趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

·論著·

腫瘤相關脂肪細胞分泌的脂肪因子、炎性因子和代謝產物對惡性腫瘤促進作用的研究進展

趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中發(fā)生異常的能量代謝是惡性腫瘤的主要病理特征之一，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。近年來大量的研究發(fā)現，脂肪細胞作為腫瘤微環(huán)境中的重要組成成分，在與腫瘤細胞相互作用的過程中，可通過去分化的作用轉變成腫瘤相關脂肪細胞。這些腫瘤相關脂肪細胞會分泌多種與腫瘤相關的脂肪因子和炎性因子，并會產生一些代謝產物。而這些由腫瘤相關脂肪細胞分泌的與腫瘤相關的脂肪因子、炎性因子及腫瘤相關脂肪細胞的代謝產物對惡性腫瘤的生長具有明顯的促進作用。本文重點論述了由腫瘤相關脂肪細胞分泌的與腫瘤相關的脂肪因子、炎性因子和腫瘤相關脂肪細胞的代謝產物對惡性腫瘤促進作用的研究進展。

腫瘤相關脂肪細胞；脂肪因子；炎性因子；代謝產物；惡性腫瘤

快速增殖是惡性腫瘤細胞的主要病理表現之一。惡性腫瘤細胞在快速增殖時，對能量和大分子原料的需求量會明顯增加。為了滿足這一需求，惡性腫瘤細胞及惡性腫瘤的微環(huán)境就會發(fā)生異常的能量代謝。脂肪細胞是腫瘤微環(huán)境中的重要組成成分。在惡性腫瘤細胞及惡性腫瘤微環(huán)境中發(fā)生異常的能量代謝時，脂肪細胞可通過去分化的作用轉變成腫瘤相關脂肪細胞（CAA）。這些腫瘤相關脂肪細胞會分泌多種與腫瘤相關的脂肪因子和炎性因子，并會產生一些代謝產物。而這些由腫瘤相關脂肪細胞分泌的與腫瘤相關的脂肪因子、炎性因子及腫瘤相關脂肪細胞的代謝產物對惡性腫瘤的生長具有明顯的促進作用。例如，腫瘤相關脂肪細胞分泌的脂肪因子可增強惡性腫瘤細胞的粘附性，并可促進其向周圍的組織轉移和侵襲；腫瘤相關脂肪細胞的代謝產物脂肪酸（FFA）可進入到惡性腫瘤細胞的內部，為惡性腫瘤細胞的增殖提供相關的能量。本文重點論述了由腫瘤相關脂肪細胞分泌的與腫瘤相關的脂肪因子、炎性因子和腫瘤相關脂肪細胞的代謝產物對惡性腫瘤促進作用的研究進展。

1 腫瘤相關脂肪細胞的形成

在腫瘤形成后，其周圍的脂肪細胞會產生去分化的作用。這種作用會使脂肪細胞發(fā)生形態(tài)和代謝上的變化，從而轉變成腫瘤相關脂肪細胞。腫瘤相關脂肪細胞通常存在于腫瘤與周圍脂肪組織相交錯的部位。在惡性腫瘤細胞及惡性腫瘤微環(huán)境會發(fā)生異常的能量代謝時，腫瘤相關脂肪細胞的脂解作用就會變得異?；钴S，從而分泌包括瘦素、脂聯素、內脂素、IL-6、IL-8等在內的與腫瘤相關的脂肪因子和炎性因子，并會產生脂肪酸等代謝產物。

2 腫瘤相關脂肪細胞分泌的與腫瘤相關的脂肪因子

2.1 瘦素（Leptin）

瘦素是近年來新發(fā)現的一種由脂肪組織表達的脂肪因子（其也是一種激素）。其主要生物學功效為調控攝食和能量信號、促進細胞生長及造血等。臨床研究發(fā)現，瘦素可以作用于惡性腫瘤細胞膜表面上的瘦素受體，并通過介導PI3K/Akt信號通路使惡性腫瘤細胞快速增殖[1]。同時，瘦素還可以通過作用于惡性腫瘤細胞的NFκB、COX-2等信號通路使其分泌大量的IL-1、IL-6以及TNF-α等炎癥介質，進而可促進惡性腫瘤內部炎性環(huán)境的形成，并能在一定程度上增強惡性腫瘤細胞的免疫逃逸作用。由于瘦素可以通過作用于多種信號通路來促進惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，因此有越來越多的學者開始研究將瘦素作為靶點的抗腫瘤藥物。有學者指出[2]，提取自洋玉蘭的和厚樸酚（生物活性多酚）是一種瘦素拮抗劑。它可以通過激活LKB1-miR-34a信號軸來抑制由瘦素誘導的惡性腫瘤細胞EMT（上皮細胞-間充質轉化）過程。此外，還有報道指出，位于瘦素與瘦素受體（ObR）結合點的多肽類似物可以通過選擇性地抑制瘦素與瘦素受體的相互作用來抑制乳腺癌的發(fā)展和轉移[3]。因此，將瘦素作為靶點來抑制其下游的信號通路有可能成為臨床上治療惡性腫瘤的一種新方法。

2.2 脂聯素（Adiponectin）

脂聯素是由白色脂肪細胞特異性分泌的一種內源性生物活性分子。以往的研究發(fā)現，脂聯素具有增加脂肪酸的氧化作用、改善胰島素抵抗、抗炎和抗腫瘤等作用。其中，脂聯素的抗腫瘤作用主要體現在以下兩個方面：1）直接抗腫瘤作用。脂聯素可通過抑制AMPK/FoxO3A信號軸使惡性腫瘤細胞的代謝周期發(fā)生異常，從而誘導其凋亡[4]；2）間接抗腫瘤作用。脂聯素可以通過抑制NOS/NFκB信號通路來減少惡性腫瘤內炎性因子的釋放，并能通過促進微血管的聚集來提高胰島素的敏感性，從而可抑制TNF-α的活性[5]，起到抗腫瘤的作用。不過，近年來有報道指出，脂聯素可通過增強AMPK/Sirt1/PGC-1α信號通路來抑制前列腺癌細胞的凋亡，進而可起到促進前列腺癌發(fā)展的作用[6]。此外，有研究發(fā)現，脂聯素可通過與ERα呈陽性的乳腺癌細胞內一型受體的相結合來促進MAPK的磷酸化進程，進而可激活IGF-IR、IRS-1和ERα等與乳腺癌有關的雌激素受體，從而促進乳腺癌的發(fā)展[7]。由此可見，脂聯素與惡性腫瘤間的相互作用有好有壞，十分復雜，臨床上應對其做進一步的研究。

2.3 內脂素（Visfatin）

內脂素又叫B細胞集落增強因子（PBEF）、煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）。它主要由內臟脂肪分泌，可通過促進炎性因子的分泌、增強胰島素抵抗的作用、促進腫瘤細胞的轉移和增殖以及抗腫瘤細胞的凋亡來促進惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。有研究發(fā)現，具有特異性抑制內脂素作用的藥物在進入惡性腫瘤細胞內后，可通過抑制惡性腫瘤細胞的糖酵解過程來干擾其對碳水化合物的代謝，從而起到抗腫瘤的作用[8]。由此證實，內脂素能夠通過加快惡性腫瘤細胞的糖酵解過程來促進惡性腫瘤細胞的生長。此外，有研究證實，內脂素在乳腺癌細胞中若存在過度表達的情況，就可激活TGF-β信號通路，誘導和促進乳腺癌細胞的上皮間質轉化過程，進而可促使乳腺癌細胞發(fā)生轉移[9]。

2.4 抵抗素（Resistin）

抵抗素是近年來新發(fā)現的一種脂肪因子。有研究認為，抵抗素與結腸癌、直腸癌、乳腺癌和胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生均存在密切的關系。國外的一項研究發(fā)現，抵抗素在軟骨肉瘤組織中呈高表達的狀態(tài)，而且能提高軟骨肉瘤細胞的轉移能力[10]。另有研究證實，抵抗素可通過促進c-Src、PP2A和PKCα的磷酸化進程來加快乳腺癌細胞發(fā)生侵襲和轉移的速度[11]。此外，有臨床數據顯示，肝癌患者血清中抵抗素的濃度明顯高與正常人。部分國外醫(yī)院已經將檢測肝癌患者血清中抵抗素的濃度作為診斷肝癌的輔助方法。

2.5 腫瘤相關脂肪細胞的代謝產物

脂肪酸和甘油二酯是腫瘤相關脂肪細胞最常見的兩種代謝產物。有研究證實，脂肪酸可參與前列腺癌細胞等多種腫瘤細胞的葡萄糖攝取過程，并可通過促進惡性腫瘤內炎性因子的釋放、介導巨噬細胞和淋巴細胞向惡性腫瘤細胞的募集來促進惡性腫瘤的生長。另有研究證實，甘油二酯可通過抑制人體內神經酰胺的釋放來減少惡性腫瘤細胞的凋亡。除了代謝產物以外，腫瘤相關脂肪細胞還能分泌大量的炎性因子。由腫瘤相關脂肪細胞分泌的炎性因子主要包括IL-6、IL-8、MCP-1、PAI-1和TNF-α等。臨床研究發(fā)現，這些由腫瘤相關脂肪細胞分泌的炎性因子可促進惡性腫瘤內部炎性環(huán)境的形成，從而可促進惡性腫瘤的生長和轉移[12]。

3 結論

綜上所述，腫瘤相關脂肪細胞分泌的與腫瘤相關的脂肪因子主要包括瘦素、脂聯素、內脂素和抵抗素，其代謝產物主要包括脂肪酸和甘油二酯，其分泌的炎性因子主要包括IL-6、IL-8、MCP-1、PAI-1和TNF-α。這些由腫瘤相關脂肪細胞分泌的與腫瘤相關的脂肪因子和炎性因子以及腫瘤相關脂肪細胞的代謝產物在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移的過程中起著重要的作用。因此，臨床上可根據腫瘤相關脂肪細胞的特性，研發(fā)出新的抗腫瘤藥物。

[1]Strong AL, Ohlstein JF, Biagas BA,et al. Leptin produced by ob ese adipose stromal/stem cells enhances proliferation and met astasis of estrogen receptor positive breast cancers[J]. Breast Cancer Research .2015,17(19):112.

[2]Avtanski DB, Nagalingam A, Bonner MY, et al. Honokiol actites LKB1-miR-34a axis and antagonizes the oncogenic actions of leptin in breast cancer[J]. Oncotarget. 2015,6(30):47-62.

[3]Otvos L Jr, Kovalszky I, Scolaro L, et al. Peptide-Based Lepti n Receptor Antagonists for Cancer Treatment and Appetite Re gulation[J]. Peptidescience, 2010, 96(48):117-125.

[4]Shrestha A, Nepal S, Kim MJ, et al. Critical Role of AMPK/FoxO3 A Axis in Globular Adiponectin-Induced Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Cancer Cells[J]. J Cell Physiol, 2016, 231(2):357-369.

[5]Dalamaga M, Diakopoulos KN, Mantzoros CS. The role of adipone ctin in cancer: a review of current evidence[J]. Endocr Rev,2012, 33(4):87-94.

[6]Huang B, Cheng X, Wang D, et al. Adiponectin promotes pancrea tic cancer progression by inhibiting apoptosis via the activat ion of AMPK/Sirt1/PGC-1α signaling[J]. Oncotarget, 2014, 5(13):4732-4745.

[7]Mauro L, Naimo GD, Ricchio E, et al. Cross-Talk between Adiponectin and IGF-IR in Breast Cancer[J]. Front Oncol, 2015, 5(19):157.

[8]Tan B1, Dong S, Shepard RL, et al. Inhibition of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT), an Enzyme Essential for NA D+ Biosynthesis, Leads to Altered Carbohydrate Metabolism in Cancer Cells[J]. J Biol Chem, 2015, 290(25):12-24.

[9]Soncini D, Caffa I, Zoppoli G, et al. Nicotinamide phosphoribos yltransferase promotes epithelial-to-mesenchymal transition as a soluble factor independent of its enzymatic activity[J].J Biol Chem, 2014, 289(49):189-204.

[10]Tsai CH, Tsai HC, Huang HN, et al. Resistin promotes tumor met astasis by down-regulation of miR-519d through the AMPK/p38 signaling pathway in human chondrosarcoma cells[J]. Oncotarg et, 2015, 6(1):58-70.

[11]Lee JO, Kim N, Lee HJ, et al. Resistin, a fat-derived secretory factor, promotes metastasis of MDA-MB-231 human breast can cer cells through ERM activation[J]. Sci Rep. 2016, 6(12):18923.

[12]Kolb R, Phan L, Borcherding N, et al. Obesity-associated NLRC4 inflammasome activation drives breast cancer progression[J].Nat Commun, 2016, 7(25):13007.

R589

]B

]2095-7629-（2017）21-0001-02

，趙士菊，女，1972年7月18日出生，主管藥師