欒曾惠，胡欣，孫雪林

（1．北京醫(yī)院藥學部國家老年醫(yī)學研究中心藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室，北京 100730；

2．沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽 110016）

藥物基因組學在藥物劑量調(diào)整中的應用

欒曾惠1,2，胡欣1,2，孫雪林1

（1．北京醫(yī)院藥學部國家老年醫(yī)學研究中心藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室，北京 100730；

2．沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽 110016）

目的：為藥物基因組學應用于臨床用藥提供參考。方法：根據(jù)PharmGKB網(wǎng)站提供的藥物基因組學劑量指導，對藥物基因組學在臨床用藥劑量的指導進行總結，并對三環(huán)類抗抑郁藥物、華法林等藥物的藥物基因組學的應用與研究進展進行詳細綜述。結果與結論：藥物基因組學對臨床用藥的指導作用已體現(xiàn)于臨床當中，但大多數(shù)監(jiān)測結果的臨床意義尚待驗證。

藥物基因組學；劑量調(diào)整；三環(huán)類抗抑郁藥物；華法林

近年來，隨著藥物基因組學相關的臨床試驗不斷完成，為基因檢測應用于臨床提供了證據(jù)支持。與此同時，相關組織對臨床試驗結果進行整合，給出合理用藥的指導意見。2009年起，臨床藥物基因組學執(zhí)行聯(lián)盟（The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）和荷蘭藥物基因?qū)W工作組（Dutch Pharmacogenetics Working Group，DPWG）根據(jù)現(xiàn)有藥物基因靶點信息，不斷進行總結，實時給出新的用藥指導意見。

本文根據(jù)PharmGKB網(wǎng)站列舉的最新的CPIC和DPWG藥物基因組學的劑量用藥指導意見進行匯總，結合中國用藥情況，列舉出目前已經(jīng)確證的基因型與用藥劑量指導相關的藥物以及劑量調(diào)整的具體內(nèi)容。此外，對于受多個肝藥酶基因型影響藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥物和華法林，就其基因作用原理及研究進展進行詳細綜述并提出建議。

1 藥物基因組學的劑量用藥指導

通過基因檢測指導個體起始劑量的使用，其原理是基因?qū)λ巹訉W的影響，以細胞色素P450酶系（Cytochrome P450 superfamily，CYPs）的基因多態(tài)性為主。臨床上最重要的肝臟CYPs的多態(tài)性變異型見于CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5基因，通過基因檢測指導用藥劑量的藥物大部分與這些基因相關。見表1。

表1 基于藥物基因組學初始用藥指南

（續(xù)表）

2 藥物基因組學在三環(huán)類抗抑郁藥物劑量調(diào)整的應用

精神疾病，如抑郁癥，初始治療有30%～50%失敗，這可能歸因于不良反應或血藥濃度的改變。有大量證據(jù)表明CYP2D6和CYP2C19基因型和表型變異對三環(huán)類藥物的副作用和藥代動力學產(chǎn)生作用[1-2]。對于CYP2D6或CYP2C19基因型不同的患者進行藥物治療的調(diào)整可能改善臨床結果，降低初始治療失敗比率。

從結構上看，叔胺和仲胺的藥理性質(zhì)不同，叔胺更能表現(xiàn)5-羥色胺生物活性，仲胺更能產(chǎn)生去甲腎上腺素[3]。從這兩種代謝酶來看，CYP2C19對叔胺的血漿藥物濃度的影響高于仲胺，但在整體的藥物清除上，影響弱于CYP2D6[4]。然而，CYP2C19通過叔胺的藥理作用可能對抗抑郁活性以及其副作用起到調(diào)節(jié)作用。CYP2C19的弱代謝使叔胺轉(zhuǎn)化為仲胺減少，這會導致5-羥色胺再攝取抑制的趨勢更加明顯[5]。

因此，兩種代謝酶的活性直接影響到藥效的發(fā)揮和不良反應的發(fā)生。根據(jù)兩種酶活性的不同對藥效及不良反應的影響，在劑量調(diào)整上應進行相應變化。見表2。

表2 三環(huán)類抗抑郁藥物劑量調(diào)整指導

相關的試驗研究都集中于阿米替林與去甲替林展開，而對于三環(huán)類的其他藥物來說，相關的研究結果同樣適用，因為這些藥物藥代動力學性質(zhì)類似[6]。另外，三環(huán)類藥物代謝方式在單次給藥和多次給藥之間是相似的[7]，相互可作為數(shù)據(jù)支持。

3 藥物基因組學在華法林初始劑量設定中的應用

抗凝藥物華法林的治療窗口狹窄，個體間用藥差異大。通過遺傳信息的檢測可以估計達到穩(wěn)定國際標準化比值（INR）時華法林的使用劑量，從而縮短華法林調(diào)整INR的時間。

基因?qū)θA法林劑量調(diào)整的預測主要與代謝酶CYP2C9和VKORC1相關。VKORC1中的一個調(diào)節(jié)區(qū)-1639G＞A（rs9923231）具有多態(tài)性，在各族群間可預測劑量需求。等位基因A與基因G相比表達降低2倍，在華法林的劑量需求上顯著較低[8]。A基因在亞洲人群中高頻表達，因而與歐洲人相比，亞洲人群劑量需求普遍較低[9]。CYP2C9*2和*3基因型與*1相比，更易發(fā)生出血風險[10]，需要減少劑量，并且調(diào)整到穩(wěn)定的INR值的時間相應延長[11]。

2007年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）修改了華法林基因標志物的檢測內(nèi)容[12]，建議同時對CYP2C9和VKORC1基因進行檢測，并列舉出兩種交叉基因型對應達到穩(wěn)定INR值時的使用劑量。同時指出，特定的劑量范圍內(nèi)選擇應該考慮其他重要變量，如患者年齡、體型和藥物相互作用。見表3。

表3 FDA基于華法林基因型推薦達到治療INR值使用劑量 （mg）

雖然美國FDA對于華法林的基因檢測結果進行解釋說明，但并不能完整解釋漢族人群的劑量調(diào)整[13]。對此，出現(xiàn)許多相關公式進行換算，相關臨床研究顯示，Anderson公式對漢族人群的劑量調(diào)整較為準確，但仍有近30%的患者存在誤差[14]。對于華法林代謝酶基因型合理的解讀仍在研究之中。

4 結語

藥物基因組學的研究目前受到廣泛關注，對于傳統(tǒng)方式調(diào)整劑量較為困難的藥物，如以華法林為代表治療窗口窄的藥物以及以三環(huán)類抗抑郁藥為代表個體藥效差異大的藥物，藥物基因檢測成為一項全新的、更為便捷的輔助手段指導臨床用藥，實現(xiàn)個體化的精準治療。然而，大部分藥物的基因位點研究是基于某一個主要代謝酶，這與受兩種以上代謝酶基因影響的藥物相比，劑量調(diào)整方面的指導相對模糊。同時，對于同一種藥物來說，不同種族的人群劑量的調(diào)整存在差異。因此，需要相關中國人群的臨床數(shù)據(jù)對現(xiàn)有的解讀進行驗證與更正。隨著檢測技術的持續(xù)更新，相關檢測成本的逐年降低，藥物基因檢測的臨床普及會更加廣泛，相關研究也會不斷更新。相信基于臨床驗證的藥物基因組學的理論體系會蓬勃發(fā)展，更好地為患者進行用藥指導。

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本文編輯：張鈺

Application of Pharmacogenomics in Dosing Adjustment

Luan Zeng-hui1,2, Hu Xin1,2, Sun Xue-lin1
（1. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Beijing Key Laboratory for Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application, Beijing 100730, China;
2. College of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Liaoning Shenyang 110016, China）

Objective：To provide a reference for application of pharmacogenomics in clinical drug use.Methods：According to the dosing guidelines on the website PharmGKB, we summarizes the information of dosing guidelines based on pharmacogenomics, and reviews the application and research progress of pharmacogenomics of tricyclic antidepressants and warfarin. Results andConclusion：The dosing adjustment based on the pharmacogenomics has been used in clinic, however, there are numbers of genotypes need to be verifed.

Pharmacogenomics; Dosing Adjustment; Tricyclic Antidepressants; Warfarin

R915

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.01.013

2016 - 09 - 29

欒曾惠，女，碩士。研究方向：臨床藥學。E-mail：maryluan@126.com

孫雪林，女，博士，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。E-mail：sunxuelin4543@bjhmoh.cn