李 芳，王心然，鄧會(huì)巖，岳 萌，劉月平

胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌61例臨床病理特征及其預(yù)后分析

李 芳，王心然，鄧會(huì)巖，岳 萌，劉月平

目的探討胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas，MANEC）的臨床病理特征及預(yù)后分析。方法回顧61例胃MANEC的臨床病理資料，重新閱片及免疫組化檢測(cè)，并進(jìn)行隨訪。結(jié)果光鏡下所有腫瘤均由腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分構(gòu)成，且兩種成分各占比例均 ＞30%。免疫表型：腺癌成分 CK、CEA均陽(yáng)性，神經(jīng)內(nèi)分泌成分15例Syn、CD56、CgA均陽(yáng)性；20例CgA、Syn均陽(yáng)性，CD56陰性；24例 CD56、Syn均陽(yáng)性，CgA陰性；2例CD56、CgA均陽(yáng)性，Syn陰性。61例中5例失訪，18例健在，38例死亡。結(jié)論胃 MANEC臨床癥狀缺乏特異性，預(yù)后較差，結(jié)合免疫組化結(jié)果可做出準(zhǔn)確診斷，并對(duì)制定合理治療方案、改善患者預(yù)后具有重要意義。

胃腫瘤；混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床病理特征；免疫組織化學(xué)；預(yù)后

中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)（2013）［1］中將混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas，MANEC）定義為：同時(shí)具有腺管形成的經(jīng)典型腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)特點(diǎn)的上皮性腫瘤，每種成分至少各占腫瘤的30%，均為惡性；少數(shù)情況下，可以是鱗狀細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的混合［1］。國(guó)內(nèi)報(bào)道原發(fā)于胃腸道的MANEC發(fā)生率僅為 0.3% ～4.41%［2－3］，且其生物學(xué)特性、惡性程度、病理學(xué)特征及預(yù)后差異較大，臨床上常認(rèn)識(shí)不足。本文回顧性分析 61例胃 MANEC患者的臨床病理資料、隨訪情況，并結(jié)合文獻(xiàn)分析復(fù)習(xí)，旨在總結(jié)其臨床病理特征，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 2013年 1月～2015年12月61例胃 MANEC根治性手術(shù)切除標(biāo)本。其中男性53例，女性8例；年齡39～77歲，平均52.18歲，臨床主要表現(xiàn)：腹痛、腹脹25例，進(jìn)食梗阻感11例，乏力 13例，咯血4例，噯氣16例，黑便19例。同一患者可有多種臨床表現(xiàn)。術(shù)前發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移2例，卵巢轉(zhuǎn)移1例，術(shù)中合并胃間質(zhì)瘤1例，腎透明細(xì)胞癌1例，原發(fā)性肝細(xì)胞癌1例，淋巴結(jié)霍奇金邊緣區(qū) B細(xì)胞淋巴瘤 1例。其中 3例進(jìn)行術(shù)前 XELOX方案的新輔助化療，術(shù)后接受輔助化療，共8個(gè)療程。31例術(shù)后行 FOLFOX 4方案 14天為 1周期。21例術(shù)后行FLP方案，21天為1周期。6例術(shù)后未行特殊治療。

1.2 方法標(biāo)本均以 10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋，4μm厚連續(xù)切片，HE染色，光鏡下進(jìn)行組織學(xué)形態(tài)觀察。免疫組化采用 EnVision法，一抗 Syn、CgA、CD56、CEA、CK、Ki-67均購(gòu)自 DAKO公司；PBS代替一抗作陰性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定Syn、CgA、CD56、CEA、CK陽(yáng)性信號(hào)均定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，Ki-67陽(yáng)性定位于細(xì)胞核。

1.4 隨訪61例患者通過門診、再次住院及電話隨訪等方式獲得隨訪，隨訪3～36個(gè)月，截止日期2016年3月31日，失訪5例。

2 結(jié)果

2.1 眼觀61例胃 MANEC均接受胃癌根治性手術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中腫瘤位于賁門胃底部 53例，胃體部 3例，胃竇部5例；潰瘍型54例，浸潤(rùn)型2例，隆起型 4例，淺表糜爛型1例；腫瘤最大徑0.5～10 cm，平均4.63 cm，≤4.5 cm 者34例，＞4.5 cm者27例。腫瘤 TNM分期：1例為T1N1M0，4例為T2N0M0，4例為T2N1M0，1例為T2N2M0，1例為 T2N2M1，10例為 T3N0M0，15例為 T3N1M0，9例為T3N2M0，2例為T3N3M0，6例為T3N2M1，8例為T3N3M1。

2.2 鏡檢所有腫瘤均由腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分構(gòu)成（圖1），且兩種成分各占比例均 ＞30%。腺癌成分主要由中分化管狀腺癌及低分化腺癌構(gòu)成，其中中分化管狀腺癌10例，低分化腺癌45例，6例合并黏液腺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為小細(xì)胞型1例，大細(xì)胞型 60例。神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)域主要呈實(shí)性巢團(tuán)狀、菊形團(tuán)及類器官樣結(jié)構(gòu)，小細(xì)胞型瘤細(xì)胞較小，排列致密，胞質(zhì)少，核圓形、卵圓形，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，核仁不明顯，核分裂象易見；大細(xì)胞型胞質(zhì)豐富、淡染，胞核大，染色質(zhì)粗顆粒狀、核仁明顯，核分裂象易見，腫瘤壞死明顯。本組37例中腺癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分緊密相鄰但不混淆，24例兩種成分相互交叉混合，部分區(qū)域以腺癌為主，部分區(qū)域以神經(jīng)內(nèi)分泌癌為主，兩者之間無(wú)截然分界。浸潤(rùn)深度：黏膜及黏膜下層各1例、肌層11例、漿膜下45例、穿透漿膜及侵犯鄰近結(jié)構(gòu) 3例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 47例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例；47例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≤3個(gè)者25例，＞3個(gè)者22例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腺癌轉(zhuǎn)移16例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移 14例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成分均為腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌者8例，兩種成分同時(shí)轉(zhuǎn)移到同一淋巴結(jié)上者 9例；有脈管瘤栓36例，無(wú)脈管瘤栓25例；有神經(jīng)受侵29例，無(wú)神經(jīng)受侵32例。3例術(shù)前新輔助化療的病例，術(shù)后腫瘤退縮分級(jí)均為3級(jí)。

圖1 MANEC組成：腺癌成分（藍(lán)色箭頭）與神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分（橙色箭頭）共存 圖2 神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分中Syn呈陽(yáng)性，EnVision法圖3 神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分中CgA呈陽(yáng)性，EnVision法 圖4 神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分中 CD56呈陽(yáng)性，EnVision法 圖5 腺癌成分 Ki-67增殖指數(shù)40%，EnVision法 圖6 神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分 Ki-67增殖指數(shù)80%，EnVision法

2.3 免疫表型61例胃 MANEC中腺癌成分 CEA和 CK均陽(yáng)性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性或點(diǎn)灶狀陽(yáng)性；神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分15例Syn（圖2）、CgA（圖3）、CD56（圖4）均陽(yáng)性；20例CgA、Syn均陽(yáng)性，CD56陰性；24例CD56、Syn均陽(yáng)性，CgA陰性；2例 CD56、CgA均陽(yáng)性，Syn陰性，Ki-67增殖指數(shù)在腺癌區(qū)域?yàn)?0%～70%（圖5），神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)域?yàn)?0%～90%（圖6）。

2.4 隨訪56例胃 MANEC獲得完整隨訪資料，其中 18例健在，多腺癌為主型，9例為中分化管狀腺癌，3例為低分化腺癌，6例為黏液腺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分18例均為大細(xì)胞癌。兩種成分緊密相鄰但不混淆者7例，混合存在者11例。無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者10例，3例淋巴結(jié)為腺癌成分轉(zhuǎn)移，腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌均有者1例，兩種成分同時(shí)轉(zhuǎn)移到同一個(gè)淋巴結(jié)上者4例。18例患者生存期1～27個(gè)月，平均19個(gè)月；38例死亡。56例患者術(shù)前 2例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，1例發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移。術(shù)后12例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（其中 1例近期發(fā)現(xiàn)），1例肺轉(zhuǎn)移。除近期發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的1例外，其余 15例轉(zhuǎn)移患者現(xiàn)均已死亡。

3 討論

消化道是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的好發(fā)部位，但消化道MANEC臨床較少見，在定義和命名上存在不少混亂，其發(fā)病率及生存率一直未見有明確報(bào)道。近年發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)，可能與人們對(duì)這類疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入以及診斷技術(shù)的提高有關(guān)。胃內(nèi)的 MANEC相對(duì)罕見，與常見的胃腺癌可能共同擁有復(fù)雜的發(fā)展背景，可發(fā)生在胃的任何部位。

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)（2011）將MANEC定義為腫瘤性內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量超過整個(gè)腫瘤細(xì)胞群中的30%，而當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞少于整個(gè)腫瘤細(xì)胞群中的30%時(shí)為癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化［4］。中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)（2013）對(duì) MANEC的定義作出修訂，明確指出若經(jīng)典型腺癌中免疫組化染色顯示散在的、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性細(xì)胞，不符合MANEC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也不建議使用腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的診斷名稱，以免給臨床醫(yī)師帶來(lái)概念上的混淆和治療上的疑惑。胃腺癌中常能發(fā)現(xiàn)伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的成分，但當(dāng)該成分 ＜30%時(shí)，依然應(yīng)將其診斷為腺癌［1］。胃 MANEC常由神經(jīng)內(nèi)分泌癌組成，以大細(xì)胞型多見，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤罕見。

關(guān)于 MANEC組織起源目前尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為，其神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和上皮細(xì)胞均來(lái)源于內(nèi)胚層多潛能干細(xì)胞［5］。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，多潛能干細(xì)胞受激素、微環(huán)境以及基因穩(wěn)定性的影響，產(chǎn)生雙向分化或多向分化，從而形成混合瘤［6］。MANEC兩種腫瘤成分組成方式有 3種：（1）神經(jīng)內(nèi)分泌成分和外分泌成分出現(xiàn)在同一病變的各自區(qū)域（復(fù)合性腫瘤或碰撞瘤）；（2）兩種腫瘤成分緊密、彌漫性混合存在（混合性腫瘤）；（3）單個(gè)腫瘤細(xì)胞呈外分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌雙重特征，具有雙重免疫表型（雙重分泌腫瘤）［7］。

胃 MANEC的預(yù)后較差，手術(shù)切除仍是目前唯一能達(dá)到根治性效果的手段，可聯(lián)合多學(xué)科治療改善患者預(yù)后［8］。Park等［9］認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌分化程度可作為獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。61患者均行根治性手術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)，37例神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分和腺癌成分緊密相鄰但不混淆，24例混合存在，未見雙重分泌特征。其中 10例由中分化管狀腺癌，44例低分化腺癌，6例黏液腺癌伴大細(xì)胞癌構(gòu)成，1例由低分化腺癌合并小細(xì)胞癌構(gòu)成。3例進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，化療效果較差（腫瘤退縮分級(jí)為3級(jí)）。31例術(shù)后行FOLFOX 4方案化療，21例術(shù)后行FLP方案化療。隨訪至今，除失訪5例外，死亡38例，1例近期發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移患者帶病生存，其余17例患者一般情況尚好，但具體與預(yù)后相關(guān)的因素，還需大樣本病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

胃 MANEC臨床較罕見，臨床癥狀缺乏特異性，鑒于胃鏡活檢組織的局限性，首次就診的確診率較低。目前，生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽）已被用于中、晚期胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，尤其對(duì)已經(jīng)轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可有效地控制類癌綜合征并抑制腫瘤的發(fā)展［10］。因此，病理醫(yī)師實(shí)際工作中需對(duì)可疑病例予以重視，對(duì)標(biāo)本充分取材，結(jié)合免疫組化結(jié)果分析做出準(zhǔn)確診斷，制定合理治療方案、改善患者預(yù)后。

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R 735.2

B

1001－7399（2017）01－0081－03

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.020

接受日期：2016－11－05

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助（8130327）、河北省衛(wèi)生廳2016年度醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃（20160631）

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院病理科，石家莊 050011

李 芳，女，主治醫(yī)師。E-mail：lifang198308＠163.com劉月平，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail：annama＠163.com