林衛(wèi)，陳寧園

·綜述·

進(jìn)行性核上性麻痹的治療及康復(fù)進(jìn)展

林衛(wèi)1,2，陳寧園2,3

進(jìn)行性核上性麻痹是一組較罕見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前關(guān)于進(jìn)行性核上性麻痹的早期診斷及預(yù)后評估，尚無確切的生物學(xué)標(biāo)記物。本文介紹進(jìn)行性核上性麻痹的病理及病理解剖、診斷標(biāo)準(zhǔn)、亞型譜及臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、量表評價、治療方法及康復(fù)進(jìn)展、并發(fā)癥防治及危險因素等?；颊邞?yīng)基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理，包括障礙的康復(fù)及姑息治療、教育及支持，以提高患者及照料者的生活質(zhì)量。

進(jìn)行性核上性麻痹；治療；康復(fù)；綜述

[本文著錄格式]林衛(wèi)，陳寧園.進(jìn)行性核上性麻痹的治療及康復(fù)進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(2):173-178.

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進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)的臨床癥候群，最初由Steele、Richardson和Olszewski等于1963年前后陸續(xù)報(bào)道，后又被稱為Steele-Rihardson-Olszewski綜合征，其典型的臨床表現(xiàn)為核上性凝視麻痹、軸位肌張力升高、假性球麻痹和認(rèn)知功能障礙、頻繁跌倒、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙等癥狀，與帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、皮層基底節(jié)變性常常難以鑒別，早期診斷較困難，目前缺少有效的治療手段，是一組神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

1 病理及病理解剖

PSP病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，但研究表明其本質(zhì)為一組tau蛋白病[1]，其特征性的病理學(xué)表現(xiàn)為中腦、腦橋、小腦、頂蓋前區(qū)、齒狀核、紅核、黑質(zhì)、動眼神經(jīng)核和額葉等皮層及皮層下區(qū)域神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞異常增生、異常蛋白沉積、球狀神經(jīng)元纖維纏結(jié)。除了經(jīng)典的Richardson綜合征，有報(bào)道PSP的臨床亞型與四個重復(fù)序列的tau蛋白相關(guān)。近年來，盡管PSP臨床亞型的異質(zhì)性已經(jīng)得到神經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室支持，但關(guān)于該疾病的早期診斷及預(yù)后評估，確切的生物學(xué)標(biāo)記物尚待臨床檢驗(yàn)[2]。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1996年，美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究所(National Institutes of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)和PSP服務(wù)協(xié)會(SPSP)制定了一套準(zhǔn)確且易于廣泛接受的PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)。見表1[3]。

表1 PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINDS-SPSP，1996)

不能完成對稱性運(yùn)動、僵直(近端重于遠(yuǎn)端)、頸部姿勢異常、早期的吞咽功能障礙、發(fā)病早期即出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙(包括淡漠、抽象思維能力下降、語言流暢性下降、額葉釋放癥狀)以及對左旋多巴的無反應(yīng)或反應(yīng)性低下，有助于支持臨床診斷為PSP。

2016年我國發(fā)布《中國進(jìn)行性核上性麻痹臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]，在NINDS-SPSP基礎(chǔ)上加以修訂，加入年齡＞30歲、矢狀位頭顱磁共振的T1像表現(xiàn)中腦背蓋上緣平坦“蜂鳥征”、嗅覺檢查聯(lián)合心臟間碘芐胍閃爍顯像等支持條件，并強(qiáng)調(diào)早期顯著的自主神經(jīng)障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)及額顳葉局限性萎縮作為臨床確診和理查德森綜合征(Richardson's syndrome,PSP-RS)型及PSP帕金森綜合征(PSP-Parkinsonism,PSP-P)型很可能的排除條件。

3 亞型譜及臨床表現(xiàn)

除了經(jīng)典PSP-RS型，還報(bào)道的亞型有PSP-P型、PSP純少動伴凍結(jié)步態(tài)(PSP-pure akinesia with gait freezing,PSP-PAGF)型、PSP皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(PSP-corticobasal syndrome, PSP-CBS)型、PSP非流利性變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語(PSP-non-fluent variant primary progressive aphasia,PSP-nfvPPA)型、PSP行為變異型額顳葉癡呆(PSP-behavioral variant frontotemporal dementia,PSP-bvFTD)型、PSP小腦共濟(jì)失調(diào)(PSP-cerebellar ataxia,PSP-C)型。在發(fā)病的第1個2年內(nèi)，各個亞型的表現(xiàn)相對明顯，隨著病情的進(jìn)展，各個亞型的表現(xiàn)體征可能疊加，到疾病的后期常常表現(xiàn)為經(jīng)典的PSP-RS型。見表2。

4 影像學(xué)研究

目前對于PSP結(jié)構(gòu)及功能影像檢查，常常使用標(biāo)準(zhǔn)的頭顱磁共振T1和T2加權(quán)圖像分析，許多研究報(bào)道的異常主要涉及中腦被蓋上丘萎縮、額葉和顳葉萎縮、扣帶皮層島葉皮層海馬萎縮、第三腦室四疊體池腳間池?cái)U(kuò)大等[13]。其中頭顱磁共振矢狀位可見中腦萎縮，中腦被蓋上緣平坦如“蜂鳥征”是其特征性的表現(xiàn)(圖1)。

但也有研究發(fā)現(xiàn)[14]，單純在磁共振上測量中腦面積，不能鑒別PSP與帕金森病患者，而對PSP頭顱磁共振測量其橋腦面積(pons area,P)、中腦面積(midbrain area,M)、小腦中腳寬度(middle cerebellar peduncle,MCP)、小腦上腳寬度(superior cerebellar peduncle,SCP)，計(jì)算帕金森指數(shù)(MR Parkinsonism Index,MRPI)。MRPI=(P/M)(MCP/SCP)。PSP的MRPI中位數(shù)明顯大于帕金森病患者及多系統(tǒng)萎縮患者，MRPI診斷PSP的靈敏度及特異性甚至達(dá)到100%。國內(nèi)研究也有類似結(jié)果[15]，且MRPI有助于預(yù)測PSP的預(yù)后及生存時間，對于診斷及治療均有指導(dǎo)價值。見圖2。

近期Wang[16]報(bào)道，通過改良的基于體素形態(tài)學(xué)分析對PSP頭顱磁共振的T1像進(jìn)行研究，PSP還伴有蒼白球、中扣帶回、后扣帶回、舌回、梭狀回、顳下回后部等之前從未報(bào)道的區(qū)域萎縮現(xiàn)象。

近年來，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描也被用于PSP的診斷與鑒別診斷。眾多研究發(fā)現(xiàn)，PSP雙側(cè)額葉、扣帶回、尾狀核、丘腦和中腦代謝減低，但成本較高、圖像處理方法不同等缺陷制約其開展。

5 量表評價

目前常用統(tǒng)一帕金森病評分量表、進(jìn)行性核上性麻痹評分量表(PSP rating scale,PSPRS)等量表評價患者運(yùn)動功能、動眼神經(jīng)麻痹、認(rèn)知功能及相關(guān)癥狀的改變。PSPRS是為PSP專門設(shè)計(jì)的評定量表[17]，包括病史、精神行為狀態(tài)、球麻痹癥狀、眼球運(yùn)動、肢體運(yùn)動、步態(tài)及中軸位評估6大類28小項(xiàng)，每項(xiàng)0～4分，總分100分。該量表信效度較好，可作為PSP患者預(yù)后生存的獨(dú)立預(yù)測因子應(yīng)用。有研究表明，PSPRS評分越高，其生存期限越短。有學(xué)者對三種專門為PSP開發(fā)的量表進(jìn)行測評[18]，PSPRS獲得“推薦使用(recommended)”級別，其余兩種量表均為“建議使用(suggested)”級別。已有研究將PSPRS用于評價PSP的長期臨床治療觀察[19-21]。

圖1 PSP頭顱MRI

表2 PSP亞型譜

圖2 頭顱磁共振T1加權(quán)像

6 治療方法及康復(fù)進(jìn)展

無特效藥物治療，既往多參照帕金森病進(jìn)行相應(yīng)的治療和康復(fù)，且大多數(shù)藥物治療樣本量較小，療效及價值有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。

依據(jù)非典型性帕金森病的治療方法，許多醫(yī)生常常選擇多巴胺能類藥物作為試驗(yàn)治療PSP的首選。左旋多巴常用50 mg/次，每天3～4次，可部分改善運(yùn)動障礙及肌張力增高，但效果有限[22]。

Daniele等[23]報(bào)道使用選擇性γ-氨基丁酸受體激動劑——唑吡坦治療10例PSP，部分PSP患者的運(yùn)動障礙、異常肌張力增高、眼球運(yùn)動、構(gòu)音障礙有改善，服藥5 mg，約2 h后起效，藥效可持續(xù)40～60 min。其不良反應(yīng)為嗜睡、姿勢不穩(wěn)增加，在加量至10 mg/d后不良反應(yīng)明顯增加。而關(guān)于該藥物的另一篇PSP治療報(bào)道中[24]，1例女性患者口服唑吡坦12.5 mg，其語言能力、面部表情及精細(xì)運(yùn)動能力均有改善，藥效持續(xù)約5 h，而停用藥物的數(shù)月，該患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化回到基線狀態(tài)，重新服藥后，改善可恢復(fù)。但該藥物作用仍缺乏大規(guī)模試驗(yàn)證實(shí)。

應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療認(rèn)知功能障礙的作用已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但對于PSP作用有限。Litvan等[25]主持的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)，給予患者口服多奈哌齊10 mg/d，患者重復(fù)記憶評分改善，但日常生活能力、運(yùn)動能力評分顯著下降。在另一篇文獻(xiàn)中，Liepelt等[20]嘗試使用卡巴拉汀治療PSP，由1.5 mg/d開始，每周增加1.5 mg，達(dá)到3 mg/d、6 mg/d或12 mg/d，對PSP部分認(rèn)知功能(語言流暢性及邏輯記憶任務(wù))有顯著改善，但在4～6個月的研究期內(nèi)，不能阻止患者運(yùn)動功能上的惡化。

已知的臨床試驗(yàn)藥物效果均不理想。經(jīng)過52周的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗(yàn)，證實(shí)活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白Davunetide對PSP無改善效應(yīng)[26]；以Tideglusib為代表的糖原合成酶激酶-3抑制劑，其雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，對輕中度PSP，也未見顯著療效[27]；而抗氧化劑類藥物輔酶Q10，其多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗(yàn)提示，口服總量2400 mg/d的高劑量輔酶Q10療法對PSP的進(jìn)展無改善效應(yīng)[28]；單胺氧化酶抑制劑雷沙吉蘭的隨機(jī)對照試驗(yàn)也未能顯示出對PSP的有益作用[29]。該疾病確切的病理生理機(jī)制尚未完全揭示，但有證據(jù)表明遺傳易感因素及線粒體功能障礙有著重要的意義，由此指導(dǎo)的針對線粒體功能障礙的藥物靶向治療研究[21]，如tau蛋白激酶抑制劑、tau蛋白聚集抑制劑、微管穩(wěn)定劑等，可能有著廣闊的前景。

自體干細(xì)胞移植目前雖然證據(jù)有限，但有可能是PSP治療的一個新領(lǐng)域。Choi等[30]使用自體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療PSP，5次靜脈注射，每次細(xì)胞量2×108，4次鞘內(nèi)注射，每次細(xì)胞量5×107，隨訪6個月，無重大不良反應(yīng)。經(jīng)PSPRS、Berg平衡量表、簡易精神狀態(tài)檢查、Barthel指數(shù)、握力測試、九孔插板試驗(yàn)等方法評價，患者運(yùn)動、認(rèn)知功能均較基線有所改善，神經(jīng)功能缺失的進(jìn)展延遲。另一項(xiàng)為期12～18個月的利用自體骨髓間充干質(zhì)細(xì)胞治療PSP的研究[31]也正在進(jìn)行中。

應(yīng)用電極刺激的腦深部神經(jīng)核團(tuán)治療癲癇、帕金森病震顫的方法已經(jīng)得到證實(shí)，而對于PSP，也有腦深部電刺激療法的相關(guān)研究。Servello等[32]報(bào)道對PSP植入電極刺激，刺激右側(cè)延髓腦橋核2例、刺激右側(cè)延髓腦橋核及內(nèi)側(cè)蒼白球1例，隨訪12個月，3例患者的PSPRS評分較基線均有下降，姿勢穩(wěn)定性改善，跌倒減少，但頻率的增大(35 Hz至130 Hz)對臨床表現(xiàn)無改善，其療效尚待進(jìn)一步評價。

由于對該疾病認(rèn)識的局限性且尚無較好的藥物治療方法，轉(zhuǎn)介神經(jīng)康復(fù)治療的需求日益增加。而對于該疾病的康復(fù)計(jì)劃制定及實(shí)施，尚無大規(guī)模的研究及報(bào)道。目前對于PSP的治療側(cè)重于防治并發(fā)癥、延長壽命、改善神經(jīng)功能障礙、危險因素研究等?；颊邞?yīng)該由多學(xué)科組建的團(tuán)隊(duì)管理，包括醫(yī)師、護(hù)士、物理治療師、作業(yè)治療師、語言及言語治療師、營養(yǎng)師、心理學(xué)家、姑息治療專家等[22]?；颊吖芾淼闹攸c(diǎn)，著眼于實(shí)施個體化的康復(fù)方案，改善日常生活能力，延緩進(jìn)展，優(yōu)化生活質(zhì)量，防治并發(fā)癥并考慮到預(yù)后、治療動機(jī)、患者的期待等因素。

Izzo等[33]通過肢體協(xié)調(diào)運(yùn)動、斜板平衡訓(xùn)練、步行中的軀干旋轉(zhuǎn)及前傾訓(xùn)練、外部策略補(bǔ)償眼肌麻痹帶來的視野受損等方法對PSP進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。報(bào)道中未提及治療的時間及頻率，治療結(jié)束后評估顯示，患者的站立位平衡、掃視能力有改善，步態(tài)特征小范圍改進(jìn)，協(xié)調(diào)運(yùn)動能力沒有變化。

在另一項(xiàng)半隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中，Zampieri等[34]使用平衡訓(xùn)練輔以眼球運(yùn)動訓(xùn)練方法治療認(rèn)知功能正常(簡易精神狀態(tài)檢查評分23分以上)的PSP患者，經(jīng)步態(tài)運(yùn)動參數(shù)(站立時間、擺動時間及步長)、臨床步行測試(8英尺步行測試、計(jì)時行走測試)等檢驗(yàn)，治療組的站立時間和步行速度有顯著改善，研究結(jié)果支持在PSP中應(yīng)用眼球運(yùn)動訓(xùn)練作為一種輔助治療策略。

Sale等[35]應(yīng)用Lee Silverman語音治療(LSVT?)對16例PSP患者治療，通過增大聲門下氣壓、增加聲音強(qiáng)度的方法，使聲帶能產(chǎn)生更好的內(nèi)收及共振治療患者的構(gòu)音障礙，經(jīng)過治療后，患者最大發(fā)音時間、閱讀時聲音的音量均有改善。Sale等[36]開展的另一項(xiàng)研究，在5例PSP中應(yīng)用機(jī)器人輔助步行系統(tǒng)進(jìn)行個體化的康復(fù)干預(yù)，每次45 min，每周5次，持續(xù)4周，所有患者的步頻、步長、步行速度、步寬等與跌倒密切相關(guān)的指標(biāo)均得到改善，但其成本較高是難以回避的問題。

Suteerawattananon等[37]報(bào)道使用減重步行系統(tǒng)對1例PSP患者進(jìn)行步態(tài)訓(xùn)練及平衡功能訓(xùn)練，經(jīng)過8周訓(xùn)練，患者平衡功能好轉(zhuǎn)，跌倒減少，步行速度改善，轉(zhuǎn)身時間減少。

Steffen等[38]報(bào)道對1例PSP患者進(jìn)行治療師主導(dǎo)的社區(qū)團(tuán)隊(duì)長期鍛煉計(jì)劃，訓(xùn)練包括軀干及下肢的伸展及力量強(qiáng)化(如髖關(guān)節(jié)外展及膝關(guān)節(jié)抗阻力伸展)、平衡訓(xùn)練、跑步機(jī)上前進(jìn)及后退步行訓(xùn)練，每次1 h，每周2次，訓(xùn)練由物理治療師及其助手指導(dǎo)，觀察時間達(dá)10年。該研究結(jié)果顯示，定期和積極的運(yùn)動干預(yù)有助于PSP患者延長壽命、延緩跌倒風(fēng)險、維持平衡功能，且可能有助于延緩腦容積的下降。

也有學(xué)者研究[39]應(yīng)用虛擬游戲?qū)σ焕?5歲女性PSP患者在6周時間內(nèi)安排進(jìn)行12次門診治療，每次治療時間1 h，利用Xbox Kinect游戲進(jìn)行治療，設(shè)置為患者樂于接受的有挑戰(zhàn)性的運(yùn)動功能及認(rèn)知功能任務(wù)游戲，應(yīng)用恐懼跌倒回避行為問卷(Fear of Falling Avoidance Behavior Questionnaire,FFABQ)及39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表、Berg平衡量表、10 m步行測試等方法評價，結(jié)果提示利用虛擬游戲?qū)SP進(jìn)行跌倒風(fēng)險干預(yù)、維持平衡功能及改善認(rèn)知可行。

針對PSP的構(gòu)音障礙，Hanson等[40]使用電池式的延遲聽覺反饋裝置(delayed auditory feedback,DAF)進(jìn)行治療。經(jīng)過3個月的日常穿戴治療，以磁帶錄音對照的方式評價，患者的語速減慢、語音清晰度及可理解性均顯著改善，患者及家屬均感到滿意。

表3總結(jié)了針對PSP障礙的康復(fù)治療方法。

表3 PSP障礙的康復(fù)治療方法

7 并發(fā)癥防治及危險因素研究

除了日益增長的該疾病的康復(fù)需求外，如何延長壽命，減少并發(fā)癥、避免危險因素，也是醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的重點(diǎn)之一。

關(guān)于危險因素的研究，目前發(fā)現(xiàn)確定的危險因素為老齡[43]。近期發(fā)現(xiàn)血清低尿酸水平可能是PSP的一個危險因素[44]，但PSP與帕金森病患者之間的尿酸水平無顯著性差異。這可能反映了這一類疾病共同的神經(jīng)元損傷病理生理機(jī)制。

有學(xué)者總結(jié)[5]，PSP最常見的死亡原因是呼吸道感染、呼吸功能衰竭、吸入性肺炎、心肺功能衰竭。Tomita等[45]追蹤90例PSP，調(diào)查結(jié)果提示PSP發(fā)生吸入性肺炎的獨(dú)立危險因子是早期跌倒和認(rèn)知功能障礙。Nozaki等[46]報(bào)道兩例接受全腸內(nèi)營養(yǎng)及常規(guī)藥物治療的PSP，服用由當(dāng)歸、麥冬、黃芩、桔梗等16味中草藥為主要成分的清肺湯，可減少患者吸入性肺炎及支氣管肺炎的發(fā)病率，延長患者呼吸道感染的時間間隔。其機(jī)制可能與清肺湯抑制黃嘌呤氧化酶活性的增高及減少肺炎產(chǎn)生的氧自由基而達(dá)到防御機(jī)制作用相關(guān)。

PSP是一組較罕見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前尚無有效的治療方法。患者的管理，應(yīng)該基于一個多學(xué)科協(xié)作的團(tuán)隊(duì)，包括障礙的康復(fù)及姑息治療、教育及支持，以提高患者及照料者的生活質(zhì)量。

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Treatments and Rehabilitation for Progressive Supranuclear Palsy(review)

LIN Wei1,2,CHEN Ning-yuan2,3
1.Department of Neurological Rehabilitation,Guangxi Jiangbin Hospital,Nanning,Guangxi 530021,China；2. Buck Institute for Research on Aging,Novato,California 94945,USA；3.Department of Pathophysiology,Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530021,China

LIN Wei.E-mail:linweidr@hotmail.com

Progressive supranuclear palsy(PSP)is a rare neurodegenerative disease.The etiology and pathogenesis are still unclear. Nowadays there is a lack of an effective molecular marker which can effectively assist the early diagnosis and prognosis of this disease.This article reviewed the pathological anatomy,diagnostic criteria,subtypes and clinical manifestations,imaging studies,scales evaluation,treatment and rehabilitation,complications and risk factors of PSP.Patients with PSP should be managed by a multidisciplinary team.The management of PSP should include the rehabilitation of disorder and palliative treatment,as well as support and education,to improve the quality of life for patients and their caregivers.

progressive supranuclear palsy；treatment；rehabilitation；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.02.011

R742.5

A

1006-9771(2017)02-0173-06

2016-10-13

2016-11-17)

1.廣西江濱醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，廣西南寧市530021；2.Buck Institute for Research on Aging,Novato,California 94945,USA；3.廣西醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室，廣西南寧市530021。作者簡介：林衛(wèi)(1979-)，男，廣東揭西縣人，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復(fù)。E-mail:linweidr@hotmail.com。