錢 晶，段燕芳，陳 坤，張 卓

(1. 大連醫(yī)科大學 研究生院，遼寧 大連 116044；2. 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 放療科，遼寧 大連 116027)

錢 晶(1993-)，女，碩士研究生。E-mail：724518900@qq.com

張 卓，教授。E-mail：799832582@qq.com

綜述

10.11724/jdmu.2017.05.19

原發(fā)性乳腺淋巴瘤研究進展

錢 晶1，段燕芳1，陳 坤1，張 卓2

(1. 大連醫(yī)科大學 研究生院，遼寧 大連 116044；2. 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 放療科，遼寧 大連 116027)

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma, PBL)是一種臨床上罕見的疾病，占所有乳腺惡性腫瘤的0.5%。其最常見的臨床表現(xiàn)是乳房無痛性腫塊。因臨床表現(xiàn)與影像學表現(xiàn)不典型，確診依賴于組織病理學與免疫組化。彌漫性大B細胞型淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常見的組織學類型。全身化療聯(lián)合輔助放療被認為是標準的治療方式。手術(shù)治療被認為不能提高患者生存率。利妥昔單抗以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防性治療的作用有待進一步探討。本文就原發(fā)性乳腺淋巴瘤研究新進展進行綜述。

原發(fā)性乳腺淋巴瘤；手術(shù)；化療；放療；預后

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma,PBL)的概念在1972年首次由Wiseman和Liao提出，是指原發(fā)于乳腺，伴或不伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種結(jié)外淋巴瘤。其發(fā)病率低，僅占乳腺惡性腫瘤的0.5%，約占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。本文將對PBL的發(fā)病機制、臨床特點、診斷、治療策略及預后作一綜述。

1 發(fā)病機制

目前，PBL的發(fā)病機制尚不明確，存在以下幾種假說：(1)組織親和性及歸巢機制:淋巴細胞的歸巢是指成熟淋巴細胞離開中樞免疫器官后，經(jīng)血液循環(huán)趨向性遷移并定居于外周免疫器官或組織的過程。IELSG的一項研究發(fā)現(xiàn)，42%的PBL患者，其復發(fā)部位為乳腺[2]。這一現(xiàn)象反映了PBL的發(fā)生可能與淋巴細胞對乳腺組織的高親和性有關(guān)。(2)雌激素:PBL多發(fā)生于女性，這一性別差異從側(cè)面揭示了雌激素在發(fā)病過程中的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，對于接受雌激素替代治療的女性而言，其罹患非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的幾率比未接受雌激素治療的女性高29%。雌激素的致癌作用可能與雌激素受體在靶器官的表達有關(guān)，這一理論使得雌激素調(diào)節(jié)劑在PBL治療方面的應用成為可能[3]。(3)自身免疫性疾病:NHL患者在自身免疫性疾病中的高發(fā)病率從另一個角度印證了自身免疫在淋巴瘤生成中的作用。(4)隆胸相關(guān)間變大細胞淋巴瘤成為近年來研究熱點。疾病通常發(fā)生在植入假體周圍，可能與硅膠脫落導致的慢性炎癥刺激相關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)與輔助檢查

PBL多發(fā)生于女性，中位發(fā)病年齡為66歲[4]。通常為單側(cè)發(fā)病，多發(fā)生于右側(cè)乳房，雙側(cè)累及僅占1%～14%。PBL最常見的臨床表現(xiàn)為無痛性乳房腫塊，其他的癥狀包括: 局部疼痛、炎癥、可伴有淋巴結(jié)腫大。在乳腺淋巴瘤中，皮膚回縮、紅斑, 橘皮樣變, 乳頭改變很少發(fā)生[5]。不同于其它NHL，發(fā)熱、盜汗、體重下降等癥狀較少發(fā)生[3]，臨床上難以與乳腺癌相鑒別。

乳房X線通常表現(xiàn)為等、高密度腫塊或非對稱性致密腫塊，邊緣清楚或小分葉，不伴有鈣化、毛刺及周圍結(jié)構(gòu)糾集[6]。超聲表現(xiàn)復雜多樣，可呈高回聲、低回聲、極低回聲和混合回聲，邊界清晰或模糊，后方回聲可增強或無改變，CDFI示腫塊內(nèi)部血流豐富[7]。CT不是乳腺疾病診斷的常規(guī)檢查方法，其作用主要是觀察病變的侵犯范圍。MRI常表現(xiàn)為T1WI上病灶呈等或稍低信號，T2WI上呈稍高或高信號，信號較均勻，囊變、壞死少，增強后腫瘤主要表現(xiàn)為腫塊型強化，形態(tài)不規(guī)則，邊緣或欠清晰，部分腫塊內(nèi)出現(xiàn)“血管造影征”[8]。PET/CT在PBL的診斷、分期 、療效評價、檢測復發(fā)等方面作用確切，但不作為篩查PBL的常規(guī)手段。然而，單純依靠影像學表現(xiàn)不足以診斷PBL，臨床上我們通常采用病理活檢以及免疫組化明確診斷。

3 病理分型

PBL最常見的組織學類型為彌漫性大B細胞型淋巴瘤(DLBCL)，占所有病理類型的56%～84%[2]。其余的組織學類型較為少見，如黏膜相關(guān)性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤以及 Burkitt 淋巴瘤等。DLBCL可以分為生發(fā)中心型(GCB)和非生發(fā)中心型 (non-GCB)。non-GCB 類型在PBL的患者中占主導地位，可能與較低的生存率相關(guān)。有學者提出雙重打擊的概念，即對于BCL-2 及 c-MYC 同時表現(xiàn)為陽性的患者，以non-GCB 型多見，其病情進展快，預后差，5年生存率不足30%[9]。

4 分期與預后

Wiseman-Liao標準使得PBL患者的Ann Arbor分期局限于ⅠE期與ⅡE期。但越來越多的學者認為，這一定義是有局限性的，嚴重限制了中晚期患者的診斷。這些學者提出應將原發(fā)于乳腺，但伴有遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢE期及ⅣE期，也納入診斷標準。CISL研究總結(jié)了68例PB-DLBCL的患者，提出單個結(jié)外器官受累和多個結(jié)外器官受累的概念，指出僅有乳腺累及(即單個結(jié)外器官受累)的患者，其5年無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)分別為(64.9% vs. 27.5%)和(74.3% vs. 24.5%)，均顯著高于多個結(jié)外器官受累的患者[10]。雙側(cè)乳腺累及的分期仍是有爭議的，一些學者將其定義為ⅠE期或ⅡE期，然而目前最大的回顧性研究將其定義為ⅣE期[2]，這可能是考慮到雙側(cè)乳腺累及的PBL，其臨床表現(xiàn)更具侵襲性，預后更差。Hosein等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IPI評分0～1分和2～4分的患者，5年OS分別為87%和48%，提出IPI評分與OS顯著相關(guān)。Sun等[12]回顧分析了113例PBL患者，指出影響PBL預后的因素包括：LDH值、ECOG評分、B癥狀、雙側(cè)乳腺累及、腫瘤直徑>4 cm、Ann Arbor分期等。

5 治 療

5.1 手術(shù)治療

PBL臨床表現(xiàn)不典型，難以與乳腺癌區(qū)分，故常被當作乳腺癌收治而行手術(shù)治療。然而，多數(shù)學者認為手術(shù)治療對于PBL患者的生存率是無益的。Jennings等[5]報道了456例PBL患者，156例患者接受乳房切除術(shù)，其中單純?nèi)榉壳谐g(shù)65例，改良根治性乳房切除術(shù)62例，根治性乳房切除術(shù)29例，結(jié)果表明乳房切除術(shù)能夠降低患者生存率，同時，以上3種手術(shù)方式對患者生存率的影響并無差異。國際結(jié)外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG)的數(shù)據(jù)也表明乳房根治性切除術(shù)與更高的死亡率相關(guān)，并且提出腋窩淋巴結(jié)清掃不能提高生存率[2]。日本的一項報道中，380名患者中有333名接受了手術(shù)治療,然而對于僅接受手術(shù)治療的ⅠE期和ⅡE期的病人，其5年OS僅為40.5%和20.5%[13]。然而，有學者認為乳房腫物切除術(shù)有助于減輕腫瘤負荷及明確診斷。Sun等[12]總結(jié)了113名PBL患者，其中有37名患者接受了以腫物切除術(shù)為主要治療方式的綜合治療，結(jié)果表明腫物切除術(shù)能夠提高患者5年OS(P=0.001)、5年P(guān)FS(P=0.023)，以及5年疾病相關(guān)生存率(CSS)(P=0.002)?？偟膩碚f，對于PBL的患者，手術(shù)應僅用于診斷，乳房根治性切除術(shù)較腫物切除術(shù)并無優(yōu)勢。

5.2 化 療

化療是PBL主要的治療方式之一。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案是標準的化療方案, 目前最常用的化療方案為CHOP方案。IELSG研究表明以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療能夠提高患者生存率(P=0.03)[2]。Yhim等[10]研究發(fā)現(xiàn)接受超過4周期的化療能夠顯著提高患者5年OS(66% vs.19%,P<0.001)及5年P(guān)FS(58% vs.28%,P<0.0001)。Sun等[12]認為超過4周期的化療能夠提高5年OS(43% vs.81%，P<0.001)、PFS(41% vs.65%,P=0.017)、局部控制率(LC)(49% vs.84%,P=0.001)以及CSS(43% vs.87%,P<0.001)。Cheah等[1]將IPI評分為2～4分，雙側(cè)乳腺累及以及腫塊大小超過5cm定義為預后高危因素，建議對于無高危因素的患者，接受4～6周期蒽環(huán)類化療藥物為基礎(chǔ)的化療，對于有高危因素的患者，則建議接受6周期化療。對于經(jīng)CHOP方案治療失敗，或短期內(nèi)復發(fā)的患者，可考慮選用與CHOP方案無交叉耐藥的二線化療方案，如DICE、DHAP、GDP、M-BACOD等。孫星等[14]分析了21例PB-DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)EPOCH±R序貫DICE±R方案相比R-CHOP/CHOP方案，能夠提高患者5年OS(40.0% vs.72.2%,P=0.035)。

5.3 靶向治療

雖然利妥昔單抗能夠提高結(jié)內(nèi)DLBCL患者的生存率，但其在PBL患者中的作用尚未得到充分認識。目前唯一的一項前瞻性研究將32名PBL患者納入研究對象，均采用劑量密集型化療方案(R-CEOP-14)聯(lián)合放療，3年無事件生存率(EFS)及OS分別為75% 和63%, 相比未應用利妥昔單抗的患者并無優(yōu)勢[15]。Aviles等[16]收集了104名PB-DLBCL患者，中位隨訪時間78.3個月，發(fā)現(xiàn)CHOP與RCHOP方案化療的患者，其CR率、5年無病生存率(DFS)、OS無統(tǒng)計學差異。Hosein等[11]回顧性分析了76名PB-DLBCL患者，其中 76%的患者采用了CHOP方案化療，62%的患者使用了利妥昔單抗，結(jié)果表明利妥昔單抗不能影響患者的PFS以及OS。臺灣的一項研究結(jié)果表明利妥昔單抗的應用對CR、OS以及PFS均無影響[17]。然而，目前也有研究證實了利妥昔單抗的療效。Zhao等[18]研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可以提高5年P(guān)FS (82% vs.67%,P=0.038)。Sun等[12]回顧性分析了113例PB-DLBCL患者，98.2%的患者接受了蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療，其中33.6%的患者接受了利妥昔單抗，單因素分析顯示利妥昔單抗的應用能夠提高5年P(guān)FS(P=0.004)、LC(P=0.010)以及CSS(P=0.038)。同時，有數(shù)據(jù)表明利妥昔單抗能夠降低DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)的風險，尤其是對于臨床分期較早及低IPI評分的病人。盡管沒有充分的數(shù)據(jù)證實利妥昔單抗的作用，但考慮到其是結(jié)內(nèi)DLBCL一線治療藥物，多數(shù)學者都支持利妥昔單抗在PBL治療上的應用。

5.4 放 療

放射治療在PBL治療中起到了較為重要的作用。放療可以鞏固化療的療效，對同側(cè)乳房的照射能夠降低局部復發(fā)的風險。Jennings等[5]分析了465個病人，指出放療的應用提高了OS，尤其對于沒有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，沒有接受放療的患者的死亡率是接受放療患者的2.42倍 (P=0.002)。IELSG的報道中，204例PBL患者中有130例接受了放射治療，多因素分析結(jié)果顯示,放療能夠提高患者的生存率(P=0.03)，并且指出放化療結(jié)合能夠顯著提高治療效果(P=0.001)[2]。Aviles等[16]采用3種隨機治療方式對PB-DLBCL的患者進行治療，單純放療、單純化療以及聯(lián)合治療(6×CHOP-21以及30 Gy放療)，其CR率分別為 66%、59%、88%(P=0.01)；5年P(guān)FS分別為50%、57%、83% (P<0.01)，5年OS分別為 50%、50%、83% (P<0.01)，此結(jié)果表明，PB-DLBCL最佳的治療方式是以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合鞏固性放療。放療的放射范圍和劑量尚未達成共識。目前鞏固放療的方式常為累及部位放射治療(ISRT)。ISRT應包括整個同側(cè)乳腺以及已被累及的淋巴結(jié)和對側(cè)乳腺。與傳統(tǒng)的累及野放射治療(IFRT)相比，ISRT降低了輻射誘發(fā)的毒性以及第二惡性腫瘤的風險。Aviv等[3]對過去10年以放療作為主要治療方式的26篇報道文獻做了綜合分析，多數(shù)人給予30～45 Gy的放射劑量，照射范圍包括受累及的乳房，包括或不包括區(qū)域淋巴結(jié)(腋窩淋巴結(jié)及鎖骨上淋巴結(jié))。Caon J等[19]提出對于侵襲性淋巴瘤，應給予35 Gy，20次的放射劑量。Hosein等[11]認為盡管不同患者接受的放射劑量從30.6～60.0 Gy，但大多數(shù)報道的中位劑量是40 Gy。

5.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防

PBL患者有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)率。Aviv等[3]曾對930名PBL患者進行分析歸納，其中82名患者(8.8%)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤。Hosein等[11]發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)率高達16%，并且認為大多數(shù)患者會在2年內(nèi)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復發(fā)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)后中位生存時間僅為5個月[18]。目前常用的預防性治療方式為鞘內(nèi)注射大劑量甲氨蝶呤或阿糖胞苷。Yhim等[20]研究了 25 例 PB-DLBCL 患者，其中使用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射預防性治療的患者均未發(fā)生CNS浸潤。IELSG的報道顯示，接受預防性鞘內(nèi)化療的患者均未發(fā)生CNS浸潤[2]。但也有學者提出如果沒有高危險因素，ⅠE期和ⅡE期患者不需要常規(guī)接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預防性治療[3]。也有研究認為，由于大多數(shù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)累及腦實質(zhì)，高劑量甲氨蝶呤或阿糖胞苷的全身化療將比鞘內(nèi)注射產(chǎn)生更好的療效[11]。

6 總 結(jié)

PBL發(fā)病率低，臨床罕見。臨床表現(xiàn)及影像學特征不典型，確診主要依靠組織病理學及免疫組化。多數(shù)學者認為手術(shù)治療不能提高患者生存率，但目前也有學者提出乳房腫物切除術(shù)有助于減輕腫瘤負荷。全身化療聯(lián)合輔助放療被認為是標準的治療方式。利妥昔單抗的作用以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防性治療的作用有待進一步探討。

[1] Cheah CY, Campbell BA, Seymour JF. Primary breast lymphoma[J]. Cancer Treat Rev, 2014,40(8):900-908.

[2] Ryan G, Martinelli G, Kuper-Hommel M, et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast: prognostic factors and outcomes of a study by the International Extranodal Lymphoma Study Group[J]. Ann Oncol, 2008,19(2):233-241.

[3] Aviv A, Tadmor T, Polliack A. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast: looking at pathogenesis, clinical issues and therapeutic options[J]. Ann Oncol, 2013,24(9):2236-2244.

[4] Thomas A, Link BK, Altekruse S, et al. Primary Breast Lymphoma in the United States: 1975-2013[J]. JNCI, 2017,109(6).

[5] Jennings WC, Baker RS, Murray SS, et al. Primary breast lymphoma: the role of mastectomy and theimportance of lymph node status[J]. Ann Surg, 2007,245(5):784-789.

[6] 張盛箭,何慕真,鄭璐琳, 等.原發(fā)性乳腺淋巴瘤的影像學及臨床病理學特征[J].中華腫瘤雜志, 2016,38(7):521-525.

[7] 王攀,張暉,夏罕生,等.原發(fā)性乳腺淋巴瘤2例報告[J].中國臨床醫(yī)學,2016,23(3):410-412.

[8] 何慕真,張盛箭,馬明平,等. 原發(fā)性乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤MRI表現(xiàn)及與病理對照[J]. 放射學實踐, 2016,31(8):743-746.

[9] Hu S, Xu-Monette ZY, Tzankov A, et al. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program[J]. Blood, 2013,121(20):4021-4031, 4250.

[10] Yhim HY, Kang HJ, Choi YH, et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with breast diffuse large B cell lymphoma; Consortium for Improving Survival of Lymphoma (CISL) study[J]. BMC Cancer, 2010,10(1):321-332.

[11] Hosein PJ, Maragulia JC, Salzberg MP, et al. A multicentre study of primary breast diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J]. Br J Haematol, 2014,165(3):358-363.

[12] Yao S, Monika J, Xu LM, et al. Diffuse large B-cell lymphoma of the breast: prognostic factors and treatment outcomes[J]. Oncotargets Ther, 2016, 9(Issue 1):2069-2080.

[13] Uesato M, Miyazawa Y, Gunji Y, et al. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the breast: report of a case with special reference to 380 cases in the Japanese literature[J]. Breast Cancer, 2005,12(2):154-158.

[14] 孫星, 徐斌, 李玉富, 等. 21例原發(fā)乳腺彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床分析[J]. 中華血液學雜志, 2015，(10):853-857.

[15] Aviles A, Delgado S, Nambo MJ, et al. Primary breast lymphoma: results of a controlled clinical trial[J]. Oncology, 2005,69(3):256-260.

[16] Aviles A, Neri N, Nambo MJ. The role of genotype in 104 cases of diffuse large B-cell lymphoma primary of breast[J]. Am J Clin Oncol, 2012,35(2):126-129.

[17] Ou CW, Shi LY, Wang PN, et al. Primary breast lymphoma: a single-institute experience in Taiwan[J]. Biomed J, 2014,37(5):321-325.

[18] Zhao S, Zhang QY, Ma WJ, et al. Analysis of 31 cases of primary breast lymphoma: the effect of nodal involvement and microvascular density[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2011,11(1):33-37.

[19] Caon J, Wai ES, Hart J, et al. Treatment and outcomes of primary breast lymphoma[J]. Clin Breast Cancer, 2012,12(6):412-419.

[20] Yhim HY, Kim JS, Kang HJ, et al. Matched-pair analysis comparing the outcomes of primary breast and nodal diffuse large B-cell lymphoma in patients treated with rituximab plus chemotherapy[J]. Int J Cancer, 2012,131(1):235-243.

Advancesinprimarybreastlymphomaresearch

QIAN Jing1, DUAN Yanfang1,CHEN Kun1,ZHANG Zhuo2

(1.GraduateSchool，DalianMedicalUniversity,Dalian116044，China；2.DepartmentofRadiationOncology，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Primary breast lymphoma (PBL) is a rare disease, accounting for about 0.5% of all breast malignancies. The most typical manifestation is the painless breast lump. Clinical symptoms and radiological performances are nonspecific. Definite diagnosis is mainly relied on pathological biopsy and immunohistochemistry. The most common histopathological category is diffuse large B-cell of the lymphoma (DLBCL). Systematic chemotherapy combined with adjuvant radiotherapy are considered to be the standard treatment. Most scholars believe that surgery cannot improve patient survival. The role of rituximab and prophylaxis of the central nervous system in treatment need to be further explored. This review summarizes the most recent advances in primary breast lymphoma research.

primary breast lymphoma; surgery; chemotherapy; radiotherapy; prognosis

R737.9

A

1671-7295(2017)05-0499-04

錢晶，段燕芳，陳坤，等.原發(fā)性乳腺淋巴瘤研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(5)：499-502.

2017-06-15；

2017-09-07)