林美英 李燦

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 133000

乙肝相關(guān)性腎小球腎炎治療研究進(jìn)展

林美英 李燦通訊作者

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 133000

乙肝相關(guān)性腎小球腎炎（HBV-GU）是指由乙肝病毒所致腎功能損害，是臨床上常見的繼發(fā)性腎臟病。其發(fā)病機(jī)制不明，起病隱匿，無特征性癥狀積極腎臟病理學(xué)表現(xiàn)，易與各型腎小球腎炎相混淆，且治療上是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議。

乙肝相關(guān)性腎小球腎炎；發(fā)病機(jī)制；治療

乙型肝炎病毒(HBV)屬于DNA病毒。我國(guó)HBV相關(guān)腎炎發(fā)病率高。乙型肝炎病毒感染者并發(fā)腎小球疾病常遷延不愈，預(yù)后較差。難治性表現(xiàn)在：肝、腎同病，藥物應(yīng)用禁忌多；病毒感染與免疫介導(dǎo)并存，治療矛盾多[1]； 對(duì)HBV-GU發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要傾向于病毒直接攻擊及免疫復(fù)合物的沉積兩方面。臨床檢測(cè)的新進(jìn)展有血清乙肝表面抗原（HBsAg）及乙肝核心抗原（HBeAg）可陰性，且 HB V-GU與糖尿病腎病、狼瘡性腎病、原發(fā)性腎小球腎炎等可同時(shí)存在，另外部分學(xué)者認(rèn)為HBV可能是某些原發(fā)病腎小球腎炎的病因[2]，因此現(xiàn)診斷HBV-GU的主要依靠病理活檢是否找出HBsAg、HBcAg及HBV-DNA。

一、治療新進(jìn)展

HBV-GU的治療主要為抗病毒及免疫抑制治療兩方面，抗病毒藥物有核苷（酸）類似物及干擾素，免疫抑制治療有糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、來氟米特等。

1.抗病毒治療

1.1 干擾素：干擾素治療乙肝相關(guān)性腎炎的機(jī)制包括直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)、抗增值作用。其主要抗病毒作用把 HBV-DNA的復(fù)制阻斷；干擾素還可以誘導(dǎo)蛋白激酶表達(dá)的，通過磷酸化失活真核細(xì)胞的起始因子，使該蛋白不能進(jìn)行翻譯。此外與激活細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)梅結(jié)合，清除被感染細(xì)胞。據(jù)研究干擾素治療在某些程度上可有效控制尿蛋白，療效確切，長(zhǎng)期隨訪，效果穩(wěn)定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.2 拉米夫定：是臨床上批準(zhǔn)用于抗HBV的第一個(gè)藥物，在HB V-GU的治療中起重要作用，有學(xué)者在LAM在有效抑制HBV-DNA復(fù)制的同時(shí)可緩解蛋白尿，但跟抗病毒藥物相比，其已發(fā)生耐藥，連續(xù)使用發(fā)生HBV耐藥率每年上升20%。

1.3 阿德福韋酯(ADV)：抑制病毒復(fù)制叫LAM弱，但發(fā)生耐藥變異較少，對(duì)LAM耐藥及初治患者均有效；其副作用主要表現(xiàn)為腎毒性[3]，且腎毒性與藥物劑量相關(guān)，故在HBV-GU的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

1.4 恩替卡韋（ETV）：因其抑制HBV復(fù)制作用強(qiáng)于LAM，且耐藥性較低，現(xiàn)成為抗HBV的一線藥物，多項(xiàng)研究中均提示ETV在有效抑制病毒復(fù)制及改善肝功能的同時(shí)可緩解蛋白尿及腎損害，但單用ETV時(shí)蛋白尿緩解所需時(shí)間較長(zhǎng)，研究[4]顯示，兒童HBV-GU患者對(duì)藥物治療效果優(yōu)于成人，尿蛋白下降所需時(shí)間較成人短。而ET V副作用主要表現(xiàn)在應(yīng)用于終末期肝腎病及嚴(yán)重肝病時(shí)可致乳酸酸中毒，另外其還有誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)的個(gè)案報(bào)道。

2.糖皮質(zhì)激素

多年研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素短期應(yīng)用可會(huì)抑制炎癥反應(yīng)，使尿蛋白減少，甚至消失。但治療效果與劑量有關(guān)。小劑量激素可某些程度上減少白蛋白丟失，但中大劑量激素增加肝細(xì)胞內(nèi)HBV的復(fù)制，還有延緩HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝和腎損害，使利大于弊。目前認(rèn)為激素使少部分短期緩解，但可能會(huì)使肝臟病變加重，只有HB eAg轉(zhuǎn)陰，才能用小劑量激素，但需要檢測(cè)HBV復(fù)制相關(guān)指標(biāo)和肝臟病變情況，并加用抗病毒藥物。

3.免疫抑制劑

3.1 來氟米特：具有多環(huán)節(jié)作用（抑制嘧啶合成、抑制蛋白酪氨酸激酶活性等）特點(diǎn)，并具有抗病毒作用。其對(duì)腎臟作用主要為緩解蛋白尿，并抑制I、W型膠原合成和腎小管上皮細(xì)胞的增值。長(zhǎng)期使用存在誘發(fā)病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)，因此用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。

3.2 嗎替麥考酚酯：它與體內(nèi)代謝生成霉酚酸發(fā)揮免疫抑制作用。還有抑制T細(xì)胞在炎癥部位聚集及淋巴細(xì)胞的增生、HBV復(fù)制及延緩內(nèi)皮細(xì)胞和系膜增生的作用，具有免疫抑制作用及減輕尿蛋白和改善腎功能作用，是一個(gè)療效肯定，副作用輕的新型免疫抑制劑。研究表明，其與低劑量激素聯(lián)合醫(yī)用可減少尿蛋白，并提高治療乙肝相關(guān)性腎炎總有效率，降低血脂方面比單純應(yīng)用激素耐受性更好些。據(jù)研究表明，MMF對(duì)部分膜性腎病的療效較肯定[5] [6][7]。

4.抗病毒藥物治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療或免疫抑制劑治療的循證醫(yī)學(xué)

核苷（酸）類似物及激素聯(lián)合治療：有報(bào)道顯示，兒童HBV-G U患者在未經(jīng)抗病毒及免疫抑制劑治療時(shí)，腎損害可出現(xiàn)自發(fā)性緩解，而成年HBV-GU患者則預(yù)后較差，難以自發(fā)性緩解，對(duì)單用抗病毒治療時(shí)，尿蛋白緩解慢，故現(xiàn)主張抗病毒聯(lián)合免疫抑制劑治療，Zheng等[8]Meta分析顯示，聯(lián)合治療在快速有效地降低患者尿蛋白的同時(shí)不引起病毒載量的上升及肝腎功能的變化，而在激素的使用量上顯示小劑量與大劑量效果相似，因此建議小劑量使用激素治療。

5.中醫(yī)治療及對(duì)癥治療

目前中醫(yī)藥治療HBV-GU雖取得一定臨床療效，但整體上治療HBV-GU的可提高機(jī)體免疫力，有效降低蛋白尿及減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善腎功能，同時(shí)有利于減輕糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物和抗病毒藥物對(duì)肝腎的損害，改善患者臨床癥狀，提高免疫力，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。但同時(shí)也存在一些問題：比如沒有統(tǒng)一性，治療方法多樣，部分病例有可能不符合HBV-GU的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，在腎臟病理診斷明確的前提下，規(guī)范中醫(yī)辨證施治并予大力推廣，對(duì)治療H BV-GU將有很好的指導(dǎo)意義。

綜上，HBV-GU 診斷上需行腎穿刺活檢并在基礎(chǔ)上行免疫組化檢測(cè)明確并病理類型，治療上主要是針對(duì)HBV抗病毒治療為主，對(duì)單用抗病毒治療效果不佳的患者可考慮為聯(lián)合試用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，謹(jǐn)慎應(yīng)用免疫抑制劑單一療法，期間注意監(jiān)測(cè)HBVDNA定量及肝腎損害，必要時(shí)結(jié)合中醫(yī)治療。

[1] 張麗萍，吳紅赤 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（11）2182-2183

[2] 黃娟，陳東風(fēng)[J]胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24（3）；267-269

[3] 王海燕主編 腎臟病臨床概覽 2014,10

[4] Tang S，Lai FM，Lui YH，et al. Lamivudine in hepat itis B-associated membranous nephropathy ［J］. Kidney Int，2005， 68 ( 4 ):

[5] 張瑜，周建華，王鳳玉.乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎藥物治療的Meta分析[J].中國(guó)循證兒科雜志，2008，(3)：177-185Zhang Yu,Zhou Jian-hua, Wang Feng-yu. Hepatitis B virus associated glomerulonephritis medication Meta-analysis [J]. Chinese Journal of Pediatrics,2008,(3):177-185

[6] 闡曉，史兆章，鄭兆敏，等.恩替卡韋治療乙肝相關(guān)性腎炎臨床觀察[J].臨床肝膽病雜志，2008，24(6):426-427 Shan Xiao,Shi Zhao-zhang, Zheng Zhao-min, et al. Entecavir treatment of hepatitis B associated glomerulonephritis clinicalobse rvation[J].ClinicalHepatology,2008,24(6):426-427

[7]賀麗生綜述 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊 2003,5（3）171-172

[8] Zheng XY，Wei RB，Tang L，et al. Meta-analysis of combined therapy for adult hepatitis B virus-associated glomerulonephritis ［J］.World J Gastroenterol，2012，18(8):821-832.

R221.1+2

A

1672-5018（2017）01-262-01