胡維信,張益宏,蘇振炎,王成軍,李曉龍

·論著·

達(dá)比加群酯與低分子肝素預(yù)防老年髖部骨折下肢深靜脈血栓效果比較

胡維信,張益宏,蘇振炎,王成軍,李曉龍

目的：探討達(dá)比加群酯和低分子肝素預(yù)防老年髖部骨折下肢深靜脈血栓形成(DVT)的效果和安全性。方法:入選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的老年髖部骨折患者108例，并隨機(jī)分為達(dá)比加群酯組(DE組)51例和低分子肝素組(LMWH組)57例。2種藥物均按照用藥規(guī)范進(jìn)行圍手術(shù)期抗凝治療。術(shù)前及術(shù)后2周多普勒彩超檢查評(píng)價(jià)DVT的發(fā)生，比較2組患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率。觀察2組患者傷口出血及血腫、瘀斑發(fā)生情況，記錄術(shù)后切口引流量。比較術(shù)前及術(shù)后7 d血小板計(jì)數(shù)及血凝指標(biāo)的變化情況。結(jié)果:DVT發(fā)生率DE組為5.88%，LMWH組為10.52%，2組患者下肢深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DE組發(fā)生傷口出血1例，血腫0例，瘀斑2例；而LMWH組發(fā)生傷口出血1例，血腫1例，瘀斑2例，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后切口引流量DE組(220.5±45.3)mL，LMWH組(222.4±46.1)mL，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)(P>0.05)。2組中術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重性出血。術(shù)后7 d和術(shù)前2組血小板計(jì)數(shù),PT,INR均無顯著變化(P>0.05)。結(jié)論:達(dá)比加群酯對(duì)于預(yù)防老年髖部骨折患者下肢DVT的療效優(yōu)于低分子肝素，安全性無明顯差異。

髖骨折; 深靜脈血栓; 達(dá)比加群酯; 低分子肝素; 老年人

下肢深靜脈血栓形成(DVT)是創(chuàng)傷骨折患者常見的并發(fā)癥[1]。隨著社會(huì)人口老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松，老年髖部骨折的數(shù)量隨之加大。髖部骨折后并發(fā)急性下肢DVT輕則影響肢體功能、 延長(zhǎng)住院時(shí)間， 重則血栓脫落、 出現(xiàn)致命性肺栓塞。因此采取及早而適當(dāng)?shù)拇胧p少或防止下肢深靜脈血栓形成是老年髖部骨折手術(shù)治療成功的關(guān)鍵。傳統(tǒng)上，臨床醫(yī)師大多使用低分子肝素來預(yù)防血栓形成并取得很好的效果， 然而低分子肝素并不能完全預(yù)防DVT的發(fā)生，皮下注射引起局部紅腫、皮下出血疼痛等不良反應(yīng)，增加患者痛苦[2-3]。達(dá)比加群酯是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的口服直接凝血酶抑制劑， 具有很好的療效、 安全性和耐受性， 用于房顫患者中風(fēng)和骨科膝髖關(guān)節(jié)術(shù)后血栓栓塞的預(yù)防，已被美國(guó)、加拿大和歐洲等70多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于臨床[4-5]。但達(dá)比加群酯用于骨折患者預(yù)防DVT的療效和安全性尚未見諸報(bào)道，本文對(duì)達(dá)比加群酯與低分子肝素預(yù)防老年髖部骨折患者DVT中的療效和安全性進(jìn)行了觀察,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月-2016年5月入住我院患老年髖部骨折患者108例作為觀察對(duì)象。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲。(2)髖部骨折包括股骨頸骨折、股骨轉(zhuǎn)子間骨折。(3)骨折時(shí)間為1周內(nèi)的新鮮閉合性骨折。(4)所有患者均行手術(shù)治療。(5)患者同意本研究。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理性骨折。(2)陳舊性骨折。(3)惡性腫瘤病史。(4)超聲明確深靜脈血栓存在。(5)長(zhǎng)期服用抗凝藥物。(6)術(shù)中或術(shù)后輸血小板患者。(7)明顯肝腎疾病者。將符合上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者按隨即數(shù)字表法隨機(jī)分為達(dá)比加群酯治療組(DE組)51例，和低分子肝素治療組(LMWH組)57例。DE組中男30例，女21例，年齡(76.2±11.2)歲。其中股骨頸骨折28例，股骨轉(zhuǎn)子間骨折23例。LMWH組中男34例，女23例，年齡(74.8±12.3)歲。其中股骨頸骨折27例，股骨轉(zhuǎn)子間骨折30例。股骨頸骨折行人工股骨頭置換術(shù)或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，股骨轉(zhuǎn)子間骨折行內(nèi)固定術(shù)。2組患者性別、年齡、骨折部位、手術(shù)方式等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有下肢骨折患者入院后均接受髖部骨折常規(guī)治療和護(hù)理。被納入DE組患者入院后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上第1天開始口服達(dá)比加群酯150 mg，每日2次，術(shù)前48 h停藥，術(shù)后8 h重新開始給藥至術(shù)后35 d；LMWH組患者在入院后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上第1天即開始每天給予皮下注射低分子肝素0.4 mL，術(shù)前24 h停藥，術(shù)后12 h重新開始給藥，至術(shù)后35 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)術(shù)前1 d和術(shù)后2周均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師進(jìn)行雙下肢彩色多普勒超聲檢查深靜脈血栓形成情況。彩色多普勒超聲診斷DVT標(biāo)準(zhǔn):①靜脈管腔不能壓閉。②管腔內(nèi)為低回聲或無回聲。③血栓段靜脈內(nèi)完全無血流信號(hào)或僅探及少量血流信號(hào)。④脈沖多普勒顯示無血流或頻譜不隨呼吸變化。(2)觀察并記錄術(shù)后患者傷口出血情況及血腫、瘀斑發(fā)生情況；術(shù)后48 h拔除引流管，計(jì)算術(shù)后切口引流量，以評(píng)估是否有出血傾向。(3)記錄術(shù)前及術(shù)后7 d血小板計(jì)數(shù)及血凝指標(biāo)的變化情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者DVT發(fā)生率比較 DE組發(fā)生下肢DVT 3例，發(fā)生率為5.88%；LMWH組發(fā)生下肢DVT 6例，發(fā)生率為10.52%，2組DVT發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者出血檢測(cè)情況比較 DE組發(fā)生傷口出血1例，血腫0例，瘀斑2例；而LMWH組發(fā)生傷口出血1例，血腫1例，瘀斑2例。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后切口引流量DE組(220.5±45.3)mL，LMWH組(222.4±46.1)mL，2組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重性出血。

2.3 2組患者術(shù)后7 d和術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和PT及INR比較 均無顯著變化，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者術(shù)前術(shù)后7 d血小板計(jì)數(shù)和PT及INR比較

3 討論

DVT是創(chuàng)傷骨折尤其是髖部骨折患者術(shù)后常見的并發(fā)癥。由于老年人內(nèi)科疾患較多，血管硬化，血管壁彈性低，骨折后造成血管內(nèi)膜損傷，患肢局部腫脹、壓迫、制動(dòng)導(dǎo)致靜脈血流淤滯、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。手術(shù)導(dǎo)致的“二次創(chuàng)傷”，能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，也能引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致凝血因子合成增加，炎癥因子釋放損傷血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致或加快深靜脈血栓的形成[6]。由于患者年齡往往高于其他手術(shù)患者，髖部骨折圍手術(shù)期DVT的發(fā)病率顯著高于膝、髖關(guān)節(jié)置換及脊柱手術(shù)患者[7-8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示創(chuàng)傷骨折患者中，老年髖部骨折圍手術(shù)期DVT的發(fā)生率為24%～34%[9-11]。因此，老年髖部骨折作為骨折后DVT高發(fā)部位，對(duì)DVT的發(fā)生進(jìn)行更具有針對(duì)性的早期預(yù)防及治療。

預(yù)防DVT的發(fā)生，除了物理措施以外，藥物抗凝是目前預(yù)防深靜脈血栓形成的最有效措施[12-13]。低分子肝素作為經(jīng)典抗凝藥物，因其抗凝效果肯定，起效快，劑量恒定，無需監(jiān)測(cè)，生物利用度高，出血風(fēng)險(xiǎn)小，已在臨床上被廣泛應(yīng)用于DVT預(yù)防和治療，但DVT發(fā)生率仍處在10%～20%的高位。因其需要皮下注射且注射部位易出現(xiàn)皮下血腫而存在一定的局限性，患者依從性差， 長(zhǎng)期用藥還可能導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生和出血風(fēng)險(xiǎn)， 限制了其臨床應(yīng)用，尤其是院外治療。

抗凝藥物作用的主要靶點(diǎn)有：X因子，維生素依賴的凝血因子(Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ因子)，Ⅱ因子(即凝血酶)以及其他因子。由于凝血酶是最后共同通路的關(guān)鍵因子，因此直接凝血酶抑制劑比傳統(tǒng)抗凝藥物更高效。達(dá)比加群酯作為一種高選擇性直接凝血酶抑制劑，結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。其抑制凝血酶的作用不僅局限于滅活游離的凝血酶，還包括與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，因而具有比肝素更明顯的抑制血栓生長(zhǎng)的作用[14]。多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了達(dá)比加群在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT預(yù)防中的療效和安全性，結(jié)果顯示達(dá)比加群酯優(yōu)于低分子肝素[15]。而針對(duì)使用達(dá)比加群酯對(duì)老年髖部骨折患者預(yù)防DVT的發(fā)生尚未進(jìn)行相關(guān)研究，我們通過臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，DE組DVT發(fā)生率5.88%，LMWH組DVT發(fā)生率10.52%，表明達(dá)比加群酯預(yù)防老年髖部骨折術(shù)后DVT的發(fā)生的療效優(yōu)于低分子肝素。從出血傾向上，DE組傷口出血、血腫、皮膚瘀斑、術(shù)后切口引流量較LMWH組無明顯差異，說明達(dá)比加群酯并不增加潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，其安全性與低分子肝素相當(dāng)。2組術(shù)后7 d和術(shù)前2組血小板計(jì)數(shù),PT,INR均無顯著變化，表明二者對(duì)凝血功能影響較小。達(dá)比加群酯通過口服經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮作用，生物利用度高[16]，同時(shí)可以避免皮下注射低分子肝素引起皮下血腫的發(fā)生，利于患者長(zhǎng)期用藥，可行性和依從性更高。由于本資料納入的樣本數(shù)量較小，加上基礎(chǔ)病的差異、骨折的嚴(yán)重程度、手術(shù)時(shí)間等其他混雜因素可能會(huì)影響研究結(jié)果，可在以后更大樣本量的研究中進(jìn)一步積累臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯對(duì)老年髖部骨折術(shù)后DVT的預(yù)防作用優(yōu)于低分子肝素，安全性則與低分子肝素相當(dāng)；而達(dá)比加群酯服用方便，無需調(diào)整劑量，患者依從性更高，可提供有效的、可預(yù)測(cè)的、穩(wěn)定的抗凝效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)會(huì)創(chuàng)傷骨科學(xué)組．創(chuàng)傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識(shí)[J]．中華創(chuàng)傷骨科雜志，2013，15(12)：1013-1017．

[2] 趙磊，吳春生，張英澤，等．低分子量肝素聯(lián)合疏血通治療下肢骨折后深靜脈血栓[J]．中華創(chuàng)傷雜志，2015，31(1)：50-53.

[3] 李文東，李曉強(qiáng)，錢愛民，等．下肢深靜脈血栓形成治療進(jìn)展[J]．中國(guó)實(shí)用外科雜志，2014，34(12)：1190-1193．

[4] HNKEY GJ,EIKELBOOM JW．Dabigatran etexilate:a new oral thrombin inhibitor[J].Circulation,2011,123(13)：1436-1450.

[5] 張欣．新型口服抗凝藥物治療血栓栓塞性疾病進(jìn)展[J]．天津醫(yī)藥，2013,41(10)：1014-1016.

[6] 馬信龍，張建敏，馬劍雄，等．骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展[J]．中華骨科雜志，2013,36(15)：995-1001.

[7] ROSENCHER N,VIELPEQU C,EEMMERICHJ,et al.Venous thromboembolism and morality after hip fracture surgery:the ESCORTE study[J]．J Thromb Haemost,2005,3(9):2006-2014.

[8] 馮莉，蔣協(xié)遠(yuǎn)，趙興山．骨科圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防[J]．中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5(16):4774-4777.

[9] AGNELLI G.Prevention of venous thromboembolism in surgical patients[J]．Circulation,2004,110(24 suppl 1):Ⅳ4-12.

[10] LEIZOROVICZ A．Epidemiology of post-operative venous thromboembolism in Asian patients．Results of the SMART venography study[J]．Haematologica,2007,92(9):1194-1200.

[11] O'REILLY RF,BURGESS IA,ZICAT B.The prevalence of venous thromboembolism after hip and knee replacement surgery[J]．Med J Aust,2005,182(4):154-159.

[12] COLWELL CW.The ACCP guidelines for thromboprophylaxis in total hip and knee arthroplasty[J].Orthopedics，2009，32(12 suppl)：67-73.

[13] BOHME J，MULLER J，F(xiàn)ROHLICH S，et al．Fatal risk thrombosis A prospective study for the incidence of deep vein thrombosis in pelvic fractures[J].Z Orthop Unfall，2009，147(3)：293-297.

[14] WIENEN W,STASSEN JM,PRIEPKE H,et al．In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate[J].Thromb Haemost，2007,98(1)：155-162.

[15] FRIEDMAN RJ,DAHL OE,ROSENEHER N,et al.Dabigatran versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty：a pooled analysis of three trials[J].Thromb Bes,2010,126(3):175-182．

[16] TROCONIZ IF，TILLMANN C，LIESENFELD KH，et al．Population pharmacokinetic analysis of the new oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate(BIBR 1048)in patients undergoing primary elective totaI hip replacement surgery[J]．J Clin Pharmacol,2007,47(3)：371-382.

Application of dabigatran etexilate and low-molecular-weight heparin for prevention of deep venous thrombosis in lower extremities with hip fractures in the elderly:a comparison of effects

HUWei-xin,ZHANGYi-hong,SUZhen-yan,etal.

(TheCentralHospitalofKaifeng,Henan475000,China)

Objective:To explore the efficacy and safety of dabigatran etexilate and low-molecular-weight heparin in prevention of deep venous thrombosis (DVT) in elderly hip fracture.Methods:108 patients who met the criteria of elderly hip fracture were selected and randomly divided into a dabigatran etexilate group(DE group,51 cases) and a low-molecular-weight heparin group(LMWH group,57 cases).The two drugs were applied in accordance with the norms of drug use for perioperative anticoagulation therapy.Two weeks before and after the operation Doppler ultrasound was used to evaluate the occurrence of DVT, and the incidence was compared between the two groups.The two groups were also observed in terms of wound bleeding and hematoma,occurrence of ecchymosis, and postoperative wound drainage.The changes of platelet count and blood coagulation index were compared 7 days before and after the operation.Results:The incidence of DVT in DE group was 5.88%,and 10.52% in LMWH group,the difference being significant(P<0.05).There was 1 case of wound bleeding,2 cases of ecchymosis and no case of hematoma in DE group;whereas 1 case of bleeding,1 case of hematoma,and 2 cases of ecchymosis occurred in LMWH group.There was no significant difference between the two groups(P>0.05).As for the incision induced flow,DE group was 220.5 + 45.3ml,and LMWH group was 222.4 + 46.1mL.There was no statistical difference between the two groups(P>0.05).No severe hemorrhage occurred in the two groups.There was no significant change in platelet count,INR and PT 7 days after operation and 2 days before operation.There was no significant difference between the two groups(P>0.05).Conclusion:The curative effect of dabigatran is better than that of low-molecular-weight heparin in prevention of hip fracture in elderly patients with DVT,but there is no significant difference in safety.

Hip fracture; Deep vein thrombosis; Dabigatran etexilate; Low-molecular-weight heparin; The elderly

河南開封市中心醫(yī)院 骨科二區(qū)，475000

胡維信(1980-)，男，主治醫(yī)師，研究生。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.02.011

R 681.6

A

1008-7044(2017)02-0154-03

2016-10-26)