王亞萍　陳鍇　劉曉斌

[摘要] 胃癌是我國消化道常見的惡性腫瘤，在我國惡性腫瘤的發(fā)病中占第3位，嚴(yán)重影響了人們的生體健康。氧化苦參堿是從中草藥苦豆子及苦參根中提取的，是一類苦參次堿-15-酮化合物，其對腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用。維生素C是一種具有多種生物學(xué)功能的水溶性己糖衍生物，是天然的抗氧化劑，對腫瘤的發(fā)生有預(yù)防作用。本文對氧化苦參堿聯(lián)合維生素C抑制胃癌細(xì)胞增殖進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 氧化苦參堿；維生素C；胃癌細(xì)胞

[中圖分類號] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0052-04

[Abstract] Gastric cancer is a common malignant tumor of digestive tract in China， which is accounted for the third occurrence of malignant tumor in China， and it has greatly threatened people's health. Oxymatrine is extracted from Chinese herbal medicine Sophora alopecuroides L. and Sophorae Flavescentis Radix， which is a kind of matridine-15-ketone compound， and it has significant inhibitory effect for tumor cells. Vitamin C is a kind of water-soluble hexose derivative with various biological function， and it is a natural antioxidant， which has preventive effect for the occurrence of tumor. This paper makes a review of oxymatrine and vitamin C in inhibiting the proliferation of gastric carcinoma cells.

[Key words] Oxymatrine； Vitamin C； Gastric carcinoma cells

胃癌是全球范圍內(nèi)共同關(guān)心的世界性醫(yī)療衛(wèi)生問題，也是最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)達(dá)到第2位[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球新增胃癌患者達(dá)到952 000例，其中42%在中國[3-4]，在全部惡性腫瘤中胃癌占到了第3位，而在消化道系統(tǒng)中達(dá)到了首位。當(dāng)前認(rèn)為，引發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因不僅是異常的細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖失控，而且和腫瘤細(xì)胞凋亡失衡密切相關(guān)。對于腫瘤細(xì)胞凋亡失衡，可干預(yù)調(diào)節(jié)使腫瘤細(xì)胞凋亡，成為治療腫瘤的策略。

臨床實(shí)踐證明，在胃癌的預(yù)防、治療中，中醫(yī)藥發(fā)揮著較為顯著的功效，單獨(dú)應(yīng)用中藥或者與中藥復(fù)方聯(lián)合治療胃癌，療效得到肯定，同時降低了放化療所致的毒副作用。當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究闡述了大多數(shù)中藥可通過干擾腫瘤細(xì)胞增殖、代謝、生長等，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。而中藥氧化苦參堿具有抗腫瘤作用，且副作用小，價格低廉，從而備受關(guān)注。維生素C不僅有營養(yǎng)作用，且具有協(xié)同化療藥物抗腫瘤的作用。氧化苦參堿聯(lián)合維生素C作用于腫瘤細(xì)胞既提高了抗腫瘤的療效，且副作用得到顯著的降低，是目前研究的熱點(diǎn)，本文對此進(jìn)行闡述。

1 氧化苦參堿

氧化苦參堿（oxymatrine）是從中草藥苦豆子及苦參根中提取的，同苦參堿（matrin）、槐啶堿（sophoridine）、槐胺堿（sophoramine）、槐果堿（sophocarpine）等屬于苦參性生物堿，是一類苦參堿-15-酮化合物的一種基本結(jié)構(gòu)。依據(jù)《本草綱目》中記錄：苦參性寒、味苦，無毒，主治黃疸、溺有余瀝等，有補(bǔ)中明目、清熱、祛風(fēng)燥濕、解毒等功效。目前通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床研究表明[5-6]，氧化苦參堿具有抗腫瘤、抗哮喘、抗炎鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗?jié)兗懊庖哒{(diào)節(jié)等作用。氧化苦參堿的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡與分化、抑制癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移、抑制癌細(xì)胞形成新生血管、抑制端粒酶活性、抑制癌細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生、促進(jìn)宿主抗癌免疫反應(yīng)等。

1.1 氧化苦參堿抑制胃癌細(xì)胞增殖的機(jī)制

1.1.1 抵抗癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移 細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移與蛋白的翻譯及表達(dá)密切相關(guān)，而4E（eIF4E）為真核起始因子，其在翻譯起始的過程中占據(jù)了重要的作用，癌的發(fā)生起因于致癌因素對細(xì)胞的數(shù)次攻擊，使細(xì)胞DNA損傷而突變。細(xì)胞的生長增殖同蛋白的翻譯及表達(dá)密不可分，而在蛋白翻譯中具有關(guān)鍵的起始因子是4E（eIF4E），且磷酸化的eIF4E可使多聚體eIF4F與mRNA解離，使核糖體結(jié)合在mRNA上[7]，促進(jìn)了蛋白的表達(dá)，給細(xì)胞增殖提供準(zhǔn)備。彭燕等[8]報(bào)道氧化苦參堿抑制腫瘤增殖可能是減弱LoVo細(xì)胞c-myc途徑，或者通過阻滯蛋白酶體而抑制泛素-蛋白酶體通路的途徑；同時阻滯細(xì)胞周期G/S期。

1.1.2 抗癌細(xì)胞新生血管的生成 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是擁有高度特異性的細(xì)胞因子，能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，增進(jìn)血管通透性，促進(jìn)血管形成[9]。癌細(xì)胞的生長與發(fā)展和癌細(xì)胞新生血管的形成非常密切。對腫瘤血管生成的研究表明：VEGF基因全長為14×103 bp，位于染色體6p21.3上，編碼VEGFA121等5種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[10]。劉益均等[11]科研組探討氧化苦參堿能阻滯SGC-7901細(xì)胞對腫瘤VEGF的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，研究說明氧化苦參堿能抑制腫瘤新生血管的生成。氧化苦參堿可下調(diào)乳腺癌4T1細(xì)胞模型小鼠VEGFR-2和VEGF表達(dá)[12]，也可降低MDA-MB-231細(xì)胞、A549細(xì)胞基因VEGF分泌[13-14]，提示氧化苦參堿有抗新生血管生成的作用，達(dá)到阻滯腫瘤血管生成、抗腫瘤的目的。

1.1.3 調(diào)控癌細(xì)胞周期 細(xì)胞周期的調(diào)控觸及許多蛋白和基因的參與，從而形成復(fù)雜的分子信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，而惡性腫瘤和細(xì)胞周期紊亂的基本生物學(xué)特性是腫瘤細(xì)胞失控的增殖[15]。腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周期失調(diào)之間有著非常密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿能殺傷人胃癌細(xì)胞，與細(xì)胞周期的調(diào)控有關(guān)，氧化苦參堿可阻止細(xì)胞在G0/G1期，減少S期細(xì)胞的數(shù)量[16]。究其原因可能是通過影響hTERT及上游基因調(diào)控的表達(dá)（如mad1及p53增強(qiáng)的表達(dá)）來抵制癌細(xì)胞端粒酶的活性，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。李順等[17]研究在體外將氧化苦參堿作用于膀胱癌株，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿能明顯抑制T24細(xì)胞的增殖，其細(xì)胞周期抑制出現(xiàn)在G0/G1期，S期同陰性對照組相比，呈下降，而G1期出現(xiàn)特征性的凋亡峰。綜上所述，氧化苦參堿對細(xì)胞周期的影響是通過多因素、多基因的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)的。

1.1.4 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡 腫瘤的形成是多階段、多基因、多步驟非常復(fù)雜的過程，與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡三者之間的關(guān)系受到破壞緊密相關(guān)[18]。細(xì)胞凋亡即細(xì)胞程序性死亡，受到基因控制，且與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，是維持機(jī)體正常發(fā)育和自穩(wěn)狀態(tài)平衡的重要機(jī)制，多種因素兼可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bcl-2家族蛋白為參與線粒體凋亡通路，依據(jù)其功能分為促調(diào)亡蛋白和抗調(diào)亡蛋白，促凋亡蛋白和抗調(diào)亡蛋白互相形成一個網(wǎng)絡(luò)，共同競爭性地調(diào)理Cyt-c和誘導(dǎo)凋亡因子AIF的釋放，結(jié)果誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]。劉粉霞等[20]研究報(bào)道氧化苦參堿誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡可能與凋亡分子Bcl-2和Bax的表達(dá)有關(guān)，通過研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞的凋亡與Bcl-2表達(dá)下調(diào)和Bax表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。研究報(bào)道抗癌細(xì)胞凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，促細(xì)胞凋亡分子Bad、Bim的上調(diào)，通過調(diào)節(jié)IAP蛋白的表達(dá)，引發(fā)氧化反應(yīng)，致使線粒體跨膜電位得以改變，釋放細(xì)胞色素C，可通過caspase-9/-3表達(dá)誘導(dǎo)Eca109細(xì)胞、SMMC-7721細(xì)胞、人黑素瘤A375、人胰腺癌PANC-1細(xì)胞[21-23]等凋亡。

2 維生素C

2.1 維生素理化特性

維生素C是6個碳原子的多羥基化合物，丟失時可致壞血病，故又叫抗壞血酸。維生素C可參與氨基酸的代謝及組織細(xì)胞間質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、膠原蛋白等的合成，能加強(qiáng)對感染的抵抗力，參與解毒等。對于維生素C的抗腫瘤，自20世紀(jì)70年代至今，得到了廣泛的關(guān)注。通過靜脈注射大劑量維生素C可抵制進(jìn)展期腎細(xì)胞癌、膀胱癌及B細(xì)胞淋巴瘤的生長[24-25]。陳雄等[26]證實(shí)當(dāng)維生素C濃度>1 mmol/L時可有效抵制胰腺癌PANC-1細(xì)胞的增殖。維生素C具有較強(qiáng)的抗氧化性，具有巰基酶及谷胱甘肽的還原狀態(tài)，發(fā)揮解毒作用，維生素C可促進(jìn)膽固醇代謝，增加機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)非特異性免疫功能，預(yù)防感染，清除機(jī)體內(nèi)自由基，殺滅致癌物質(zhì)。

2.2 維生素C抗腫瘤的作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素C對多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有抑制及殺傷等功效。李能等[27]研究發(fā)現(xiàn)，通過體外實(shí)驗(yàn)將維生素C作用宮頸癌Hela細(xì)胞，可明顯抑制細(xì)胞周期生長。維生素C應(yīng)用于25株人腫瘤細(xì)胞、18株小鼠腫瘤細(xì)胞和5株正常細(xì)胞的抗腫瘤活性的研究表明，維生素C對25株人腫瘤細(xì)胞敏感性最差，對18株小鼠腫瘤細(xì)胞有程度不等的細(xì)胞毒作用，但對正常細(xì)胞沒有殺傷作用[28]。王新保等[29]報(bào)道維生素C可抑制各種類型胃癌細(xì)胞的生長。對于維生素C抗腫瘤在體內(nèi)的研究，Padayatty等[30]報(bào)道將大劑量維生素C注射給B細(xì)胞淋巴瘤、晚期膀胱癌及腎癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者腫瘤減退。王曉紅等[31]報(bào)道，通過給晚期非小細(xì)胞肺癌患者口服大劑量維生素C和電磁波聯(lián)合化療發(fā)現(xiàn)，維生素C可提高療效且無并發(fā)癥發(fā)生。

3 氧化苦參堿聯(lián)合維生素C作用于胃癌細(xì)胞

近年來，在抗腫瘤藥物的選擇中，中藥的研究越來越受到人們的青睞，現(xiàn)在已明確一些中藥及中草藥的提取物擁有顯著的抗腫瘤作用[32-33]，尤其是對氧化苦參堿的研究亦一直受到了普遍的關(guān)注。關(guān)于維生素C的抗腫瘤作用是近幾年來被研究的熱點(diǎn)之一，其不僅僅具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，而且可以激活P53基因增加對細(xì)胞的毒性作用，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素C可提高機(jī)體或細(xì)胞的抗氧化能力，能消除生物反應(yīng)中產(chǎn)生的氧自由基，另外也可增加抗腫瘤藥物療效[34-35]。因此現(xiàn)已有多篇報(bào)道并證實(shí)維生素C能與中藥比如三氧化二砷[36]聯(lián)用，及其維生素C聯(lián)合一些化療藥物如順鉑[37]等能獲得較強(qiáng)的抗腫瘤作用，氧化苦參堿聯(lián)用維生素C抗腫瘤細(xì)胞的作用是我們所關(guān)注的問題，希望二者聯(lián)合用藥能施展出更有效的抗腫瘤作用。有研究探討氧化苦參堿聯(lián)合維生素C在胃癌細(xì)胞中的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：氧化苦參堿聯(lián)合維生素C可以明顯地抑制胃癌細(xì)胞的增殖，且隨著藥物濃度的增加和作用時間的延長，對細(xì)胞的抑制率越高，藥物的敏感性增加，且聯(lián)合用藥組對胃癌細(xì)胞的抑制增殖作用相比單藥治療更加顯著[16]。

4 小結(jié)

氧化苦參堿對多種胃癌細(xì)胞均有抑制及誘導(dǎo)凋亡作用，具有副作用輕、易獲取、來源廣、價廉等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用前景非常廣闊。氧化苦參堿同奧沙利鉑、順鉑等其他抗腫瘤藥物聯(lián)合作用，效果也非常明確。目前關(guān)于維生素C與抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的研究開展工作亦非常廣泛，聯(lián)合維生素C可減少抗癌藥物的劑量，但對抗癌藥物的療效不影響，如若聯(lián)用大劑量維生素C抗腫瘤治療，不但能減少抗癌藥物的劑量，還能減輕藥物對胃腸道等的副作用。人們也越來越多地關(guān)注維生素C新作用的研究，它同抗癌藥物聯(lián)合的作用的機(jī)制有待進(jìn)一步探討，為臨床上腫瘤治療提供新的方法。

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（收稿日期：2016-10-21 本文編輯：張瑜杰）