何家偉，劉冰，徐佩茹

（1．新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830054；2．兒科，新疆 烏魯木齊 830054；

3．新疆維吾爾自治區(qū)循證醫(yī)學(xué)研究所，新疆 烏魯木齊 830054）

我院門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥情況分析與分級(jí)管理探討

何家偉1，劉冰1，徐佩茹2，3

（1．新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830054；2．兒科，新疆 烏魯木齊 830054；

3．新疆維吾爾自治區(qū)循證醫(yī)學(xué)研究所，新疆 烏魯木齊 830054）

目的：為規(guī)范化管理我院門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥提供參考數(shù)據(jù)。方法：選取門(mén)診2014年11月 - 2015年10月全部處方共603700張進(jìn)行分析，查閱藥品說(shuō)明書(shū)、疾病診療指南、期刊文獻(xiàn)等信息，處方按適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、適應(yīng)人群（性別、年齡）5個(gè)超說(shuō)明書(shū)用藥類型進(jìn)行分析匯總；參考超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)循證證據(jù)，結(jié)合我院實(shí)際情況，制定我院門(mén)診常見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥目錄及門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)管理草案，并在門(mén)診藥房工作中開(kāi)展應(yīng)用。結(jié)果：本次調(diào)研共發(fā)現(xiàn)門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥處方14352張，占門(mén)診處方總數(shù)的2.38%。結(jié)論：超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)充分參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)管理草案、常見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥目錄的建立，可為門(mén)診藥師處方審核提供一定參考依據(jù)。

超說(shuō)明書(shū)用藥；分級(jí)管理；門(mén)診

1992年美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）明確藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法（Off-label use）；適應(yīng)證、給藥方法、劑量在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法。本研究對(duì)我院門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥情況展開(kāi)調(diào)研，對(duì)分級(jí)管理方案進(jìn)行探究，以促進(jìn)我院門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范化管理。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取門(mén)診2014年11月 - 2015年10月全部處方共603 700張進(jìn)行分析。

1.2 方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)抽取處方，并查閱藥品說(shuō)明書(shū)、疾病診療指南和國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委頒布的診療規(guī)范，及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、Pubmed、Micromedexd等數(shù)據(jù)庫(kù)，處方按適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、適應(yīng)人群（性別，年齡）5個(gè)超說(shuō)明書(shū)用藥類型進(jìn)行分析匯總。其中超給藥劑量指超過(guò)說(shuō)明書(shū)標(biāo)明劑量±20%，超年齡指藥品說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)明患者用藥信息，或患者年齡低于規(guī)定適用年齡的。

參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)文獻(xiàn)[2-4]，結(jié)合我院實(shí)際情況，將上述調(diào)研發(fā)現(xiàn)的門(mén)診常見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥匯總成目錄，并擬定門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)管理草案。

分級(jí)依據(jù)[2-4]：將門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥處方按證據(jù)的強(qiáng)弱分為A、B、C、D、X 5個(gè)等級(jí)，A級(jí)，指符合國(guó)家（或?qū)I(yè)學(xué)/協(xié)會(huì)）發(fā)布的治療指南、專家共識(shí)、臨床路徑等診療規(guī)范的超說(shuō)明書(shū)用藥；B級(jí)，有系統(tǒng)性評(píng)價(jià)、薈萃分析（Meta分析）、專著、教材、國(guó)外說(shuō)明書(shū)證據(jù)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥；C級(jí)，有隨機(jī)對(duì)照的臨床研究（Randomized Controlled Trial，RCT）證據(jù)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥；D級(jí)，其他類型已發(fā)表的文獻(xiàn)，或沒(méi)有理論及文獻(xiàn)支持，或指南/專家共識(shí)不推薦應(yīng)用的，僅依據(jù)個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)或個(gè)人用藥習(xí)慣導(dǎo)致的超說(shuō)明書(shū)用藥；X級(jí)：禁忌證。

2 結(jié)果

本次研究發(fā)現(xiàn)的超說(shuō)明書(shū)用藥處方共14 352張，占門(mén)診處方總數(shù)的2.38%，其中不同類型超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率分別為：適應(yīng)證0.41%、給藥劑量0.58%、給藥頻次0.83%、給藥途徑0.37%、適應(yīng)人群（性別、年齡）0.18%。建立了門(mén)診常見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥目錄及門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)管理草案。

3 討論

3.1 超說(shuō)明書(shū)用藥類型分析

3.1.1 給藥頻次超說(shuō)明書(shū)用藥根據(jù)調(diào)研結(jié)果，給藥頻次超說(shuō)明書(shū)用藥所占比例最高，其中抗菌藥超給藥頻次用藥的情況較為常見(jiàn)，如：阿奇霉素片血漿消除半衰期長(zhǎng)，按說(shuō)明書(shū)要求應(yīng)1次/d，醫(yī)師處方為2次/d，甚至3次/d。此類用藥不利于患者的康復(fù)，易導(dǎo)致藥品不良事件的發(fā)生。

3.1.2 給藥劑量的超說(shuō)明書(shū)用藥通過(guò)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，該類處方主要集中在院內(nèi)制劑方面，如：復(fù)方蛋黃乳膏10 g/瓶，用于治療口腔潰瘍，處方開(kāi)具劑量10 g/次，諸如此類處方多為不合理處方，易誤導(dǎo)患者過(guò)量用藥。

3.1.3 超適應(yīng)證給藥超適應(yīng)證給藥主要涉及心血管內(nèi)科、婦科、風(fēng)濕免疫科等科室，而用藥的循證依據(jù)質(zhì)量參差不齊，存在醫(yī)療安全隱患，本研究對(duì)我院門(mén)診具有一定循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的、常見(jiàn)的超適應(yīng)證用藥進(jìn)行了匯總。見(jiàn)表1。

3.1.4 給藥途徑的超說(shuō)明書(shū)用藥有些超途徑給藥用法安全有效，如：制霉菌素片局部給藥用于治療假膜性口咽部念珠菌（鵝口瘡），該用法有國(guó)內(nèi)診療指南及專家共識(shí)的證據(jù)支持[5-6]；而有些用法則缺乏用藥依據(jù)，如：使用注射用A型肉毒毒素靜脈點(diǎn)滴或皮下注射治療眼瞼痙攣、重度眉間紋等癥，而說(shuō)明書(shū)給藥途徑標(biāo)明應(yīng)肌肉注射或肌內(nèi)注射，該藥為毒性藥品，有劇毒，靜脈給藥達(dá)到一定劑量可致死。建議進(jìn)一步提高醫(yī)師、藥師專業(yè)素質(zhì)和職業(yè)道德，努力杜絕不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥。

3.1.5 超適應(yīng)人群（性別、年齡）給藥超性別給藥常見(jiàn)處方主要有：鹽酸阿夫唑嗪緩釋片、鹽酸坦洛新緩釋膠囊、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊用于治療女性膀胱炎、尿頻。而該類藥物是前列腺疾病用藥，治療適應(yīng)證不涉及婦女，不推薦婦女使用。

超年齡給藥處方在兒童藥品的使用中較常見(jiàn)，一般認(rèn)為兒童臨床試驗(yàn)進(jìn)展的滯后和限制，導(dǎo)致兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏，無(wú)法及時(shí)提供完整的、同年齡、體質(zhì)量相對(duì)應(yīng)的兒童藥物制劑、劑型及用法用量的依據(jù)，最終導(dǎo)致了兒童超說(shuō)明書(shū)用藥居高不下[7]。如乙胺丁醇說(shuō)明書(shū)標(biāo)明“13歲以下兒童尚缺乏臨床資料”并“不推薦用于13歲以下兒童”，左乙拉西坦說(shuō)明書(shū)標(biāo)明“用于成人及4歲以上兒童癲癇患者”等，這就導(dǎo)致了部分兒童藥品的用法用量缺乏具體依據(jù)；而如蒲地藍(lán)消炎口服液、復(fù)方一枝蒿顆粒、藍(lán)芩口服液等我院兒童常用中成藥制劑的說(shuō)明書(shū)則未出現(xiàn)有關(guān)兒童的用藥信息，醫(yī)師只能憑經(jīng)驗(yàn)用藥，無(wú)據(jù)可依。

表1 門(mén)診常見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥目錄

3.2 門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)管理的探討

超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在實(shí)際臨床中普遍存在。超說(shuō)明書(shū)用藥有其合理性，它是對(duì)某些疾病治療的探索，是臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的集結(jié)，但超說(shuō)明書(shū)用藥給患者和醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于按說(shuō)明書(shū)用藥，我國(guó)至今尚未有超說(shuō)明書(shū)用藥或藥品未注冊(cè)用法的專項(xiàng)管理法規(guī)發(fā)布，一旦對(duì)患者造成不良損害后果，醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥行為往往作違法處理[8]。因此，我國(guó)《超說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)》指出，超說(shuō)明書(shū)用藥必須有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[9]，以保障醫(yī)患合法權(quán)益。

本研究將調(diào)研發(fā)現(xiàn)的門(mén)診常用超說(shuō)明書(shū)用藥匯總成目錄，并按照循證證據(jù)強(qiáng)弱擬定分級(jí)管理草案，并在門(mén)診藥房工作中開(kāi)展應(yīng)用，為門(mén)診藥師的處方審核，尤其在判斷超說(shuō)明書(shū)用藥合理性方面提供循證依據(jù)參考，保障患者用藥安全。

對(duì)于A、B級(jí)，此類超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)可靠[9]。美國(guó)、德國(guó)、日本等國(guó)家已有超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)立法，并允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥[10]。其中美國(guó)FDA明確表示“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)用法”[9]。A級(jí)、B級(jí)處方屬于合理用藥，藥師予以審核通過(guò)。

C級(jí)，有RCT試驗(yàn)證據(jù)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥，證據(jù)可靠性較高[9]。醫(yī)師應(yīng)充分了解C級(jí)處方對(duì)適應(yīng)證及患者身心條件的具體要求，及可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，權(quán)衡利弊后，決定是否使用。此類處方屬于合理用藥，藥師予以審核通過(guò)。

D級(jí)，證據(jù)有一定可靠性或可靠性差[9]，此類用藥對(duì)患者的不良影響不能確定。如：應(yīng)用左甲狀腺素治療甲狀腺功能減退，50 μg/次，2～3次/d口服，不符合藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)指南推薦1次/d的用法[11]。醫(yī)師應(yīng)盡量避免此類處方，如不可避免，應(yīng)在病歷中注明用藥原因，如實(shí)告知患者采用超說(shuō)明書(shū)用法的理由與目的、治療步驟、估計(jì)的預(yù)后情況、注意事項(xiàng)以及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。并以書(shū)面形式告知患者本藥品未注冊(cè)用法的有關(guān)事項(xiàng)，在患者表示理解同意后，簽署知情同意書(shū)。藥師收到患者確認(rèn)并簽字的《超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)》后，方可審核通過(guò)。

X級(jí)，此類超說(shuō)明書(shū)用藥可能或確定對(duì)患者的不良影響大。如為妊娠高血壓患者開(kāi)具血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑類降血壓藥物，此類藥物可影響胎兒發(fā)育、甚至死亡。此類處方屬于不合理用藥，禁止醫(yī)師開(kāi)具此類處方，藥師對(duì)該類處方審核不予通過(guò)，并通知醫(yī)師修改處方。

綜上所述，在政府尚未出臺(tái)相關(guān)法律規(guī)定的背景下，面對(duì)頻發(fā)的因超說(shuō)明書(shū)用藥引起的醫(yī)療事件，我國(guó)醫(yī)療工作者應(yīng)積極落實(shí)并改進(jìn)醫(yī)院內(nèi)部的超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度和流程，應(yīng)重視并充分參考循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?；谏鲜鲇^點(diǎn)，本研究對(duì)我院門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行調(diào)研，建立門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥目錄，擬定分級(jí)管理草案，為門(mén)診藥師審方時(shí)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)參考，促進(jìn)醫(yī)療安全。

[1] American Society of Hospital Pharmacists.ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses [J].Am J Hosp Pharm,1992,49(8):2006-2008.

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本文編輯：馬宏宇

Analysis and Classfication Management of Off-label Use of Drugs in Outpatients in a Hospital

He Jia-wei1, Liu Bing1, Xu Pei-ru2,3
(1.Department of Pharmacy, The First Affliated Hospital of Xinjiang Medical University, Xinjiang Urumqi 830054, China;
2. Department of Pediatrics, The First Affliated Hospital of Xinjiang Medical University, Xinjiang Urumqi 830054, China;
3.Evidence-based Medicine Research Institute of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Xinjiang Urumqi 830054, China)

Objective：To provide reference data for the standardized management of off-label use of drugs in outpatients in The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University.Methods：A total of 603 700 prescriptions for outpatients in this hospital from November 2014 to October 2015 were screened for offlabel use of drugs. Referring to the information such as drug instructions, the guidelines and documents in journals, the prescriptions were analyzed and summarized according to indication, dosage, frequency, administration route and applicable people (gender, age). According to the evidence-based basis and the actual situation of this hospital, the classifcation management draft and the catalogue of common off-label use in outpatient were made and applied to practice in the dispensary for outpatients.Results：There were 14 352 prescriptions with off-label use, which accounted for 2.38% of the total prescriptions.Conclusion：Off-label use should take into account the evidencebased medical basis, and the establishment of classifcation management draft and catalogue of common off-label use in may provide a certain reference for pharmacist on prescription checking.

Off-label Use; Classifcation Management; Outpatient Service

R969.3

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.01.009

2016 - 10 - 14

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)管理課題基金（2014SKQN03）

何家偉，男，碩士，藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：hjw8087803@sina.com

徐佩茹，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：小兒呼吸、營(yíng)養(yǎng)性疾病。E-mail：252611797@qq.com