陳 燕，孫 悅

·臨床醫(yī)學·

·論著·

視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層檢測對輕度阿爾茨海默病診斷的輔助作用

陳 燕，孫 悅

目的阿爾茨海默病(AD)患者常伴有視覺功能障礙，這可能與視神經(jīng)的變性改變相關。本次研究旨在通過視網(wǎng)膜光學相干斷層掃描(OCT)檢測早期AD患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度值，探討患者的RNFL厚度變化與AD的相關性。方法檢查AD患者最佳矯正視力、眼內(nèi)壓、擴瞳孔眼底檢查，排除內(nèi)眼疾病后，對89名AD患者以及66名健康老年人進行眼底視乳頭周圍OCT檢查，獲得其RNFL厚度值。結果AD患者組的RNFL厚度(96.68±27.45)較對照組(105.86±26.57)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；AD患者組乳頭上方的RNFL厚度(116.97±12.36)較對照組(130.26±9.25)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但視乳頭下方、鼻側與顳側與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論早期AD患者的RNFL厚度出現(xiàn)變薄，提示早期AD患者可能存在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維及視神經(jīng)的退行性改變。其中，視乳頭上方RNFL厚度出現(xiàn)的變薄，可能是AD患者在視神經(jīng)方面的病變中較早期的變化。

視網(wǎng)膜光學相干斷層掃描；視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維厚度；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)又稱老年癡呆癥，AD患者在早期常常會出現(xiàn)視覺和視功能異常方面的癥狀，例如：視力下降、色覺障礙、視物變暗、對比敏感度下降、眼球運動方面的障礙、空間分辨力障礙、視野檢查異常等。以往的文獻報道提示，這些癥狀與大腦視覺皮質(zhì)的破壞和高級皮層區(qū)域的退行性變有關[1-2]。然而越來越多與前段視路相關的證據(jù)出現(xiàn)，提示AD患者的這些視覺方面的癥狀可能與皮質(zhì)前病變有關，例如，Hinton等在對AD患者死后的尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞與視神經(jīng)軸突的數(shù)目減少[3]。另外一些學者也發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜細胞和視神經(jīng)軸突變性，可能造成AD患者中這些癥狀出現(xiàn)和發(fā)展[4-9]。不過也有一些研究卻未能證實那些發(fā)現(xiàn)[10-14]。

視網(wǎng)膜光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)是一種新的非侵入性的檢查技術，它可以對患者的眼部進行橫斷面的掃描成像；被廣泛應用于評估視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度改變，例如，高眼壓癥、青光眼、黃斑疾病。最近有些文獻報道：經(jīng)OCT檢查評估，AD患者與年齡相對應的對照患者相比，視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度明顯減小[6]。雖然先前有研究人員報道，AD患者視乳頭上方RNFL厚度顯著減小[4]，但仍有必要進行更多病例進一步的研究進行證實。因此，此次研究的目的是通過OCT檢測分析AD患者的RNFL厚度變化，探討AD患者的RNFL厚度變化與AD的相關性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 獲得上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準并獲得患者的知情同意后，共有89名于2008年2月至2015年12月在我院門診就診的AD患者與66名老年健康受檢者被納入此次研究。試驗組：男41例，女48例，平均年齡(75.2±6.8)歲。對照組：男31例，女35例，平均年齡(71.2±7.7)歲。 AD患者組與對照組比較，年齡、性別上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

AD患者為臨床輕度或中度，均經(jīng)過瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科AD組專家明確診斷，符合美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所(NINCDS)和AD及相關疾病協(xié)會(ADRDA)推薦的NINCDS-ADRDA的“AD”診斷標準[17]。AD組患者均進行詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括神經(jīng)影像評估和智力測定：影像學評估通過頭顱CT或MRI檢查排除其他類型癡呆；智力測定采用Hachinski缺血指數(shù)量表(Hachinski ischemic scale，HIS)和簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分，診斷為輕度AD。對照組患者均無記憶力減退的主訴，亦進行詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，排除AD診斷。所有病例無卒中病史。AD患者與對照組都接受詳細的眼科檢查，包括視力、屈光檢查、眼肌運動、瞳孔反射、前后段眼科生物顯微鏡檢查、眼壓、視野、擴瞳眼底檢查以及眼底照相。所有參與者均排除眼后節(jié)疾病，例如黃斑變性、視網(wǎng)膜動脈阻塞、前段缺血性視神經(jīng)病變以及其他可能累及到RNFL厚度的疾病，中度以上的屈光間質(zhì)混濁患者，如白內(nèi)障，影響到眼科檢查以及OCT檢查的疾病也均被排除。

1.2 方法 OCT檢查：所有試驗組AD患者與對照組都接受了OCT檢查。OCT檢查通過一位熟練操作的研究人員進行操作，他對此次研究項目并不知曉。在檢查過程中，患者被囑注視掃描儀內(nèi)屏幕中心視標，使視神經(jīng)乳頭位于檢測屏中?；颊邤U瞳后，采用OCT檢測儀(型號：Zeiss Stratus Model 3000 unit，Model 3000, by Zeiss Meditec, Inc., California, USA)對患者RNFL厚度和視乳頭進行掃描。采用RNFL 3.4 scan protocol, 一種主要檢測RNFL厚度、相對高敏感度的掃描方式，以視盤為中心，作包括直徑3.4 mm范圍內(nèi)的360°環(huán)形掃描。RNFL厚度由計算機程序自動標測評估生成。重復掃描并測量3次，并獲得平均值，作為每一位患者的RNFL厚度值。并由電腦自帶軟件進行象限分析和時鐘分析。選擇掃描清晰的圖片儲存于計算機內(nèi)。此次研究中評估的視乳頭旁RNFL厚度參數(shù)，分為(以左眼為例)：顳側象限(316-45°)，上方(46-135°)，鼻側(136-225°)以及下方(226-315°)進行分析。

1.3 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(x±s)表示。試驗組AD患者與對照組眼的差異性，采用t檢驗進行統(tǒng)計學檢驗，SPSS 11.0軟件包。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

對照組的RNFL厚度曲線呈雙峰型(見圖1A)。RNFL厚度：視乳頭上方、下方較厚，顳側與鼻側較薄。相反，AD患者組OCT圖，RNFL厚度曲線喪失了雙峰型的特點。RNFL厚度總體變薄，尤其在視乳頭上方(見圖1B)。

注：A為對照組，B為試驗組

AD患者組總體的RNFL厚度(96.68±27.45，n=89)較對照組(105.86±26.57，n=66)減小，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)見圖2。特別是視乳頭上方：AD患者組的RNFL厚度(116.97±12.36)較對照組(130.26±9.25)減小，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但在視乳頭下方、鼻側與顳側與對照組相比，厚度值也較對照組減小，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

注：與對照組比較aP<0.05；S、I、N、T為視乳頭周各象限

3 討論

AD患者具有視覺功能障礙，這被認為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性有關，尤其是視皮質(zhì)的變性有關[1-2]。然而越來越多的證據(jù)表明，視覺神經(jīng)通路的初始段異常，包括視網(wǎng)膜和視神經(jīng)，可能也導致了視功能異常的發(fā)生[3-10，12-13]。例如，Hilton通過對10名AD患者的尸眼的解剖發(fā)現(xiàn)，其中8名患者存在視神經(jīng)的廣泛的軸突變性，繼而伴隨神經(jīng)纖維厚度的減小[3]。Sadun和Bassi也提出AD患者眼內(nèi)最主要的發(fā)生變性的部分可能是Müller細胞的軸突[8]。發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜節(jié)細胞功能障礙方面是一致的，并且支持以下觀點：受阿爾茨海默型病影響的視神經(jīng)損害，主要累及較大，較快傳導的視網(wǎng)膜節(jié)細胞，以及與之相應的視網(wǎng)膜皮質(zhì)投射區(qū)。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)AD患者的OCT、SLO檢查后存在RNFL厚度變薄的現(xiàn)象[4，13-14]。Thomas發(fā)現(xiàn)與對照組相比，在AD患者中有更大比例存在RNFL異常[13]。

通過OCT測量AD患者的視乳頭周圍RNFL厚度，結果顯示：AD組比對照組視乳頭上方RNFL顯著變薄。而下方、鼻側、顳側RNFL厚度無明顯差異，一個先前的研究與此次發(fā)現(xiàn)相似[4]。這些發(fā)現(xiàn)可能提示了：AD患者的視網(wǎng)膜損害可能尤其局限在視乳頭上方象限。早期采用不同的研究方法對AD患者視網(wǎng)膜進行的形態(tài)學研究[5-6，11，13],大部分發(fā)現(xiàn)指出RNFL變性，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜節(jié)細胞和軸突的變性[3]。不過，在對早期的AD患者的小樣本研究中，在視網(wǎng)膜電生理檢查上并未發(fā)現(xiàn)有視網(wǎng)膜功能的異常。這一形態(tài)學與功能學方面的差異可能是因為電生理檢查方法與形態(tài)學檢查方法相比可能并不夠敏感,或者可能由于視網(wǎng)膜上各層視神經(jīng)細胞的功能性改變晚于形態(tài)學發(fā)生的變化。而且,由于早期樣本量小，加上電生理檢查對患者的配合程度要求較高,檢查時間也較長,而AD患者因為配合程度較差,導致檢查結果誤差較大。因此，今后的臨床研究工作中，將加大對AD患者進行電生理檢查的樣本量，以便進一步觀察。

總之，初步的臨床研究發(fā)現(xiàn)顯示，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維厚度的變薄存在于AD患者的視網(wǎng)膜。AD的發(fā)展可能同時伴隨有眼部的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的變性改變以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元變性。AD伴發(fā)的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性主要局限于視乳頭上方象限。對AD患者進行視網(wǎng)膜OCT檢查，檢測RNFL厚度，可能對監(jiān)測AD的病程發(fā)展有一定的臨床意義。在今后的研究課題中有待解決的問題是：這兩種組織的變性改變是否平行伴隨發(fā)生，還是先后發(fā)生，嚴重程度不同。

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(本文編輯：張陣陣)

Accessory effect of retinal nerve fiber layer detection on the diagnosis of light Alzheimer′s disease

ChenYan，SunYue

(DepartmentofOphthalmology,RuijinHospital,SchoolofMedicine,AffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200000,China)

Objective To investigate changes in the thickness of retinal nerve fiber layer (RNFL) of Alzheimer′s disease (AD) patients and the association with AD.Methods Optical coherence tomography (OCT) was performed to measure optimal corrected visual acuity, intraocular pressure and dilated fundus thickness of retinal nerve fiber layer in 89 AD patients (the AD group) and 66 healthy old controls (the control group).Results As compared with that of the control group(105.86±26.57), statistical significance could be noted in the RNFL thickness of the AD group (96.68±27.45) (P<0.05). RNFL thickness above papilla in the AD group(116.97±12.36) was thinner, as compared with that of the control group(130.26±9.25), and statistical significance could be found when comparisons were made between them (P<0.05). However, in the area below papilla, no significant difference could be seen in the values of nasal side and temporal side, when compared with those of the control group (P<0.05).Conclusion RNFL thickness became thinner in early AD patients, indicating that there was retinal nerve degeneration in the neural fibers of the retina and optic nerves in early AD patients. And RNFL thickness in the area above the optic papilla also became thinner, which might be early pathological changes in the optic nerve fibers of the AD patients.

Optical coherence tomography; Retinal nerve fiber thickness; Alzheimer′s disease

200000 上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院

孫悅，電子信箱：sy11089@rjh.com.cn

R749

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.01.017

2016-10-10)