欒曾惠，胡欣，孫雪林

（1．北京醫(yī)院藥學(xué)部國(guó)家老年醫(yī)學(xué)研究中心藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；

2．沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

藥物基因組學(xué)在藥物劑量調(diào)整中的應(yīng)用

欒曾惠1,2，胡欣1,2，孫雪林1

（1．北京醫(yī)院藥學(xué)部國(guó)家老年醫(yī)學(xué)研究中心藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；

2．沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

目的：為藥物基因組學(xué)應(yīng)用于臨床用藥提供參考。方法：根據(jù)PharmGKB網(wǎng)站提供的藥物基因組學(xué)劑量指導(dǎo)，對(duì)藥物基因組學(xué)在臨床用藥劑量的指導(dǎo)進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)三環(huán)類抗抑郁藥物、華法林等藥物的藥物基因組學(xué)的應(yīng)用與研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)綜述。結(jié)果與結(jié)論：藥物基因組學(xué)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)作用已體現(xiàn)于臨床當(dāng)中，但大多數(shù)監(jiān)測(cè)結(jié)果的臨床意義尚待驗(yàn)證。

藥物基因組學(xué)；劑量調(diào)整；三環(huán)類抗抑郁藥物；華法林

近年來，隨著藥物基因組學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)不斷完成，為基因檢測(cè)應(yīng)用于臨床提供了證據(jù)支持。與此同時(shí)，相關(guān)組織對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行整合，給出合理用藥的指導(dǎo)意見。2009年起，臨床藥物基因組學(xué)執(zhí)行聯(lián)盟（The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）和荷蘭藥物基因?qū)W工作組（Dutch Pharmacogenetics Working Group，DPWG）根據(jù)現(xiàn)有藥物基因靶點(diǎn)信息，不斷進(jìn)行總結(jié)，實(shí)時(shí)給出新的用藥指導(dǎo)意見。

本文根據(jù)PharmGKB網(wǎng)站列舉的最新的CPIC和DPWG藥物基因組學(xué)的劑量用藥指導(dǎo)意見進(jìn)行匯總，結(jié)合中國(guó)用藥情況，列舉出目前已經(jīng)確證的基因型與用藥劑量指導(dǎo)相關(guān)的藥物以及劑量調(diào)整的具體內(nèi)容。此外，對(duì)于受多個(gè)肝藥酶基因型影響藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥物和華法林，就其基因作用原理及研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)綜述并提出建議。

1 藥物基因組學(xué)的劑量用藥指導(dǎo)

通過基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體起始劑量的使用，其原理是基因?qū)λ巹?dòng)學(xué)的影響，以細(xì)胞色素P450酶系（Cytochrome P450 superfamily，CYPs）的基因多態(tài)性為主。臨床上最重要的肝臟CYPs的多態(tài)性變異型見于CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5基因，通過基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥劑量的藥物大部分與這些基因相關(guān)。見表1。

表1 基于藥物基因組學(xué)初始用藥指南

（續(xù)表）

2 藥物基因組學(xué)在三環(huán)類抗抑郁藥物劑量調(diào)整的應(yīng)用

精神疾病，如抑郁癥，初始治療有30%～50%失敗，這可能歸因于不良反應(yīng)或血藥濃度的改變。有大量證據(jù)表明CYP2D6和CYP2C19基因型和表型變異對(duì)三環(huán)類藥物的副作用和藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生作用[1-2]。對(duì)于CYP2D6或CYP2C19基因型不同的患者進(jìn)行藥物治療的調(diào)整可能改善臨床結(jié)果，降低初始治療失敗比率。

從結(jié)構(gòu)上看，叔胺和仲胺的藥理性質(zhì)不同，叔胺更能表現(xiàn)5-羥色胺生物活性，仲胺更能產(chǎn)生去甲腎上腺素[3]。從這兩種代謝酶來看，CYP2C19對(duì)叔胺的血漿藥物濃度的影響高于仲胺，但在整體的藥物清除上，影響弱于CYP2D6[4]。然而，CYP2C19通過叔胺的藥理作用可能對(duì)抗抑郁活性以及其副作用起到調(diào)節(jié)作用。CYP2C19的弱代謝使叔胺轉(zhuǎn)化為仲胺減少，這會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺再攝取抑制的趨勢(shì)更加明顯[5]。

因此，兩種代謝酶的活性直接影響到藥效的發(fā)揮和不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)兩種酶活性的不同對(duì)藥效及不良反應(yīng)的影響，在劑量調(diào)整上應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)變化。見表2。

表2 三環(huán)類抗抑郁藥物劑量調(diào)整指導(dǎo)

相關(guān)的試驗(yàn)研究都集中于阿米替林與去甲替林展開，而對(duì)于三環(huán)類的其他藥物來說，相關(guān)的研究結(jié)果同樣適用，因?yàn)檫@些藥物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)類似[6]。另外，三環(huán)類藥物代謝方式在單次給藥和多次給藥之間是相似的[7]，相互可作為數(shù)據(jù)支持。

3 藥物基因組學(xué)在華法林初始劑量設(shè)定中的應(yīng)用

抗凝藥物華法林的治療窗口狹窄，個(gè)體間用藥差異大。通過遺傳信息的檢測(cè)可以估計(jì)達(dá)到穩(wěn)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）時(shí)華法林的使用劑量，從而縮短華法林調(diào)整INR的時(shí)間。

基因?qū)θA法林劑量調(diào)整的預(yù)測(cè)主要與代謝酶CYP2C9和VKORC1相關(guān)。VKORC1中的一個(gè)調(diào)節(jié)區(qū)-1639G＞A（rs9923231）具有多態(tài)性，在各族群間可預(yù)測(cè)劑量需求。等位基因A與基因G相比表達(dá)降低2倍，在華法林的劑量需求上顯著較低[8]。A基因在亞洲人群中高頻表達(dá)，因而與歐洲人相比，亞洲人群劑量需求普遍較低[9]。CYP2C9*2和*3基因型與*1相比，更易發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)[10]，需要減少劑量，并且調(diào)整到穩(wěn)定的INR值的時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)[11]。

2007年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）修改了華法林基因標(biāo)志物的檢測(cè)內(nèi)容[12]，建議同時(shí)對(duì)CYP2C9和VKORC1基因進(jìn)行檢測(cè)，并列舉出兩種交叉基因型對(duì)應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定INR值時(shí)的使用劑量。同時(shí)指出，特定的劑量范圍內(nèi)選擇應(yīng)該考慮其他重要變量，如患者年齡、體型和藥物相互作用。見表3。

表3 FDA基于華法林基因型推薦達(dá)到治療INR值使用劑量 （mg）

雖然美國(guó)FDA對(duì)于華法林的基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行解釋說明，但并不能完整解釋漢族人群的劑量調(diào)整[13]。對(duì)此，出現(xiàn)許多相關(guān)公式進(jìn)行換算，相關(guān)臨床研究顯示，Anderson公式對(duì)漢族人群的劑量調(diào)整較為準(zhǔn)確，但仍有近30%的患者存在誤差[14]。對(duì)于華法林代謝酶基因型合理的解讀仍在研究之中。

4 結(jié)語(yǔ)

藥物基因組學(xué)的研究目前受到廣泛關(guān)注，對(duì)于傳統(tǒng)方式調(diào)整劑量較為困難的藥物，如以華法林為代表治療窗口窄的藥物以及以三環(huán)類抗抑郁藥為代表個(gè)體藥效差異大的藥物，藥物基因檢測(cè)成為一項(xiàng)全新的、更為便捷的輔助手段指導(dǎo)臨床用藥，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。然而，大部分藥物的基因位點(diǎn)研究是基于某一個(gè)主要代謝酶，這與受兩種以上代謝酶基因影響的藥物相比，劑量調(diào)整方面的指導(dǎo)相對(duì)模糊。同時(shí)，對(duì)于同一種藥物來說，不同種族的人群劑量的調(diào)整存在差異。因此，需要相關(guān)中國(guó)人群的臨床數(shù)據(jù)對(duì)現(xiàn)有的解讀進(jìn)行驗(yàn)證與更正。隨著檢測(cè)技術(shù)的持續(xù)更新，相關(guān)檢測(cè)成本的逐年降低，藥物基因檢測(cè)的臨床普及會(huì)更加廣泛，相關(guān)研究也會(huì)不斷更新。相信基于臨床驗(yàn)證的藥物基因組學(xué)的理論體系會(huì)蓬勃發(fā)展，更好地為患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)。

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本文編輯：張鈺

Application of Pharmacogenomics in Dosing Adjustment

Luan Zeng-hui1,2, Hu Xin1,2, Sun Xue-lin1
（1. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Beijing Key Laboratory for Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application, Beijing 100730, China;
2. College of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Liaoning Shenyang 110016, China）

Objective：To provide a reference for application of pharmacogenomics in clinical drug use.Methods：According to the dosing guidelines on the website PharmGKB, we summarizes the information of dosing guidelines based on pharmacogenomics, and reviews the application and research progress of pharmacogenomics of tricyclic antidepressants and warfarin. Results andConclusion：The dosing adjustment based on the pharmacogenomics has been used in clinic, however, there are numbers of genotypes need to be verifed.

Pharmacogenomics; Dosing Adjustment; Tricyclic Antidepressants; Warfarin

R915

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.01.013

2016 - 09 - 29

欒曾惠，女，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：maryluan@126.com

孫雪林，女，博士，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：sunxuelin4543@bjhmoh.cn