林美英 李燦

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 133000

乙肝相關(guān)性腎小球腎炎治療研究進(jìn)展

林美英 李燦通訊作者

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 133000

乙肝相關(guān)性腎小球腎炎（HBV-GU）是指由乙肝病毒所致腎功能損害，是臨床上常見的繼發(fā)性腎臟病。其發(fā)病機(jī)制不明，起病隱匿，無特征性癥狀積極腎臟病理學(xué)表現(xiàn)，易與各型腎小球腎炎相混淆，且治療上是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素長期存在爭議。

乙肝相關(guān)性腎小球腎炎；發(fā)病機(jī)制；治療

乙型肝炎病毒(HBV)屬于DNA病毒。我國HBV相關(guān)腎炎發(fā)病率高。乙型肝炎病毒感染者并發(fā)腎小球疾病常遷延不愈，預(yù)后較差。難治性表現(xiàn)在：肝、腎同病，藥物應(yīng)用禁忌多；病毒感染與免疫介導(dǎo)并存，治療矛盾多[1]； 對HBV-GU發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識主要傾向于病毒直接攻擊及免疫復(fù)合物的沉積兩方面。臨床檢測的新進(jìn)展有血清乙肝表面抗原（HBsAg）及乙肝核心抗原（HBeAg）可陰性，且 HB V-GU與糖尿病腎病、狼瘡性腎病、原發(fā)性腎小球腎炎等可同時存在，另外部分學(xué)者認(rèn)為HBV可能是某些原發(fā)病腎小球腎炎的病因[2]，因此現(xiàn)診斷HBV-GU的主要依靠病理活檢是否找出HBsAg、HBcAg及HBV-DNA。

一、治療新進(jìn)展

HBV-GU的治療主要為抗病毒及免疫抑制治療兩方面，抗病毒藥物有核苷（酸）類似物及干擾素，免疫抑制治療有糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、來氟米特等。

1.抗病毒治療

1.1 干擾素：干擾素治療乙肝相關(guān)性腎炎的機(jī)制包括直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)、抗增值作用。其主要抗病毒作用把 HBV-DNA的復(fù)制阻斷；干擾素還可以誘導(dǎo)蛋白激酶表達(dá)的，通過磷酸化失活真核細(xì)胞的起始因子，使該蛋白不能進(jìn)行翻譯。此外與激活細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)梅結(jié)合，清除被感染細(xì)胞。據(jù)研究干擾素治療在某些程度上可有效控制尿蛋白，療效確切，長期隨訪，效果穩(wěn)定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.2 拉米夫定：是臨床上批準(zhǔn)用于抗HBV的第一個藥物，在HB V-GU的治療中起重要作用，有學(xué)者在LAM在有效抑制HBV-DNA復(fù)制的同時可緩解蛋白尿，但跟抗病毒藥物相比，其已發(fā)生耐藥，連續(xù)使用發(fā)生HBV耐藥率每年上升20%。

1.3 阿德福韋酯(ADV)：抑制病毒復(fù)制叫LAM弱，但發(fā)生耐藥變異較少，對LAM耐藥及初治患者均有效；其副作用主要表現(xiàn)為腎毒性[3]，且腎毒性與藥物劑量相關(guān)，故在HBV-GU的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

1.4 恩替卡韋（ETV）：因其抑制HBV復(fù)制作用強于LAM，且耐藥性較低，現(xiàn)成為抗HBV的一線藥物，多項研究中均提示ETV在有效抑制病毒復(fù)制及改善肝功能的同時可緩解蛋白尿及腎損害，但單用ETV時蛋白尿緩解所需時間較長，研究[4]顯示，兒童HBV-GU患者對藥物治療效果優(yōu)于成人，尿蛋白下降所需時間較成人短。而ET V副作用主要表現(xiàn)在應(yīng)用于終末期肝腎病及嚴(yán)重肝病時可致乳酸酸中毒，另外其還有誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)的個案報道。

2.糖皮質(zhì)激素

多年研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素短期應(yīng)用可會抑制炎癥反應(yīng)，使尿蛋白減少，甚至消失。但治療效果與劑量有關(guān)。小劑量激素可某些程度上減少白蛋白丟失，但中大劑量激素增加肝細(xì)胞內(nèi)HBV的復(fù)制，還有延緩HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝和腎損害，使利大于弊。目前認(rèn)為激素使少部分短期緩解，但可能會使肝臟病變加重，只有HB eAg轉(zhuǎn)陰，才能用小劑量激素，但需要檢測HBV復(fù)制相關(guān)指標(biāo)和肝臟病變情況，并加用抗病毒藥物。

3.免疫抑制劑

3.1 來氟米特：具有多環(huán)節(jié)作用（抑制嘧啶合成、抑制蛋白酪氨酸激酶活性等）特點，并具有抗病毒作用。其對腎臟作用主要為緩解蛋白尿，并抑制I、W型膠原合成和腎小管上皮細(xì)胞的增值。長期使用存在誘發(fā)病毒復(fù)制的風(fēng)險，因此用藥時需謹(jǐn)慎。

3.2 嗎替麥考酚酯：它與體內(nèi)代謝生成霉酚酸發(fā)揮免疫抑制作用。還有抑制T細(xì)胞在炎癥部位聚集及淋巴細(xì)胞的增生、HBV復(fù)制及延緩內(nèi)皮細(xì)胞和系膜增生的作用，具有免疫抑制作用及減輕尿蛋白和改善腎功能作用，是一個療效肯定，副作用輕的新型免疫抑制劑。研究表明，其與低劑量激素聯(lián)合醫(yī)用可減少尿蛋白，并提高治療乙肝相關(guān)性腎炎總有效率，降低血脂方面比單純應(yīng)用激素耐受性更好些。據(jù)研究表明，MMF對部分膜性腎病的療效較肯定[5] [6][7]。

4.抗病毒藥物治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療或免疫抑制劑治療的循證醫(yī)學(xué)

核苷（酸）類似物及激素聯(lián)合治療：有報道顯示，兒童HBV-G U患者在未經(jīng)抗病毒及免疫抑制劑治療時，腎損害可出現(xiàn)自發(fā)性緩解，而成年HBV-GU患者則預(yù)后較差，難以自發(fā)性緩解，對單用抗病毒治療時，尿蛋白緩解慢，故現(xiàn)主張抗病毒聯(lián)合免疫抑制劑治療，Zheng等[8]Meta分析顯示，聯(lián)合治療在快速有效地降低患者尿蛋白的同時不引起病毒載量的上升及肝腎功能的變化，而在激素的使用量上顯示小劑量與大劑量效果相似，因此建議小劑量使用激素治療。

5.中醫(yī)治療及對癥治療

目前中醫(yī)藥治療HBV-GU雖取得一定臨床療效，但整體上治療HBV-GU的可提高機(jī)體免疫力，有效降低蛋白尿及減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善腎功能，同時有利于減輕糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物和抗病毒藥物對肝腎的損害，改善患者臨床癥狀，提高免疫力，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。但同時也存在一些問題：比如沒有統(tǒng)一性，治療方法多樣，部分病例有可能不符合HBV-GU的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，在腎臟病理診斷明確的前提下，規(guī)范中醫(yī)辨證施治并予大力推廣，對治療H BV-GU將有很好的指導(dǎo)意義。

綜上，HBV-GU 診斷上需行腎穿刺活檢并在基礎(chǔ)上行免疫組化檢測明確并病理類型，治療上主要是針對HBV抗病毒治療為主，對單用抗病毒治療效果不佳的患者可考慮為聯(lián)合試用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，謹(jǐn)慎應(yīng)用免疫抑制劑單一療法，期間注意監(jiān)測HBVDNA定量及肝腎損害，必要時結(jié)合中醫(yī)治療。

[1] 張麗萍，吳紅赤 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（11）2182-2183

[2] 黃娟，陳東風(fēng)[J]胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24（3）；267-269

[3] 王海燕主編 腎臟病臨床概覽 2014,10

[4] Tang S，Lai FM，Lui YH，et al. Lamivudine in hepat itis B-associated membranous nephropathy ［J］. Kidney Int，2005， 68 ( 4 ):

[5] 張瑜，周建華，王鳳玉.乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎藥物治療的Meta分析[J].中國循證兒科雜志，2008，(3)：177-185Zhang Yu,Zhou Jian-hua, Wang Feng-yu. Hepatitis B virus associated glomerulonephritis medication Meta-analysis [J]. Chinese Journal of Pediatrics,2008,(3):177-185

[6] 闡曉，史兆章，鄭兆敏，等.恩替卡韋治療乙肝相關(guān)性腎炎臨床觀察[J].臨床肝膽病雜志，2008，24(6):426-427 Shan Xiao,Shi Zhao-zhang, Zheng Zhao-min, et al. Entecavir treatment of hepatitis B associated glomerulonephritis clinicalobse rvation[J].ClinicalHepatology,2008,24(6):426-427

[7]賀麗生綜述 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊 2003,5（3）171-172

[8] Zheng XY，Wei RB，Tang L，et al. Meta-analysis of combined therapy for adult hepatitis B virus-associated glomerulonephritis ［J］.World J Gastroenterol，2012，18(8):821-832.

R221.1+2

A

1672-5018（2017）01-262-01