祁志宇 孫鵬 徐金環(huán) 董桂芳 孫淑紅 蘇鳳龍

承德地區(qū)HPV感染現(xiàn)狀及干預措施研究

祁志宇 孫鵬 徐金環(huán) 董桂芳 孫淑紅 蘇鳳龍

目的 分析承德地區(qū)女性宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染情況，探討本地區(qū)HPV感染有效干預措施及治療方法。方法 2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區(qū)選取自愿參加本研究的4 250名女性作為研究對象，年齡18～69歲，平均年齡(37.13±11.72)歲，進行宮頸液基薄層細胞學檢查(thin prep cytologic test,TCT)及HPV DNA檢測。分析承德地區(qū)女性宮頸HPV感染現(xiàn)狀，對HPV感染者及高危人群進行心理、性行為指導及宮頸癌相關(guān)知識宣傳，對HR-HPV感染者(除外宮頸癌)，據(jù)篩查結(jié)果分組采取不同治療方案，于治療后3、6、12、18、24個月，復查HPV及TCT至HPV轉(zhuǎn)陰，共隨訪2年，分析HPV感染的有效干預和治療措施。結(jié)果 承德地區(qū)4 250 名女性HPV感染819例，感染率為19.27%，單純高危型及低危型感染率為18.16%和1.11%，單一亞型及多重感染率為13.96%和5.31%，最常見5種HPV高危型別依次為：16、58、52、39、51。宮頸癌及HPV相關(guān)知識宣傳及教育、加強HPV篩查及隨訪、相關(guān)HPV疫苗研發(fā)應(yīng)用及干擾素治療為HPV感染有效干預和治療措施。結(jié)論 承德地區(qū)應(yīng)重視HPV 16、58、52、39、51型感染的篩查、防治及相關(guān)HPV疫苗研發(fā)，加強宮頸癌及HPV相關(guān)知識宣傳及教育，早期篩查和治療HPV感染可有效預防宮頸癌的發(fā)生。

人乳頭瘤病毒；宮頸病變

近年來，宮頸癌發(fā)病呈逐年上升趨勢，且漸趨年輕化，嚴重危害女性健康與生命，研究表明，宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是導致宮頸上皮內(nèi)瘤變和子宮頸癌的主要致病因素，故早期篩查及治療HPV感染對預防宮頸癌有重要意義[1]。由于地域差異及檢測方法不同，國內(nèi)不同地區(qū)HPV感染狀況均存在差異，本研究通過對2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區(qū)選取的自愿參加本研究的4 250名女性進行HPV檢測，分析承德地區(qū)女性宮頸HPV感染現(xiàn)狀，為本地區(qū)提供HPV感染流行病學資料，通過對HR-HPV感染者進行管理及治療，探討有效干預和治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區(qū)共抽取4 500名女性，選取其中自愿參加本研究并愿意接受問卷調(diào)查的4 250名女性作為研究對象，年齡18～69歲，平均年齡(37.13±11.72)歲，有性生活史，非月經(jīng)期、妊娠期和哺乳期，近6個月內(nèi)無激素治療史、腫瘤史、宮頸手術(shù)、放化療史及HPV感染治療史，檢查前3 d未進行陰道沖洗及上藥，檢查前72 h無性生活。排除標準：有免疫系統(tǒng)疾病或嚴重內(nèi)外科合并癥，免疫抑制狀態(tài)者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集:通過自行設(shè)計的問卷調(diào)查收集研究對象的一般資料，以自填問卷為主，包括患者年齡、居住地、職業(yè)、文化程度、性生活及生育情況(包括初次性生活年齡、生育及流產(chǎn)情況、性伴侶數(shù)目、避孕措施)、本次就診情況、生殖道感染情況、家族遺傳史及性伴侶的一般情況等。

1.2.2 儀器與試劑:HPV分型檢測：HPV DNA檢測采用凱普生物科技有限公司HPV核酸擴增分型檢測系統(tǒng)；采用HybriMax技術(shù)檢測21種HPV亞型， 21種HPV分為高危型和低危型兩類，高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型：6、11、42、43、44、CP8304；TCT檢測：采用英碩力公司宮頸脫落細胞學液基檢測法；陰道鏡檢查及病理組織活檢：陰道鏡檢查由具有經(jīng)驗并經(jīng)過專業(yè)培訓的婦產(chǎn)科醫(yī)師完成，對細胞學提示ASCUS、AGC及以上；HPV16/18型陽性者；有接觸性出血；肉眼觀察可疑癌變者進行陰道鏡檢查，對涂醋酸及碘液后可疑區(qū)域(醋白上皮、鑲嵌、異常血管及碘不著色、芥末黃區(qū)域)取組織活檢；若無可疑部位，常規(guī)取宮頸3、6、9、12點組織活檢，所取組織均送病理檢查。

1.2.3 治療方法:對HPV檢測陽性患者進行性行為、避孕方法、心理、性伴侶行為指導及宮頸癌和HPV相關(guān)知識宣傳及教育，對HPV分型檢測為高危型，未絕經(jīng)者月經(jīng)周期規(guī)律不少于25 d，除外各種急性生殖道感染、干擾素類藥物過敏史、細胞學及陰道鏡組織活檢病理學提示宮頸癌者，將高危型HPV感染者分為3組：A組：慢性宮頸炎組給予干擾素聯(lián)合微波治療和單純微波治療方案(干擾素聯(lián)合微波治療：重組人干擾素a～2b陰道泡騰片每晚睡前1片陰道后穹窿上藥，月經(jīng)期停藥，于月經(jīng)凈后3～7 d內(nèi)行宮頸微波治療，15 d后重復陰道用藥，共3個療程)；B組：細胞學檢查正常及部分輕度宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia grade1,CIN1)(TCT示LSIL及以下)組，予非月經(jīng)期干擾素連續(xù)治療及干擾素聯(lián)合保婦康栓治療(干擾素聯(lián)合保婦康栓治療：重組人干擾素α-2b陰道泡騰片及保婦康栓交替每晚睡前1片非月經(jīng)期陰道后穹窿上藥，共3個療程)；C組：部分CIN1(TCT檢查示低度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)/不典型腺上皮細胞(AGC)及以上，除外宮頸癌)及CIN2-3組，給予宮頸錐切聯(lián)合干擾素治療和單獨宮頸錐切治療(干擾素聯(lián)合宮頸錐切治療：子宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)術(shù)后2周重組人干擾素α-2b陰道泡騰片非月經(jīng)期每晚睡前1片陰道后穹窿上藥，共3個療程)。患者治療期間均采取避孕套避孕。

1.2.4 療效判定:治療后3、6、12、18、24個月，復查HPV及TCT至HPV轉(zhuǎn)陰，共隨訪2年，對細胞學提示ASCUS、AGC及以上和HPV高危型患者進行陰道鏡檢查，定點活檢及病理檢查。通過比較各組患者治療后12個月內(nèi)HPV轉(zhuǎn)歸情況評估治療效果。HPV轉(zhuǎn)歸：治愈：原亞型陰性；有效：原亞型數(shù)目減少；無效：原亞型不變。

2 結(jié)果

2.1HPV感染情況 對4 250例患者進行HPVDNA的分型檢測，HPV感染共819例，感染率為19.27%，單純高危型感染為711例，感染率為18.16%，低危型感染為108例，感染率為1.11%，單一亞型感染為593例，感染率為13.96%，多重亞型感染為225例，感染率為5.31%。在HPV感染構(gòu)成中單一亞型及多重亞型感染率分別為72.44%和27.56%，單純高危型及低危型感染率分別為94.23%和5.77%。被檢者的宮頸脫落細胞共檢出21種基因亞型，高危型15種，低危型6種，最常見5種型別依次為：16、58、52、39、51型。

2.2HPV感染分組治療結(jié)果

2.2.1 篩查結(jié)果:HPV感染共819例，高危型感染711例，其中細胞學正常者306例，慢性宮頸炎154例，CINI87例(TCT示LSIL及以下72例，HSIL/AGC及以上15例)，CIN2-3共160例，宮頸癌4例，剔除4例宮頸癌患者，共有707例研究對象入組。A組(慢性宮頸炎組)中接受干擾素聯(lián)合微波治療共81例，單純微波治療者73例；B組(細胞學結(jié)果正常及部分CIN1)干擾素連續(xù)用藥治療98例，干擾素聯(lián)合保婦康治療110例，空白對照(未用藥物治療)185例；C組(部分CIN1及CIN2-3組)接受宮頸錐切及干擾素治療共77例，單純宮頸錐切治療83例。

2.2.2A組(慢性宮頸炎合并HR-HPV感染):干擾素聯(lián)合微波治療組治療后3、6及12個月HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率均高于單純微波治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 A組不同治療方法HPV轉(zhuǎn)歸情況 例(%)

2.2.3B組(細胞學結(jié)果正常及部分CIN1合并HR-HPV感染):干擾素連續(xù)用藥組治療后3、6及12個月HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率均高于干擾素聯(lián)合保婦康組及空白對照組，空白對照組HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率最低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 B組不同治療方法HPV轉(zhuǎn)歸情況 例(%)

2.2.4C組(部分CIN1及CIN2-3合并HR-HPV感染):宮頸錐切聯(lián)合干擾素治療組治療后6及12個月HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率均高于單純宮頸錐切治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 C組不同治療方法HPV轉(zhuǎn)歸 例(%)

3 討論

3.1HPV感染現(xiàn)狀 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中惡性程度僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，WHO統(tǒng)計，全世界每年約有50萬子宮頸癌新發(fā)病例，中國每年新發(fā)病例13.7萬，占全世界總數(shù)的28.8%。研究顯示，超過80%的CIN樣本中HPVDNA為陽性，99.7%子宮頸癌患者的標本中可以檢出HR-HPV，并且HPVDNA含量與子宮頸病變程度呈正相關(guān)，故早期篩查及防治HPV感染是可有效降低宮頸癌的發(fā)病率[1-3]。不同國家及地區(qū)HPV感染率差別較大，范圍波動在1.4%～25.6%。國內(nèi)報道正常宮頸HPV感染率為11%～37%。一項針對全球?qū)m頸癌患者HPV型別的Meta分析指出，宮頸癌患者的常見型別依次為16、18、45、31、33、58和52型，而亞洲地區(qū)58和52型高于歐美地區(qū)常見的31、33、45型[4-7]。一項對我國14個省、市、自治區(qū)宮頸癌患者的HPV感染的調(diào)查顯示，宮頸癌患者HPV總感染率53.5%，其中以HPV16和58為最高，并呈現(xiàn)出北方以16型為主，南方以58為最高的地區(qū)分布特征[8-12]。由于民族及地域差異，不同地區(qū)HPV感染情況均不完全相同，明確承德地區(qū)人群的流行的HPV主要型別，可幫助設(shè)計承德地區(qū)常見感染亞型的檢測試劑盒，并為承德地區(qū)人群HPV疫苗的研制和應(yīng)用提供依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)：承德地區(qū)女性HPV感染率為19.27%，HR-HPV感染率為18.16%，宮頸脫落細胞中共檢出21種HPV亞型，其中高危型別16種，低危型別5種，最常見5種高危型別依次為：HPV16、58、52、39、51型，需重視上述HPV感染的篩查及防治，針對承德地區(qū)HPV感染的疫苗的研制及使用時，以及設(shè)計承德地區(qū)常見感染亞型的監(jiān)測試劑盒時，需考慮承德地區(qū)16種高危型別，尤其是HPV16、58、52、39、51型，承德地區(qū)女性HPV16、58、52型感染較多，與國內(nèi)報道相似，但HPV39、51型高感染率與國內(nèi)其他地區(qū)報道有所不同，有明顯的地區(qū)特點。

3.2HPV感染干預及治療措施

3.2.1 充分發(fā)揮各級婦幼保健機構(gòu)網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測的作用:通過婦幼保健網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測，可以使各級婦幼保健機構(gòu)及基層醫(yī)院實現(xiàn)醫(yī)療資源共享，有利于基層醫(yī)院將具有疾病高危風險的人群及時轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院進行檢查治療，同時有利于上級醫(yī)院對治療后或高危患者的隨訪及管理，對于疾病的早發(fā)現(xiàn)、早干預、早診治有著重要的意義。建議政府增加對本地區(qū)婦幼保健機構(gòu)經(jīng)濟投入，早日實現(xiàn)醫(yī)療資源網(wǎng)絡(luò)共享。

3.2.2 加強宮頸癌及HPV感染相關(guān)知識宣傳及教育:研究顯示，HPV感染是導致宮頸癌發(fā)生的主要病因，但非唯一因素，過早性行為、本人及丈夫多個性伴侶、吸煙、早產(chǎn)多育、生殖道炎癥、避孕方式、免疫功能異常及教育水平低下等也在宮頸癌的發(fā)生中具有不可或缺的作用[13]，通過專家講座、健康咨詢、媒體宣傳及公益廣告等方法在全民范圍內(nèi)進行宮頸癌及HPV感染及防治知識的宣傳及教育，有助于公眾建立健康的生活方式、性行為及心理狀態(tài)，降低宮頸癌的發(fā)生率。

3.2.3 建立健全宮頸癌篩查方案:薄層液基細胞學技術(shù)(TCT)是目前臨床篩查宮頸癌前病變及宮頸癌的主要方法，但檢查中的主觀因素影響了結(jié)果的準確性，HPV、TCT檢查聯(lián)合陰道鏡下活檢宮頸病變檢出率幾乎達到100%，且具有更高的靈敏度，建議將HPVDNA檢測加入國家或地區(qū)宮頸癌免費篩查方案之中，提高女性宮頸癌前病變及宮頸癌的檢出率，對國內(nèi)開展大范圍的宮頸癌篩查具有重要的意義。

3.2.4 建立和完善救助體系，降低或減免診治費用:任何一項宮頸癌篩查及診治措施均需支付一定的費用，尤其在貧困地區(qū)，更增加患病婦女的經(jīng)濟負擔，免費篩查或者減免部分診治費用可增加患者對于疾病診治的依從性，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低宮頸癌的發(fā)病率，減輕患者家庭、本地區(qū)和國家因治療宮頸癌而產(chǎn)生的經(jīng)濟負擔，獲得良好的社會效益及經(jīng)濟效益。

3.2.5 加強HPV感染者的心理溝通及疏導:本研究發(fā)現(xiàn)，檢查中被確診為HPV感染的女性中，約1/3對疾病過度恐懼，表現(xiàn)出對性生活的厭惡，對性伴侶充滿懷疑等負面情緒，對治療產(chǎn)生抵觸，及時對HPV感染女性進行心理疏導可增加治療的依從性，保持健康的生活狀態(tài)，從而有效提高治愈率。

3.2.6 積極治療HPV感染，探討有效治療措施:目前臨床常用的HPV感染治療措施包括手術(shù)切除，物理治療，細胞毒藥物及免疫制劑，但療效均不確定[14]。本研究顯示不同的宮頸病變適合不同的治療方法，細胞學正常和CIN1且細胞學示LSIL及以下患者宜選用干擾素非月經(jīng)期連續(xù)用藥治療，合并慢性宮頸炎及CIN2-3者適宜選用物理治療或?qū)m頸錐切術(shù)去除宮頸表面病灶，術(shù)后輔以干擾素治療可有效促進宮頸創(chuàng)面愈合及干擾素可有效促進HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰及降低HR-HPV持續(xù)感染。干擾素相對保婦康栓價格稍貴，若存在經(jīng)濟原因，可考慮干擾素與保婦康聯(lián)合用藥方案，雖療效稍差于干擾素持續(xù)用藥組，但與空白對照組相比，仍可有效促進HR-HPV轉(zhuǎn)陰，并可適當減少經(jīng)濟負擔。

3.2.7 適合本地區(qū)HPV疫苗研發(fā)及應(yīng)用:本研究顯示：承德地區(qū)最常見5種高危型別依次為：HPV16、58、52、39、51型，針對承德地區(qū)HPV感染的疫苗的研制及使用時，以及設(shè)計承德地區(qū)常見感染亞型的監(jiān)測試劑盒時，需考慮承德地區(qū)16種高危型別，尤其是HPV16、58、52、39、51型，HPV16、18型預防及治療疫苗已經(jīng)上市，但尚無HPV52及58型報道，因此，承德地區(qū)可考慮研制52、58型的疫苗，預防本地區(qū)宮頸癌的發(fā)生。

3.2.8 加強宮頸病變治療后HPV感染的隨訪:HR-HPV持續(xù)性感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的必要因素，因此HR-HPV檢測在CIN治療后預測病變轉(zhuǎn)歸具有重要的意義[15-17]。Li等[18-20]研究發(fā)現(xiàn)CIN術(shù)后HPV陽性女性殘留或復發(fā)率為25.74%，術(shù)后HPV陰性女性殘留或復發(fā)率為0.05%，術(shù)后HPV陽性對殘留或復發(fā)有強烈的預警作用。因此，HPVDNA檢測在CIN及宮頸癌治療后的隨訪中有重要的意義，積極治療可有效降低宮頸癌的發(fā)病率。

綜上所述，承德地區(qū)應(yīng)重視HPV16、58、52、39、51型感染的篩查、防治及相關(guān)HPV疫苗研發(fā)，建立健全宮頸癌篩查制度，加強HPV感染及宮頸癌防治知識的宣教，加強對HPV高危人群的管理，早期篩查及防治HPV感染，可有效降低HR-HPV感染率，從而降低本地區(qū)宮頸癌的發(fā)病率。

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項目來源：承德市科學技術(shù)研究與發(fā)展支撐計劃項目(編號：201601A004)

067000 河北省承德市婦幼保健院婦產(chǎn)科

R 711.74

A

1002-7386(2017)05-0769-04

2016-10-15)