張珊珊　閻俊　葉蘭仙　任麗娜　王霽陽(yáng)　岳秀寧

【摘要】 目的：觀察度洛西汀及心腦寧膠囊聯(lián)合用藥對(duì)晚發(fā)性抑郁癥的認(rèn)知功能作用和臨床療效。方法：根據(jù)入組排除標(biāo)準(zhǔn)選擇2015年7月-2016年8月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院門(mén)診或住院晚發(fā)性抑郁癥患者60例，限制性隨機(jī)分組分研究組（度洛西汀聯(lián)合心腦寧膠囊）和對(duì)照組（度洛西?。?，治療前與治療第8周末采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）分別評(píng)定認(rèn)知功能和療效，治療前與治療第1、2、4、8周末采用藥物副反應(yīng)量表評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果：治療第8周末，兩組MoCA總分均高于治療前，HAMD-24評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；兩組HAMD-24評(píng)分、痊愈率和有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究組MoCA總分高于對(duì)照組（P<0.01）；兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：度洛西汀聯(lián)合心腦寧膠囊與單用度洛西汀治療晚發(fā)性抑郁癥，安全性均較好，抗抑郁療效相當(dāng)，均能改善認(rèn)知損害，但聯(lián)合用藥改善認(rèn)知損害較度洛西汀單用明顯。

【關(guān)鍵詞】 度洛西汀； 心腦寧膠囊； 晚發(fā)性抑郁； 認(rèn)知功能

Clinical Efficacy on Late-onset Depression Treated with Duloxetine Combined with Xinnaoning Capsule/ZHANG Shan-shan，YAN Jun，YE Lan-xian，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：010-014

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy and the cognitive amelioration on late-onset depression（LOD） of Duloxetine combined with Xinnaoning Capsule（DCXC）.Method：Via the restrictive random allocation method，out/in-patient clinic 60 patients included in LOD from July 2015 to August 2016 in regard to the inclusion and exclusion criteria were divided into the research group with treatment of DCXC，and the control group with treatment of Duloxetine.The cognitive function and the clinical efficiency were determined respectively via Montreal Cognitive Assessment（MoCA） and Hamilton Depression Scale（HAMD-24） before the treatment and after 8 weeks of treatment.And before the treatment and after 1，2，4，and 8 weeks of treatment，the safety was also done via Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）.Result：MoCA scores were both higher and HAMD-24 scores were both lower after 8 weeks of treatment than those of before the treatment，the differences were both statistically meaningful（P<0.01）.After 8 weeks of treatment，there were no significant differences in HAMD-24 scores，cure rate and effect rate（P>0.05）.And no serious side effect during the therapeutic between two groups（P>0.05）.However，MoCA score of the research group was remarkably higher than that of the control group（P<0.01）.Conclusion：DCXC is pretty better than Duloxetine in the cognitive amelioration，as well similar in antidepression and safety.

【Key words】 Duloxetine； Xinnaoning Capsule； Late-onset depression； Cognitive function

First-authors address：The Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.003

隨著人口老齡化加劇，老年抑郁障礙日益突出，已成臨床一大挑戰(zhàn)。晚發(fā)性抑郁癥（late-onset depression，LOD）是指患者首次發(fā)病年齡大于60歲的抑郁綜合征，研究表明超過(guò)3/4的老年抑郁患者屬于晚發(fā)性抑郁[1]，其發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，臨床常表現(xiàn)為情感障礙和認(rèn)知功能損害并存，造成家庭和社會(huì)巨大負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗抑郁藥物治療目的主要是緩解患者抑郁癥狀和恢復(fù)正常情感，對(duì)患者認(rèn)知功能損害的康復(fù)治療尚不完善。本研究采用度洛西汀聯(lián)合中藥心腦寧膠囊治療LOD，評(píng)價(jià)其對(duì)認(rèn)知功能的作用和臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年7月-2016年8月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科門(mén)診或住院晚發(fā)性抑郁癥患者，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的神經(jīng)及精神狀況檢查，包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）、頭部CT或MRI、心電圖、化驗(yàn)檢查（血尿常規(guī)、甲狀腺功能、血糖、肝功、腎功和血脂）、神經(jīng)系統(tǒng)查體和測(cè)量血壓。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際疾病分類（ICD-10）“抑郁發(fā)作”診斷標(biāo)準(zhǔn)，HAMD-24評(píng)分≥20分；（2）首次發(fā)病年齡≥60歲；（3）MMSE評(píng)分：受教育年限>6年，≥24分；受教育年限≤6年，≥20分；文盲≥17分；（4）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他精神疾?。喝缇穹至寻Y、雙相情感障礙、躁狂癥等；（2）伴有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病（靜息性梗塞除外）、癲癇、癡呆、帕金森病、酒精藥物等物質(zhì)濫用史；（3）對(duì)心腦寧膠囊和度洛西汀過(guò)敏者；（4）近半個(gè)月內(nèi)服用精神藥物者（如有精神藥物服用史者，停藥2周作為清洗期，方可入組）。本研究初入組病例63例，其中3例隨診脫落：對(duì)照組1例不能耐受不良反應(yīng)，1例到外地探親；研究組1例到外地探親。獲取資料完整60例，男25例、女35例，年齡61～82歲，平均（69.28±5.65）歲。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 分組方案：限制性隨機(jī)試驗(yàn)，實(shí)行盲法。因入組患者的性別、伴發(fā)血管危險(xiǎn)因素等非處理因素存在個(gè)體差異，故采用限制性隨機(jī)試驗(yàn)，控制重要非處理因素，實(shí)行盲法。限制性隨機(jī)過(guò)程產(chǎn)生隨機(jī)順序，按照“不平衡指數(shù)最小”分配原則分組，以減少分組偏倚。擬加控制的重要非處理因素：（1）性別：分男、女兩個(gè)水平；（2）病情：分輕中度（20分≤HAMD-24評(píng)分<35分）、重度（HAMD-24評(píng)分≥35）2個(gè)水平；（3）血管因素：分無(wú)血管因素、有動(dòng)脈硬化易患因素（包括高血壓，糖尿病和高血脂）以及影像學(xué)改變（包括腦白質(zhì)高信號(hào)WMHs和無(wú)癥狀梗死）3個(gè)水平。具體方法：將最先入組的2例患者在研究組與對(duì)照組各分配1例，記錄性別、病情和血管因素，然后按照“每個(gè)因素的每個(gè)水平出現(xiàn)1次記1分”方法記分。第3例患者，分入研究組、對(duì)照組各1次，每次都根據(jù)性別、病情、血管因素，累加到原有患者的基礎(chǔ)之上，然后計(jì)算各因素與另一組對(duì)應(yīng)水平的得分之差的絕對(duì)值，最后求出絕對(duì)值之總和，此“和”為兩組患者在三個(gè)重要非實(shí)驗(yàn)因素上的不平衡指數(shù)。將第3個(gè)患者分配入研究組、對(duì)照組各1次，可以得到2個(gè)不平衡指數(shù)，取不平衡指數(shù)最小的分組方法，以此確定第3例患者的分組，此后入組同法分配。不平衡指數(shù)最小分配，見(jiàn)表1。

1.2.2 治療方案 根據(jù)小劑量開(kāi)始，逐漸緩慢加量用藥原則，兩組患者早餐后口服度洛西汀，20 mg/d

為起始劑量，第5天開(kāi)始增加劑量，早、晚餐后服藥20 mg/次，2次/d，2周內(nèi)加至60 mg/d。同時(shí)，研究組口服心腦寧膠囊，1.35 g/次（3粒/次），

3次/d。除非嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)不能耐受外，連續(xù)觀察8周。治療期間，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重睡眠障礙，可給予適量苯二氮卓類藥物，但該聯(lián)合用藥持續(xù)時(shí)間不得超過(guò)2周，除此之外不合并其他抗精神藥物。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）[2]評(píng)定臨床療效，以HAMD-24減分率為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，總分減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，<25%為無(wú)效。有效=痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA，2004版）[3]評(píng)估患者整體認(rèn)知功能，≥26分為正常，若受試者教育年限≤12年，總分再加1分，以糾正教育程度偏倚。兩組患者治療前和治療后第8周末分別采用HAMD-24和MoCA盲法評(píng)定，治療前及治療第2、4、8周末采用副反應(yīng)量表（TESS）盲法評(píng)定。神經(jīng)心理測(cè)查由2名經(jīng)系統(tǒng)心理測(cè)查培訓(xùn)固定醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間計(jì)量資料比較和治療前后HAMD-24評(píng)分及MoCA評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后HAMD-24評(píng)分及MoCA評(píng)分比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；組間計(jì)數(shù)資料、痊愈率和有效率以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前研究組與對(duì)照組資料比較 治療前兩組患者年齡、性別、受教育程度、病程、血管因素、MMSE評(píng)分和HAMD-24評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2 治療前后兩組HAMD-24評(píng)分與療效比較 治療前，兩組HAMD-24評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療8周后，兩組HAMD-24評(píng)分與同組治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療8周后，兩組HAMD-24評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組痊愈率和有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.089、0.480，P>0.05）。見(jiàn)表3、4。

表3 兩組治療前后HAMD-24評(píng)分比較（x±s） 分

組別 治療前 治療8周末

研究組（n=30） 34.13±5.95 13.73±8.22

對(duì)照組（n=30） 34.03±5.89 15.80±8.29

表4 兩組臨床療效比較

組別 有效 例 無(wú)效（例） 有效率（%） 痊愈率（%）

痊愈 顯著進(jìn)步 進(jìn)步

研究組（n=30） 8 13 5 4 86.67 26.67

對(duì)照組（n=30） 7 12 5 6 80.00 23.33

2.3 兩組治療前后MoCA總分比較 治療前兩組MoCA總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周末，兩組MoCA總分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；研究組MoCA總分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后MoCA總分比較（x±s） 分

組別 治療前 治療8周末

研究組（n=30） 19.70±1.47 22.90±2.25

對(duì)照組（n=30） 20.30±1.33 20.87±1.59

2.4 耐受性和安全性比較 藥物不良反應(yīng)事件：對(duì)照組11例次，研究組9例次。其中對(duì)照組1例嘔吐嚴(yán)重，更換治療而退出研究，以脫落病例處理；其余不良反應(yīng)事件均為輕度且為一過(guò)性，繼續(xù)治療或經(jīng)對(duì)癥處理后均可耐受，無(wú)需減藥或停藥。兩組治療前與治療后第2、4、8周末分別查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、心電圖等，均無(wú)明顯異常。兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.300，P>0.05）。

3 討論

相比早發(fā)性抑郁患者，晚發(fā)性抑郁患者抑郁發(fā)作的家族史和個(gè)人史較少、存在較多的血管危險(xiǎn)因素[4]、多伴有更顯著的認(rèn)知功能損害[5]、癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[6]。晚發(fā)性抑郁癥（late-onset depression，LOD）患者的認(rèn)知功能損害導(dǎo)致即使在情感障礙緩解之后仍不能恢復(fù)正常的社會(huì)功能，因此對(duì)認(rèn)知功能障礙的評(píng)估與治療是治療LOD的重要方面。本研究將度洛西汀與心腦寧膠囊聯(lián)合用藥治療晚發(fā)性抑郁患者，觀察其對(duì)LOD患者認(rèn)知功能的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可以明顯改善LOD患者的認(rèn)知損害。LOD發(fā)病機(jī)制尚不明確，1997年Alexopoulos等[7]提出了“血管性抑郁”假說(shuō)，認(rèn)為血管損害與LOD發(fā)病密切相關(guān)。諸多研究提示抗抑郁治療同時(shí)積極控制血管危險(xiǎn)因素，能減少LOD的發(fā)生，延緩?fù)戆l(fā)性抑郁患者認(rèn)知功能衰退[8]。然而目前關(guān)于血管危險(xiǎn)因素與LOD發(fā)病之間的研究多數(shù)是相關(guān)性研究[9-10]：一方面LOD患者的心腦血管疾病發(fā)病率較高，另一方面血管損害常預(yù)示LOD的發(fā)生，兩者可能具有共同的病理生理學(xué)過(guò)程。血管危險(xiǎn)因素與晚發(fā)性抑郁之間的聯(lián)系多表現(xiàn)為雙向性，其因果關(guān)系尚未獲得證實(shí)。隨著腦影像學(xué)發(fā)展，腦影像異常與抑郁癥的關(guān)系越來(lái)越受重視。既往研究顯示額顳葉的低灌注與抑郁癥患者的心境低落、思維阻滯、注意力不集中和記憶力減退等密切相關(guān)[11-12]。據(jù)Gunning-Dixon等[13]報(bào)道，抑郁癥患者腦MRI可見(jiàn)的高信號(hào)腦白質(zhì)可能是一種白質(zhì)老化或“不全梗死”，該影像學(xué)改變是由于白質(zhì)低灌注引起，且可能繼續(xù)進(jìn)展，與部分認(rèn)知功能損害有關(guān)，從而導(dǎo)致LOD。趙晉華等[14]研究發(fā)現(xiàn)老年期抑郁患者額葉、顳葉和基底節(jié)具有明顯的局部血流灌注減低。日本的一項(xiàng)研究顯示，晚發(fā)性抑郁患者存在局部腦血流灌注減低，并且這種腦血流動(dòng)力學(xué)異常是可逆的，可以通過(guò)藥物治療而逆轉(zhuǎn)[15]。也有研究證明常規(guī)劑量抗抑郁藥聯(lián)合尼莫地平治療血管性抑郁患者相比抗抑郁藥物單用治療，療效更好，復(fù)發(fā)率下降[16-17]。以上研究表明LOD是多致病因素累加所致，也從不同角度提示抗抑郁同時(shí)干預(yù)血管因素，多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥，有助于提高LOD患者臨床療效和改善認(rèn)知功能，為L(zhǎng)OD藥物治療方法提供了新啟示。

度洛西汀作為新型、平衡、高效的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，通過(guò)升高突觸間隙5-HT與NE的濃度，從而緩解抑郁情緒和改善認(rèn)知功能，其對(duì)膽堿、組胺、腎上腺素、阿片、谷氨酸、γ-氨基丁酸等受體無(wú)明顯親和力，無(wú)單胺氧化酶抑制活性，其作用靶點(diǎn)專屬性高，選擇性強(qiáng)，已有大量臨床證據(jù)表明其安全性好、不良反應(yīng)少、抗抑郁療效顯著，是抑郁癥初始治療的首選藥物之一[18]。有研究顯示，60 mg/d的度洛西汀治療晚發(fā)性抑郁患者，可明顯緩解患者的抑郁情緒、改善患者的認(rèn)知功能損害[19]。中藥心腦寧膠囊處方中君藥銀杏葉具舒張腦血管、降低腦血管阻力、增加腦供血作用；臣藥丹參具活血化瘀、涼血安神功效，大果木姜子有理氣止痛作用；佐藥小葉黃楊有行氣活血、通絡(luò)止痛之效，薤白有理氣、寬胸、通陽(yáng)、散結(jié)之效[20]。諸藥合奏，明顯改善腦血流量、加快血流速度、改善腦部循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉主要有效成分為黃酮類和內(nèi)酯類，其提取物抗抑郁和改善認(rèn)知功能的作用機(jī)制有：（1）對(duì)抗血小板活化因子，從而抑制再灌注對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞損傷，對(duì)抗谷氨酸神經(jīng)毒性；（2）擴(kuò)張血管、增加血流量、抗自由基、抑制羥自由基誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；（3）有類似腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞；（4）調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，如增加5-羥色胺合成，促進(jìn)大腦微循環(huán)，從而提高受體與配基的結(jié)合率；（5）調(diào)節(jié)腦缺血中心區(qū)單胺氧化酶活性，矯正單胺類遞質(zhì)代謝紊亂；（6）增加去甲腎上腺素生成與代謝；（7）增加海馬突觸小體突觸前末梢對(duì)膽堿的親和力，提高乙酰膽堿周轉(zhuǎn)率，有利于記憶等認(rèn)知功能恢復(fù)；（8）抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶表達(dá)，從而抑制其神經(jīng)毒性[21-22]。因此，度洛西汀和中藥心腦寧膠囊藥理作用機(jī)制提示兩者聯(lián)合用藥對(duì)LOD有多機(jī)制、多靶點(diǎn)的協(xié)同治療作用。

本研究比較度洛西汀單用及其聯(lián)合中藥心腦寧膠囊用藥對(duì)LOD治療作用，兩者安全性均好、對(duì)LOD療效相當(dāng)，但后者對(duì)認(rèn)知損害改善作用明顯優(yōu)于前者。因此，度洛西汀聯(lián)合中藥心腦寧膠囊用藥對(duì)LOD患者改善預(yù)后、回歸社會(huì)、提高生活質(zhì)量和減輕家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)等大有裨益，有臨床推廣價(jià)值。只是本研究樣本量偏小、病例采集地域集中，尚待大樣本的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2016-11-25） （本文編輯：程旭然）