符合入選或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者;sIgE結(jié)果缺失者;SPT數(shù)據(jù)缺失者;SPT陽性對照出現(xiàn)陰性反應(yīng),或陰性對照出現(xiàn)陽性反應(yīng)者,平均風(fēng)團(tuán)直徑(mean wheal diameter,MWD)<3 mm認(rèn)為陰性,≥3mm認(rèn)為陽性。

        分組標(biāo)準(zhǔn):洋白蠟花粉血清sIgE≥0.35 kUA/L納入陽性組,<0.35 kUA/L納入陰性組。

        方法

        所有受試者同時(shí)接受包括圓柏、樺樹、梧桐、洋白蠟4種春季花粉以及陰性對照和陽性對照在內(nèi)的SPT。研究流程見表1。

        表1 研究流程Table 1 Research flow chart

        洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液由北京協(xié)和醫(yī)院變應(yīng)原制劑室生產(chǎn),生產(chǎn)批號201508D004,2~8℃保存。陰性對照為緩沖鹽水甘油溶液,陽性對照為5 mg/ml磷酸組胺緩沖鹽水甘油溶液。點(diǎn)刺針選用施萊TM一次性使用采血針 (片式點(diǎn)刺針),由淮安藍(lán)星塑料器械開發(fā)有限公司生產(chǎn)。SPT方法參照歐洲標(biāo)準(zhǔn)[4],點(diǎn)刺后15 min讀取結(jié)果,受試者留觀1 h。風(fēng)團(tuán)最長徑為風(fēng)團(tuán)長軸 (D),于長軸的中點(diǎn)做長軸的垂線,以垂線形成的直徑為風(fēng)團(tuán)短軸 (d)。MWD=(D+d)/2。分別記錄點(diǎn)刺后15 min、1 h以及6 h后出現(xiàn)的不良事件。

        血清sIgE檢測應(yīng)用ImmunoCAP?系統(tǒng) (Phadia AB)的全自動熒光免疫分析儀Phadia?1000及配套試劑。

        統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        以洋白蠟花粉sIgE檢測結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn),做受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve,ROC曲線)分析,計(jì)算ROC曲線下面積 (area under curve,AUC),估算 SPT最佳診斷界值及特異度達(dá)95%時(shí)的診斷界值。分析SPT的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。對不良事件的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸與SPT的關(guān)系等進(jìn)行總結(jié),單獨(dú)表述與SPT有關(guān)的不良事件發(fā)生率。

        結(jié) 果

        一般情況

        本試驗(yàn)共計(jì)入組1 029例,無脫落病例,安全集(save set,SS)1 029例。其中23例受試者的sIgE結(jié)果缺失,不進(jìn)入全分析集 (full analysis set,F(xiàn)AS),F(xiàn)AS 1 006例。不符合入組標(biāo)準(zhǔn)72例,SPT陰陽性對照數(shù)據(jù)缺失1例,陰性對照出現(xiàn)陽性反應(yīng)87例,陽性對照出現(xiàn)陰性反應(yīng)107例,剔除病例共計(jì)268例(表3),剔除率26.04%,符合方案集 (per protocol set,PPS) 共761例。

        FAS平均年齡 (32.2±13.7)歲,中位數(shù)33.1歲(最小5.7歲,最大65.3歲),男507例 (50.40%),女499例 (49.60%)。PPS平均年齡 (32.5±13.6)歲,中位數(shù)33.5歲 (最小5.7歲,最大65.3歲),男390例 (51.25%),女371例 (48.75%)。

        PPS集的 SPT組胺陽性對照 MWD為 (4.7±1.4)mm,中位數(shù)4.5 mm,最小值3.0 mm,最大值25.5mm。

        有效性評價(jià)

        以洋白蠟花粉sIgE檢測為標(biāo)準(zhǔn),洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液SPT診斷洋白蠟花粉過敏的ROC曲線:FAS的AUC為0.852,95%可信區(qū)間為0.829~0.876;PPS的AUC為0.870,95%可信區(qū)間為0.845~0.894。

        據(jù)PPS的ROC曲線估算洋白蠟花粉SPT的最佳診斷界值為MWD 3.75 mm,特異度達(dá)95%時(shí)的診斷界值為MWD 4.75 mm。

        分別以MWD 3、3.75、4.75mm為診斷界值,洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液SPT診斷洋白蠟花粉過敏的準(zhǔn)確性 (PPS)見表2、3。

        圖1 洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液SPT診斷洋白蠟花粉過敏的受試者工作特征曲線Fig 1 Receiver operating characteristic curve of Fraxinus pennsylvanica pollen allergen extract SPT in the diagnosis of Fraxinus pennsylvanica pollen allergy

        表2 洋白蠟花粉點(diǎn)刺皮試液SPT診斷洋白蠟花粉過敏的病例分布 (PPS)Table 2 Cases distribution of Fraxinus pennsylvanica pollenallergen extract SPT in the diagnosis of Fraxinus pennsylvanica pollen allergy(PPS)(n)

        安全性評價(jià)

        SS共納入1 029例受試者,其中6例受試者出現(xiàn)7次不良事件,不良事件表現(xiàn)為流流涕、打噴嚏、鼻癢、鼻堵、眼癢、點(diǎn)刺局部皮膚反應(yīng)等 (表4)。所有不良事件均為輕度反應(yīng),未予治療自行緩解。其中2例點(diǎn)刺局部皮膚反應(yīng)與SPT有關(guān),其余5例與SPT可能有關(guān),不良事件發(fā)生率0.583%(6/1 029)。無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

        討 論

        過敏性疾病的輔助診斷方法包括體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)兩大類,體內(nèi)試驗(yàn)主要是皮膚試驗(yàn),體外試驗(yàn)特指血清sIgE檢測。多年來,國內(nèi)廣泛使用的皮膚試驗(yàn)方法是皮內(nèi)試驗(yàn),但該方法假陽性率較高,對操作者的技術(shù)要求高,誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大,在國外已不作為常規(guī)臨床診斷方法使用。SPT被EAACI推薦為診斷過敏性疾病的首選檢查方法,但在我國應(yīng)用尚不普及,臨床可用的點(diǎn)刺用變應(yīng)原制劑種類更是匱乏。

        本研究目的是評價(jià)北京協(xié)和醫(yī)院變應(yīng)原制劑室生產(chǎn)的洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液用于診斷洋白蠟花粉過敏的有效性和安全性。由于過敏原特異性診斷的金標(biāo)準(zhǔn)不易獲得,而采用熒光酶聯(lián)免疫法的Immuno-CAP?系統(tǒng)被公認(rèn)為是過敏原體外診斷的 “金標(biāo)準(zhǔn)”[5],大量臨床研究顯示,SPT與ImmunoCAP?血清sIgE檢測結(jié)果一致性好[6-7],故本研究以Immuno-CAP?血清sIgE檢測作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

        表3 洋白蠟花粉點(diǎn)刺皮試液SPT診斷洋白蠟花粉過敏的準(zhǔn)確性 (PPS)Table 3 Accuracy of Fraxinus pennsylvanica pollen allergen extract SPT in the diagnosis of Fraxinus pennsylvanica pollen allergy(PPS)

        表4 不良事件表現(xiàn)及發(fā)生率Table 4 Manifestation and incidence rate of adverse events

        SPT結(jié)果受受試者皮膚條件、用藥史以及點(diǎn)刺針、操作者手法等影響,為了保證SPT結(jié)果的準(zhǔn)確性,需同時(shí)加做陰性對照和陽性對照。陰性對照通常選用過敏原制劑提取緩沖液,陰性對照出現(xiàn)陽性反應(yīng)的可能原因包括:受試者皮膚劃痕癥陽性,或操作者點(diǎn)刺用力過度。陽性對照通常選用組胺溶液,最初使用1mg/ml鹽酸組胺,為了提高試驗(yàn)的重復(fù)性,目前歐洲推薦使用10mg/ml鹽酸組胺[8]。因鹽酸組胺的藥用制劑在國內(nèi)不易獲得,故本研究選用5 mg/ml磷酸組胺,組胺基質(zhì)濃度介于1 mg/ml和10 mg/ml鹽酸組胺之間。結(jié)果顯示,5mg/ml磷酸組胺陽性對照引起皮膚反應(yīng)的MWD為 (4.7±1.4)mm(3.0~25.5 mm)。合并用藥是造成陽性對照出現(xiàn)陰性反應(yīng)的重要原因,另外操作者點(diǎn)刺力度不足也可能造成陽性對照出現(xiàn)陰性反應(yīng)。為保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性,本研究對陰性對照出現(xiàn)陽性反應(yīng)者以及陽性對照出現(xiàn)陰性反應(yīng)者予以剔除。

        本研究剔除病例265例,剔除率25.75%(265/1 029),其中因SPT陰性對照出現(xiàn)陽性反應(yīng)剔除者104例,因陽性對照出現(xiàn)陰性反應(yīng)剔除者86例。除了門診患者用藥史不詳可能對試驗(yàn)的影響外,點(diǎn)刺針的選用可能也是影響試驗(yàn)結(jié)果的重要原因。點(diǎn)刺針的種類多樣,用不同的點(diǎn)刺針進(jìn)行SPT的比較研究顯示,單頭Lancet鋼針的重復(fù)性最好,假陰性和假陽性少,受試者疼痛感輕[9-10]。本研究選用一次性使用采血針(片式點(diǎn)刺針),該點(diǎn)刺針不是過敏原SPT專用,但是國內(nèi)唯一有醫(yī)療器械注冊證的點(diǎn)刺針。與單頭Lancet鋼針相比,該點(diǎn)刺針也是鋼片式,單頭,但肩部較窄且鋒利,不易于操作者控制點(diǎn)刺力度,點(diǎn)刺力度過輕可能造成假陰性反應(yīng),力度過重可能造成假陽性反應(yīng)。

        SPT的典型皮膚反應(yīng)是風(fēng)團(tuán)和紅暈反應(yīng),一般以風(fēng)團(tuán)反應(yīng)的大小作為SPT結(jié)果判讀指標(biāo),紅暈反應(yīng)的重復(fù)差,不作為SPT結(jié)果判讀的參考[4]。風(fēng)團(tuán)的大小可以用掃描面積、MWD或最長徑表示;掃描面積可以最準(zhǔn)確地反映風(fēng)團(tuán)大小,但量取方法比較復(fù)雜,不宜臨床常規(guī)使用[11];當(dāng)風(fēng)團(tuán)面積大于17 mm2時(shí),最長徑能更好地反映風(fēng)團(tuán)大小,而且更易于量取[12]。MWD仍然是最常用的SPT結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn),歐洲標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為MWD≥3mm(風(fēng)團(tuán)面積≥7mm2)為SPT陽性[3],本研究也以MWD判讀結(jié)果。雖然皮膚對組胺的反應(yīng)有個(gè)體差異,但這種差異與過敏原引起的皮膚反應(yīng)無關(guān),所以過敏原SPT結(jié)果的判讀與組胺陽性對照的反應(yīng)大小無關(guān)[13]。

        對于MWD這一連續(xù)性資料,本研究采用了ROC曲線分析。一般認(rèn)為,AUC在0.5~0.7之間,診斷準(zhǔn)確性較低;AUC在0.7~0.9之間,診斷有一定準(zhǔn)確性;AUC>0.9時(shí),診斷準(zhǔn)確性較高。本研究ROC曲線AUC為0.870(95%可信區(qū)間0.845~0.894),接近0.9,因此可認(rèn)為洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液用于診斷洋白蠟花粉過敏有較好的診斷價(jià)值。

        敏感度和特異度是評價(jià)診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的重要指標(biāo),受患病率影響很小,但受選定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(臨界值)的影響較大。選擇高敏感度時(shí),特異度會降低,增加誤診率;選擇高特異度時(shí),敏感度會降低,增加漏診率。通常以產(chǎn)生漏診和誤診之和最小時(shí)的數(shù)據(jù)定為臨界值,此時(shí)準(zhǔn)確率最大,但臨床實(shí)用性不一定高[14]。為了更全面地評價(jià)變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液的診斷價(jià)值,需要考慮各種不同的診斷界值。由ROC分析估算,洋白蠟花粉SPT的最佳診斷界值為MWD 3.75 mm,特異度達(dá)95%時(shí)的診斷界值為MWD 4.75mm。分別以歐洲推薦的MWD 3 mm以及3.75和4.75 mm作診斷界值,洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液用于診斷洋白蠟花粉過敏的敏感度依次降低,分別為0.860 2(95%可信區(qū)間0.828 7~0.891 7)、0.720 4(95%可信區(qū)間0.679 6~0.761 2)、0.554 8(95%可信區(qū)間0.509 7~0.600 0);特異度依次升高,分別為0.689 0(95%可信區(qū)間0.636 5~0.741 4)、0.893 0(95%可信區(qū)間0.857 9~0.928 0)、0.953 2(95%可信區(qū)間0.929 2~0.977 1)??梢?,選用小的MWD作診斷界值,敏感度高,特異度低,后果是誤診率高;選用大的MWD作診斷界值,敏感度低,特異度高,后果是漏診率高。雖然3.75mm是最佳診斷界值,這時(shí)敏感度和特異度之和最大,準(zhǔn)確率最高,但因?yàn)镾PT操作簡便,價(jià)格便宜,往往用于過敏原的初步篩查,需要保證較高的敏感度,減少漏診,所以筆者認(rèn)為選擇較小的MWD,即3mm作為洋白蠟花粉SPT的診斷界值為宜。以更大的MWD 4.75 mm作診斷界值時(shí),試驗(yàn)的陽性預(yù)測值達(dá)到0.948 5(95%可信區(qū)間0.922 3~0.974 8),即洋白蠟花粉 SPT的MWD達(dá)4.75 mm時(shí),約95%的受試者洋白蠟花粉sIgE檢測陽性,誤診率僅約5%。以上結(jié)果提示,在有相關(guān)臨床病史的前提下,洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液SPT的MWD>4.75 mm時(shí),基本無需進(jìn)行sIgE檢測,即可做出洋白蠟花粉過敏的診斷;當(dāng)MWD大于3 mm但小于4.75 mm時(shí),過敏可能性大,需進(jìn)行sIgE檢測以輔助診斷;如果無典型病史,且MWD小于3 mm時(shí),可基本排除洋白蠟花粉過敏的診斷。

        過敏原SPT的不良反應(yīng)包括點(diǎn)刺局部皮膚反應(yīng)、水腫、口唇癢、全身皮膚反應(yīng)、消化道癥狀、呼吸道癥狀、喉頭水腫、呼吸困難和過敏性休克等[15],本研究1 029例受試者共發(fā)生6例7次不良事件,不良事件發(fā)生率0.583%(6/1 029),均與試驗(yàn)藥物有關(guān)或可能有關(guān),表現(xiàn)為流鼻涕、打噴嚏、鼻癢、鼻堵、眼癢以及點(diǎn)刺局部皮膚反應(yīng)等,均為輕度,未經(jīng)治療自行緩解。無嚴(yán)重不良事件。雖然,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,吸入物SPT引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率極低,僅僅小于0.02%[15-17],但因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)(如過敏性休克)往往危及生命,所以SPT需要經(jīng)由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員實(shí)施,并配備必要的搶救設(shè)備,SPT后觀察至少30min,以進(jìn)一步提高SPT的安全性。

        綜上所述,洋白蠟花粉變應(yīng)原點(diǎn)刺皮試液用于診斷洋白蠟花粉過敏有較好的診斷價(jià)值,安全性好,結(jié)合病史和不同的診斷界值,可以提高診斷的準(zhǔn)確性。

        [1]何海娟,王良錄,張宏譽(yù).北京城區(qū)空氣中花粉分析[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2008,2:179-183.

        [2]王瑞琦,張宏譽(yù).20萬項(xiàng)次過敏原特異性IgE檢測結(jié)果 [J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2012,6:18-23.

        [3]Position paper:Allergen standardization and skin tests.The European Academy of Allergology and Clinical Immunology[J].Allergy,1993,48:48-82.

        [4]Heinzerling L,Mari A,Bergmann KC,et al.The skin prick test—European standards[J].Clin Transl Allergy,2013,3:3.

        [5]Akdis CA,Agache I.Global Atlas of Allergy[EB/OL].[2016-07-18].http://www.eaaci.org/GlobalAtlas/GlobalAtlassAllergy.pdf.

        [6]Crobach MJ,Hermans J,Kaptein AA,et al.The diagnosis of allergic rhinitis:how to combine the medical history with the results of radioallergosorbent tests and skin prick tests[J].Scand JPrim Health Care,1998,16:30-36.

        [7]Wood RA,Phipatanakul W,Hamilton RG,et al.A comparison of skin prick tests,intradermal skin tests,and RASTs in the diagnosis of catallergy[J].JAllergy Clin Immunol,1999,103:773-779.

        [8]Malling HJ.Skin prick testing and the use of histamine references[J].Allergy,1984,39:596-601.

        [9]CarrWW,Martin B,Howard RS,et al.Comparison of test devices for skin prick testing[J].J Allergy Clin Immunol,2005,116:341-346.

        [10]Werther RL,Choo S,Lee KJ,et al.Variability in skin prick test results performed by multiple operators depends on the device used[J].World Allergy Organ J,2012,5:200-204.

        [11]van der Valk JP,Gerth van Wijk R,Hoorn E,et al.Measurement and interpretation of skin prick test results[J].Clin Transl Allergy,2016,6:8.

        [12]Konstantinou GN,Bousquet PJ,Zuberbier T,et al.The longest wheal diameter is the optimal measurement for the evaluation of skin prick tests[J].Int Arth Allergy Immunol,2010,151:343-345.

        [13]Bernstein IL,Storms WW.Practice parameters for allergy diagnostic testing.Joint task force on practice parameters for diagnosis and treatment of asthma.The American Academy of Allergy,Asthma and Immunology and the American College of Allergy,Asthma and Immunology[J].Ann Allergy Asthma Immunol,1995,75:543-625.

        [14]李強(qiáng).如何正確開展臨床診斷性研究——診斷性研究的評價(jià)方法及評價(jià)指標(biāo) [J].中國全科醫(yī)學(xué),2006,9:342-343.

        [15]Lin MS,Tanner E,Lynn J,et al.Non fatal systemic allergic reactions induced by skin testing and immunotherapy[J].Ann Allergy,1993,71:557-562.

        [16]LiccardiG,D'Amato G,Canonica GW,et al.Systemic reactions from skin testing:literature review[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2006,16:75-78.

        [17]Sleeaturay P,Nasser S,Ewan P.The incidence and features of systemic reactions to skin prick tests[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2015,115:229-233.

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