黃祺

就像共享單車的風(fēng)靡一樣，科學(xué)家們也越來越愿意合作、分享和交換生物樣本信息資源，這樣的共享，將給中國的臨床醫(yī)學(xué)研究以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)帶來巨大的改變。

病人常常問醫(yī)生兩個問題：我為什么會得這個??？有什么辦法能治療？其實，醫(yī)生同樣想得到答案。臨床醫(yī)學(xué)要回答這兩個問題，需要開展臨床醫(yī)學(xué)研究，巧婦難為無米之炊，臨床科研中的“米”，就是生物樣本。對于科研人員來說，生物樣本貴如金。

上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院內(nèi)，記者眼前的一個特殊房間，就是存“米”的地方。

長征醫(yī)院的全自動深低溫生物樣本庫。

一扇嵌入墻體的玻璃門，泛著藍色的光。門里，是空空的支架，看起來像一臺冰柜;門邊，長條形的顯示器上排列著紅色的數(shù)字，又像是部電梯。其實呢，上面這兩個猜測都算有點道理。它是一個冰柜，以深低溫的環(huán)境儲存生物樣本，最大限度地保證生物樣本的質(zhì)量;同時，它也像一部電梯，生物樣本被送進藍色的玻璃門后，門內(nèi)的設(shè)備將自動把樣本輸送到樣本庫深處的儲存區(qū)域，就像電梯將人送達某個樓層。當(dāng)科研人員需要某個樣本的時候，只要在管理樣本信息的電腦中搜索樣本代碼，樣本庫又會自動尋找到這個樣本，把它輸送到玻璃門后，供人取用。

你可以想象，生物樣本庫就像一座圖書館。對于普通人而言，生物樣本庫是一個非常陌生的名字，但它與每個人的生命健康，有著既遙遠又直接的關(guān)系?！罢l擁有生物樣本庫，誰就擁有醫(yī)學(xué)研究的明天?！苯陙碜顭衢T的“分子醫(yī)學(xué)”“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”與“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”，都要基于現(xiàn)代化的生物樣本庫。

2016年的12月6日，長征醫(yī)院為全新的生物樣本庫舉行了隆重的啟用儀式，由于這套生物樣本庫是我國首個采用全自動深低溫百萬級生物樣本庫，啟動儀式吸引了行業(yè)內(nèi)專家和媒體的關(guān)注。

通常，生物樣本都是在醫(yī)院中產(chǎn)生，如醫(yī)生采集病人的組織樣本用于病理檢查，一部分會留作樣本，儲存進樣本庫。由于人口基數(shù)大，每一天，中國的醫(yī)院里會產(chǎn)生數(shù)量驚人的生物樣本，這些樣本是讓國外同行艷羨的豐富的科研資料。但是，由于過去國內(nèi)生物樣本庫的建設(shè)和管理缺乏規(guī)范、專業(yè)人員缺乏、硬件設(shè)施比較落后，再加上擁有樣本庫的各家機構(gòu)缺少合作和共享，中國海量的生物樣本資源并沒有得到很好的利用。這樣的狀況曾經(jīng)導(dǎo)致中國臨床醫(yī)學(xué)科研論文質(zhì)量不高，很難獲得開創(chuàng)性的轉(zhuǎn)化研究成果。

近幾年，中國生物樣本庫進入了全新的發(fā)展階段，中國有了自己的生物樣本庫建設(shè)和管理指南。據(jù)悉，今年，中國第一個生物樣本庫國家標(biāo)準(zhǔn)即將出臺。同時，醫(yī)院、高校、科研機構(gòu)高度重視生物樣本庫的建設(shè)，共享生物樣本信息已經(jīng)成為共識。就像共享單車的風(fēng)靡一樣，科學(xué)家們也越來越愿意合作、分享和交換生物樣本信息資源，這樣的共享，將給中國的臨床醫(yī)學(xué)研究以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)帶來巨大的改變。

你以為只是臺冰箱

生物樣本庫并不是一個新鮮的概念，自從有了儲存、冷藏的技術(shù)，醫(yī)生們就有意識地將治療中產(chǎn)生的血液、組織等生物樣本保留下來，通過觀察和其他的手段，從樣本中找到共性，從而摸索出疾病產(chǎn)生的原因、發(fā)展的過程，最終尋找可靠的治療方法。很早以前醫(yī)生們就知道，生物樣本對于臨床研究來說有著重要的價值。

不過，當(dāng)醫(yī)學(xué)研究發(fā)展到如今組學(xué)、系統(tǒng)分子醫(yī)學(xué)的層面，當(dāng)生物樣本量累計到天文數(shù)字，以往粗放式的生物樣本庫，已經(jīng)不能滿足需要了。

直到今天，國內(nèi)很多醫(yī)院里的生物樣本庫，與二三十年前并無太大改變——幾臺專用的大冰箱，各種儲存盒，手寫的標(biāo)簽貼在盒子上，就組成了自己的生物樣本庫。每次取樣時，科研人員打開冰箱門，就像找一盒冰激凌一樣尋找自己的目標(biāo)，用完后，再次打開冰箱門，放回去。

長征醫(yī)院生物樣本庫合作單位、原能細胞科技集團有限公司董事長瞿建國介紹，小規(guī)模、手工操作的生物樣本庫，儲存樣本質(zhì)量得不到保障、不可靠，而且容易出現(xiàn)差錯。新一代的生物樣本庫，采用了全自動的技術(shù)，這樣不僅避免了冰箱開門關(guān)門帶來的溫度變化，避免了交叉污染，更重要的是，生物樣本的信息得到規(guī)范管理以后，這些信息形成的大數(shù)據(jù)，可以為更多的科研項目服務(wù)。

過去各家醫(yī)院、科研機構(gòu)的生物樣本庫，都是自己的“小金庫”，是各自的“機密”。你不知道我有什么樣本，我也不知道你有什么樣本，而且互相之間也不清楚對方的樣本是否符合自己的要求，因此，合作共享無從談起。長征醫(yī)院新啟用的生物樣本庫，解決了采集、存儲的標(biāo)準(zhǔn)化和信息搜集的規(guī)范化的問題，讓生物樣本的共享有了基礎(chǔ)。長征醫(yī)院院長鄭興東說，醫(yī)院將本著開放、合作、服務(wù)、共贏的原則，讓生物樣本庫信息對社會、對兄弟單位的專家教授開放服務(wù)。

長征醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)辦公室主任王雪琦介紹，全自動生物樣本庫啟用以來，已經(jīng)開始收存樣本，主要服務(wù)于一個糖尿病流行病學(xué)調(diào)查項目，和一個泌尿外科腫瘤研究項目。王雪琦說，全新的生物樣本庫與傳統(tǒng)樣本庫最大的區(qū)別，在于存取方式?，F(xiàn)在，科研人員前一天告訴樣本庫工作人員自己需要的樣本，工作人員將信息輸入電腦，樣本庫中的轉(zhuǎn)運機器自動找到這些樣本準(zhǔn)備好?？蒲腥藛T第二天一早上班，就可以直接到樣本庫領(lǐng)走自己需要的樣本了。傳統(tǒng)生物樣本庫最怕斷電，自動化的生物樣本庫有自己的應(yīng)急措施，即便遇到斷電事故，也能自動啟動應(yīng)急方案，保持低溫。

事實上，2016年，上海還有另一個儲存能力巨大的生物樣本庫——“上海張江生物銀行”政府重大項目已經(jīng)啟動建設(shè)?！吧虾埥镢y行”由張江管委會總投資1億人民幣，生物芯片上海國家工程研究中心牽頭承擔(dān)建設(shè)，預(yù)計將擁有1000萬份生物樣本的儲存能力。過去十五年，生物芯片上海國家工程研究中心的“生物銀行”在系列國家重大項目支持下，已經(jīng)積累了近40萬份生物樣本，用于基礎(chǔ)、臨床與轉(zhuǎn)化研究。

把這個生物樣本庫稱作“生物銀行”（BioBank）很貼切，生物銀行的作用，主要是收集、保存用于各種研究而非用于器官移植的人類各種生物樣本，包括組織、細胞、各種體液等，以及與這些生物樣本相關(guān)的各種臨床資料與隨訪等信息數(shù)據(jù)。

生物芯片上海國家工程研究中心主任郜恒駿教授介紹，以往各家單位要為生物樣本庫的建設(shè)、管理、維持付出比較大的成本，“生物銀行”是一種集約化的存儲和管理方式。這些單位只要將自己的樣本存放在公共的、第三方“銀行”里，由專業(yè)人員管理，隨時取用。平均每個樣本每年的存儲費只有6元錢左右，這與分散建設(shè)小樣本庫相比大大節(jié)約了存儲單位的開支。

與銀行一樣，這間“生物銀行”也承接個人業(yè)務(wù)。儲戶手持一張生物銀行的“儲蓄卡”，就能享受到實時在線查詢、樣本隨用隨取、24小時在線服務(wù)等等服務(wù)。郜恒駿教授透露，“上海張江生物銀行”將在浙江、江蘇等地開設(shè)“分行”。

生物樣本貴如金

如果你問一位從事臨床醫(yī)學(xué)科研的專家，他手上最寶貴的東西是什么，他會告訴你，不是價值百萬的儀器設(shè)備、也不是配備先進的實驗室，而是幾千份、幾萬份的生物樣本。所謂生物樣本，就是人類的組織、體液、細胞等，這些材料是臨床醫(yī)學(xué)研究中最基本，也是最重要的資源。

最近的十年，生物樣本庫可以說是臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域最熱的熱詞。生物樣本為何如此重要？要回答這個問題，先要了解轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這一當(dāng)今生命科學(xué)研究、生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域最熱門的話題。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，就是把從臨床發(fā)現(xiàn)的問題經(jīng)過研究，轉(zhuǎn)化為臨床可以應(yīng)用的技術(shù)、開發(fā)出藥物，最終解決患者的疾苦。而生物樣本庫對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)至關(guān)重要。

中國建設(shè)生物樣本庫有很多優(yōu)勢。首先是人多、疾病多，遺傳資源極其豐富;其次是民族多，存在多樣性;另外，一些疾病的發(fā)生具有地方特色，如河南林州高發(fā)食管癌、江蘇啟東高發(fā)肝癌、廣東高發(fā)鼻咽癌……這些特殊的情況給疾病研究帶來了便利。但是，光有樣本并不能用于研究，可以說，生物樣本庫的質(zhì)量直接影響了臨床科研的質(zhì)量。如果樣本采集、管理等沒有標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)量有問題，那么研究的結(jié)果就不會正確。“標(biāo)準(zhǔn)化生物樣本庫的建設(shè)是成功開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵源頭。”郜恒駿教授說。

近幾年中國生物樣本庫建設(shè)，進入了快車道。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物樣本庫，是國內(nèi)啟動較早、規(guī)模較大的生物樣本庫，從2006年開始收集第一例樣本。經(jīng)過十年的發(fā)展，腫瘤醫(yī)院的生物樣本庫成為一個集樣本收集、處理、儲存和分發(fā)等活動為主，同時承擔(dān)國內(nèi)生物樣本庫人員培訓(xùn)、對外樣本共享服務(wù)、國際交流、和多項生物樣本庫相關(guān)技術(shù)服務(wù)于一體的重要生物樣本庫。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院孫孟紅教授介紹說，樣本庫至今使用和共享的樣本例數(shù)超過了9萬例，正在為臨床個體化治療和臨床醫(yī)藥研究做出貢獻。為了減少人員操作的誤差、減少人為錯誤，腫瘤醫(yī)院生物樣本庫2012年完成了從手工操作到自動化操作的轉(zhuǎn)換。改造以后，減少了錯誤、提高了效率，實現(xiàn)了外周血樣本分離的自動化操作，以及DNA提取的自動化操作?！笆侨珖秶钤鐚崿F(xiàn)自動化的生物樣本庫?！?/p>

現(xiàn)在，這家生物樣本庫有7名專職管理人員，是目前國內(nèi)在樣本收集量、收集腫瘤種類、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范、質(zhì)量控制在全國位列前茅的生物樣本庫。

標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化可以說是中國生物樣本庫的短板，不過，這個現(xiàn)狀正在發(fā)生改變。

郜恒駿教授是2001年最早參與組建生物芯片上海國家工程研究中心的專家之一，他曾是消化病臨床醫(yī)生，在臨床科研上也有豐碩的成果。生物芯片上海國家工程研究中心作為承擔(dān)國家重大科研項目的機構(gòu)，擁有先進的科研設(shè)備，因此吸引了眾多的科研合作項目。2007年，身處中國生物芯片技術(shù)最高技術(shù)平臺的郜恒駿教授，卻陷入了自己的困惑。

“我發(fā)現(xiàn)，科研所使用的生物樣本，存在著各種各樣的問題。比如，一種腫瘤的研究，有腫瘤部位的樣本，卻沒有癌旁樣本作為參照。再比如，同一份樣本，儲存在福爾馬林中可以用于蛋白表達的研究，儲存在液氮中利于基因表達譜的研究，但科研人員手上只有福爾馬林儲存的樣本，沒有液氮儲存的樣本。另外，一些研究不僅需要組織樣本，還需要對應(yīng)血液樣本的研究，最終臨床應(yīng)用，全血、血漿、血清途徑更有優(yōu)勢，但科研人員用的時候發(fā)現(xiàn)缺這個少那個。生物樣本的信息搜集也有很大問題，一些樣本需要一年、兩年、多年的隨訪樣本，我們的樣本庫里卻很難找到?！臂泸E教授說，由于樣本庫的缺陷，導(dǎo)致很多研究無法深入分析，無法開展大樣本驗證，無法得出有價值的結(jié)論，這也是轉(zhuǎn)化研究成功率很低、難度很大的重要原因。

從眼前的現(xiàn)象出發(fā)，郜恒駿教授開始對國內(nèi)生物樣本庫現(xiàn)狀進行大量的調(diào)研，最終發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)生物樣本庫大多規(guī)模小、缺乏規(guī)范、各自為政。由此，郜恒駿教授當(dāng)時決心著手在生物樣本庫的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化上作出努力。

郜恒駿教授說，標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本庫建設(shè)是個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，包含了倫理委員會、知情同意、各臨床科室、病理科、檢驗科、護理部、信息科共同參與，以及隨訪體系建立等，是一門科學(xué)。生物樣本庫的建設(shè)應(yīng)該是“一把手工程”，必須是整個醫(yī)院層面的行為。

“生物樣本庫不要一味比數(shù)量，而是要比質(zhì)量，比特色，比共享應(yīng)用，比轉(zhuǎn)化成功率?！皩懣蒲姓撐闹v究影響因子，生物樣本庫，應(yīng)該有質(zhì)量因子（Quality Factor， QF）、應(yīng)用因子（Application Factor， AF），把應(yīng)用情況作為生物樣本庫的評價指標(biāo)。最后還要比轉(zhuǎn)化——通過對生物樣本的應(yīng)用分析，獲得可以應(yīng)用到臨床的技術(shù)和產(chǎn)品，才是生物樣本庫價值的體現(xiàn)，我們還可以提出一個‘轉(zhuǎn)化因子（Translation Factor， TF）作為評價指標(biāo)?！?/p>

2009年，郜恒駿教授牽頭創(chuàng)辦了中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會組織生物樣本庫分會（BBCMBA），由國家衛(wèi)生部、民政部批復(fù)成立，顧健人院士稱之為“里程碑”。分會組織國內(nèi)專家制定了第一版中國醫(yī)藥生物技術(shù)生物樣本庫行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著我國生物樣本標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)邁出了實質(zhì)性一步。

“標(biāo)準(zhǔn)化最終目的是為做到不同樣本庫獲得的資源在相同主題中是相容的，需要的時候即可相互整合，交流與共享?！睂O孟紅教授說。

郜恒駿教授介紹，行業(yè)協(xié)會成立以后，組織翻譯了《國標(biāo)ISBER生物樣本庫最佳實踐指南》;與863分子分型及863癌癥基因組重大項目組聯(lián)合制定了《生物樣本庫采集及數(shù)據(jù)庫建立指南》。

生物樣本庫的標(biāo)準(zhǔn)化首先要有標(biāo)準(zhǔn)，然后還需要能夠按照標(biāo)準(zhǔn)進行建設(shè)和管理的人才。因此，BBCMBA建立以后，舉辦了針對生物樣本庫專業(yè)人員的各種培訓(xùn)，參加培訓(xùn)人數(shù)逾2000人，8屆學(xué)術(shù)年會交流人數(shù)逾5000人。

2015年，郜恒駿教授又牽頭創(chuàng)辦了全國生物樣本標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會（SAC/TC559），由國家質(zhì)檢總局、國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會批復(fù)成立，無獨有偶，國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會方向（原）副主任稱之為“里程碑”。生物樣本庫國家標(biāo)準(zhǔn)體系建立，系列標(biāo)準(zhǔn)也將出臺，中國生物樣本庫向標(biāo)準(zhǔn)化邁進了一大步，走在國際前列。目前，國際上也在討論生物樣本庫的標(biāo)準(zhǔn)化問題，并專門成立了工作小組（ISO/TC276-WG2）。

由他倡導(dǎo)并積極推進，配套國家標(biāo)準(zhǔn)的生物樣本庫與生物資源認可體系的建立，得到了國家質(zhì)檢總局、認可認證委高度重視與領(lǐng)域?qū)＜业姆e極響應(yīng)。

共享剛起步

生物樣本貴如金，要讓科研人員愿意共享生物樣本并不容易。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院副院長毛穎教授告訴記者，即便是在歐美發(fā)達國家，科研機構(gòu)之間分享生物樣本資源也不是很容易的，通常，科研課題負責(zé)人事先要簽署協(xié)議，限定好權(quán)利責(zé)任和收益，才可能達成分享生物樣本的合作。但是，生物樣本庫的價值，又正在于分享和合作，只有分享和合作，才能最大限度地發(fā)揮生物樣本的價值，提高科研的效率。

腫瘤醫(yī)院孫孟紅教授也同樣認為：“相對來說，建庫不難，難度大的是怎樣保證質(zhì)量、可持續(xù)性發(fā)展。如果說，我們建庫已經(jīng)不落后了，怎樣實現(xiàn)樣本的共享和建立共享機制，促進聯(lián)合，是我們需要面對和學(xué)習(xí)的地方?！?/p>

中國生物樣本庫貴在整合、難在整合、贏在整合。去年，上海院士中心楊勝利院士與郜恒駿教授倡導(dǎo)，由“生物芯片上海國家工程研究中心”牽頭，全國68家著名三甲醫(yī)院共同發(fā)起成立了“中國生物樣本庫聯(lián)盟”，聯(lián)盟成員主要由院長、院領(lǐng)導(dǎo)組成，通過充分的溝通交流，探討整合新模式，促進資源共享，提升中國生物樣本庫的整體水平，形成我國生物樣本庫領(lǐng)域的核心競爭力。

有了標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本庫，共享生物樣本信息才能成為可能。郜恒駿教授介紹，未來，基于生物銀行標(biāo)準(zhǔn)化的大數(shù)據(jù)，將建立中國生物樣本虛擬信息中心。生物樣本實體的共享存在技術(shù)上的困難，但生物樣本信息的共享就要方便得多，因此，虛擬的生物樣本庫信息共享，將會是未來生物樣本共享最重要的形式。

建立在上海的“上海張江生物銀行”與“中國虛擬樣本庫”，采用了歐美國家已有經(jīng)驗的聯(lián)盟方式。虛擬樣本庫將各個醫(yī)院的樣本資源信息化，集中在一起，促進醫(yī)院、專家之間相互了解，提供合作、多中心研究和資源共享應(yīng)用的機會。

2015年，屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，實現(xiàn)了中國人在科學(xué)類諾貝爾獎上的突破，解開了中國人多年的心結(jié)。不過，屠呦呦獲獎的成果，還停留在上世紀70年代，讓中國科研界遺憾的是，近幾十年來，中國科學(xué)家在臨床醫(yī)學(xué)科研與轉(zhuǎn)化上獲得的突破性成果不多。如今，中國生物樣本標(biāo)準(zhǔn)化與資源共享邁出了實質(zhì)性第一步，相信這一步，將為中國基礎(chǔ)、臨床與轉(zhuǎn)化研究帶來春天。