邱銳

你最近吃過的那片藥會有效嗎？ 2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，并附以1622個注冊申請的臨床試驗(yàn)自查核查目錄。突如其來的大核查和長長的名單，引發(fā)了一場制藥行業(yè)關(guān)于臨床數(shù)據(jù)的“大風(fēng)暴”。截至2016年6月底，企業(yè)經(jīng)自查主動申請撤回了1193個，占應(yīng)自查總數(shù)的83%。超過700家藥企因?yàn)椴煌耆珨?shù)據(jù)和錯誤數(shù)據(jù)牽涉其中。

任何一種新藥的上市，都需要在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)，才能最終確定藥物的療效和安全性，而這種大面積的撤回很容易讓人產(chǎn)生可怕的聯(lián)想：你剛剛服下的藥物，是否有效與是否安全？今后生病吃藥會不會變成像“買彩票中獎”一樣的事情？

藥物質(zhì)量攸關(guān)全體國民的生命健康。自2015年7月以來，一場轉(zhuǎn)型式的變革在中國藥品行業(yè)風(fēng)聲雷動。然而，諸種弊端能否隨著對藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格管制而得到清算與整頓，中國藥物質(zhì)量問題能否迎刃而解，仍待觀察。

衡量藥物質(zhì)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”

藥物臨床試驗(yàn)在業(yè)界被稱為衡量藥物質(zhì)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。換句話說，一款藥物是否有效、是否安全都要依靠藥物臨床試驗(yàn)的結(jié)果來證明。這一道理是現(xiàn)代制藥業(yè)花費(fèi)了近百年時間，經(jīng)歷了無數(shù)患者的健康和生命代價之后才被摸索出來的。

典型的案例發(fā)生于上世紀(jì)30年代。人們發(fā)現(xiàn)一種被命名為磺胺（Sulfanilamide）的化合物能夠治療許多細(xì)菌性感染疾病。為增加銷量，一些藥廠將劑型由顆粒變?yōu)橐后w，以便兒童服用。但在這種液體中，生產(chǎn)者加入了二甘醇作為溶劑。這是一種草莓味的粉紅色液體，現(xiàn)在常被用作汽車防凍液。

“汽車防凍液”讓一些患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、嚴(yán)重腹痛甚至腎臟衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。最終，這款藥物被證實(shí)在美國導(dǎo)致107人死亡。

美國政府由此認(rèn)識到了藥品上市前需確認(rèn)安全性的必要。1938年美國國會通過了食品、藥品及化妝品的有關(guān)法案，規(guī)定藥品上市前必須進(jìn)行安全性臨床試驗(yàn)。

讓全世界認(rèn)識到藥物臨床試驗(yàn)的重要性則要等到二十多年后。上世紀(jì)60年代，一款名為“反應(yīng)?！钡乃幬锉粡V泛用于治療妊娠引起的嘔吐。但當(dāng)時的人們沒有想到，該藥品實(shí)際上會嚴(yán)重阻礙胎兒四肢生長，導(dǎo)致嬰兒短肢畸形，形同海豹。這種畸形嬰兒也被稱為“海豹肢畸形”。

等意識到問題嚴(yán)重性時，歐洲已經(jīng)有20多個國家共計(jì)上萬個海豹畸形胎兒出生。而美國因?yàn)椤扒败囍b”，要求該藥品必須在FDA監(jiān)管下進(jìn)行臨床試驗(yàn)，反而僅有9名這樣的胎兒出生。

這一震驚世界的慘痛事件，使世界各國政府認(rèn)識到，藥品上市前必須進(jìn)行嚴(yán)密的人體試驗(yàn)，也就是臨床試驗(yàn)，確認(rèn)其安全性和有效性，保障患者的健康。

此后數(shù)十年，美國、日本、歐盟等各國藥品監(jiān)管部門不斷改進(jìn)對臨床試驗(yàn)的管理規(guī)定。相關(guān)規(guī)定綜合起來被稱為《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GCP）。

目前，“藥物臨床試驗(yàn)”通常被分為Ⅰ～I(xiàn)V期。按照時間前后順序，每一個階段都有不同規(guī)則和用途。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要著眼于潛在藥物的安全性，實(shí)驗(yàn)人員將極低劑量的化合物用于健康志愿者，確定化合物對志愿者造成的反應(yīng)如何以及安全劑量，這個階段也是相對較為危險(xiǎn)的；II期臨床試驗(yàn)的目的為小規(guī)模有效性研究，主要研究化合物對目標(biāo)疾病的有效性，也就是確定是否能夠治?。淮_定了適應(yīng)癥和劑量之后就可以開始進(jìn)行Ⅲ期臨床，也就是大規(guī)模人體試驗(yàn)，看看這個療效是否是真實(shí)可信的。Ⅲ期臨床試驗(yàn)必須在雙盲對照的條件下進(jìn)行，為的是避免安慰劑效應(yīng)和人為干擾，這也是西藥和中藥最根本的區(qū)別所在。完成III期臨床試驗(yàn)并經(jīng)過評審之后，藥物就可以面向市場；IV期臨床試驗(yàn)則著眼于新藥上市后應(yīng)用研究階段，目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)。

有趣的是，臨床試驗(yàn)不單單能夠保證患者的安全，還能讓藥企獲得“意外收獲”。上世紀(jì)八十年代，美國輝瑞制藥公司研制出一種名為“西地那非”的化合物，希望其能夠治療某種心血管疾病。

但臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，西地那非的表現(xiàn)令人失望，1991年4月，該項(xiàng)目被宣告失敗。不過，受試者報(bào)告的一項(xiàng)副作用引起了研究人員的注意：許多治療者在領(lǐng)過試藥之后都不愿意交出余下的藥物。追查之下，研究者發(fā)現(xiàn)該藥對病者的性生活有改善。經(jīng)深入研究，西地那非成為了讓輝瑞公司名聲大噪的一個產(chǎn)品——偉哥。

中國特色GCP

藥品上市之前必須經(jīng)過臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)成為共識之后，制藥界又面臨一個難題：各國制訂的GCP雖然都是圍繞質(zhì)量、安全性和有效性這些要素，但具體的技術(shù)規(guī)定差別較大。藥企在本國研制出一款藥品后，如果再想將其推廣到其他國家，必須經(jīng)過對方的藥品管理機(jī)構(gòu)認(rèn)可，進(jìn)行重復(fù)的臨床試驗(yàn)和申報(bào)，導(dǎo)致無論時間還是成本都消耗巨大。

因此，1990年，美國、歐盟和日本在布魯塞爾啟動了“人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議”（簡稱ICH），試圖通過協(xié)調(diào)，為藥品研發(fā)和審批上市制定一個統(tǒng)一的國際性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，加快新藥在世界范圍內(nèi)的開發(fā)使用，滿足“安全、有效和質(zhì)量可控”這三大原則。

簡單地說，成員國內(nèi)的藥企如果做完相關(guān)臨床試驗(yàn)，得到藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，在別的國家就不需要再重復(fù)臨床試驗(yàn)，可直接獲得審核批準(zhǔn)。自ICH啟動之后，包括加拿大、巴基斯坦、中國香港、中國臺灣在內(nèi)的很多國家和地區(qū)都接受了這一標(biāo)準(zhǔn)。

“ICH的成立幫助了很多不發(fā)達(dá)國家的病人，讓他們能夠及時用到最新的藥物?！敝袊馍掏顿Y企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）原執(zhí)行總裁卓永清說。他在中國臺灣曾經(jīng)代表行業(yè)協(xié)會，多次參與該地區(qū)藥品監(jiān)管法規(guī)現(xiàn)代化的工作。

卓永清告訴《鳳凰周刊》記者：“臺灣很早就決定和國際接軌，全盤引進(jìn)了ICH原則，只有在新藥吸收代謝可能存在種族差異時才會做橋接試驗(yàn)，除此之外不再要求新的臨床試驗(yàn)。這么做背后的邏輯是：既然我沒有能力做最好的審評，那就接受在這個領(lǐng)域最先進(jìn)國家的標(biāo)準(zhǔn)，只要10個發(fā)達(dá)國家中有兩個或者三個國家通過，我就通過。”

不過，中國內(nèi)地是個例外，任何一種新藥，無論擁有多么充足的全球數(shù)據(jù)，無論在國外已經(jīng)安全使用了多少年，要想進(jìn)口到中國就必須再在中國病人身上進(jìn)行一次臨床試驗(yàn)。

中國內(nèi)地?fù)碛凶约旱腉CP。上世紀(jì)90年代中期，在跨國藥企等方的推動下，中國開始著手制定GCP。此后經(jīng)多次修改，且三易其稿，2003年9月，食藥監(jiān)總局頒布了現(xiàn)行的GCP。此外，總局還出臺了《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》、《藥品研究和申報(bào)注冊違規(guī)處理辦法》等一系列旨在保證GCP順利實(shí)施的法規(guī)。

中國頒布的GCP借鑒了部分ICH頒布的GCP內(nèi)容，但也有不同。皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥師汪旻暉、研究員謝海棠等人對比后認(rèn)為：“相比于ICH-GCP，中國GCP顯然注重加強(qiáng)了臨床研究的批準(zhǔn)權(quán)和管理權(quán)的集中控制，即批準(zhǔn)研究在制度上要求較高”，“但臨床試驗(yàn)開展前后的各個發(fā)展環(huán)節(jié)，包括結(jié)果優(yōu)化、臨床前研究、臨床研究、研發(fā)外包產(chǎn)業(yè)等，以及包括倫理委員會、臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)體系、不良反應(yīng)預(yù)警和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等在內(nèi)的體系建設(shè)均表現(xiàn)出不夠全面和發(fā)展不均衡，落后于發(fā)達(dá)國家和亞洲同水平國家?！?/p>

造假產(chǎn)生“國際影響”

標(biāo)準(zhǔn)的落后貌似情有可原。畢竟內(nèi)地制藥業(yè)在1985年《藥品管理法》出臺之后，才對藥物臨床試驗(yàn)有明確的要求。在此之前的藥物管理政策，藥品與化學(xué)品的管理方式接近。此外，一位制藥界人士告訴《鳳凰周刊》記者，中國制藥業(yè)整體發(fā)展落后，所以GCP標(biāo)準(zhǔn)偏低有保護(hù)民族工業(yè)方面的考慮。

難以原諒的，則是有了標(biāo)準(zhǔn)之后的落實(shí)情況。近二十年來，雖有GCP等多份文件，但中國藥物臨床試驗(yàn)造假與不規(guī)范卻幾近普遍，讓“金標(biāo)準(zhǔn)”的“含金量”大打折扣。

2015年，《南方周末》曾報(bào)道，有中國某大學(xué)的博士宣稱：“給我15萬元和一周時間，我給你編一套臨床前數(shù)據(jù)?！?/p>

《新京報(bào)》則在2016年12月19日的一篇報(bào)道中，揭露臨床試驗(yàn)中受試者群體的弄虛作假“已是見怪不怪”：“吸煙的人想通過尿檢，可以在尿檢的時候，滴一兩滴白醋；用10倍藥劑量的聯(lián)苯雙酯應(yīng)對飲酒問題，這樣轉(zhuǎn)氨酶就會變成正常值；再比如，在胳膊的針眼上涂些粉底液，就可以在另外一家醫(yī)院蒙混過去。也有的受試者，在醫(yī)生面前吞下藥物，離開醫(yī)生視線之后再吐掉?！?/p>

北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司是一家專門稽查藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的第三方機(jī)構(gòu)，在工作中，該公司董事長蔡緒柳曾多次看到藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)被頻繁修改，有些監(jiān)查員（代研究者）更在稽查員檢查表格時，憑回憶現(xiàn)場補(bǔ)填各種空白表格。此外，試驗(yàn)沒有按要求訪視、試驗(yàn)時合并使用其他功能相互干擾的藥物、隨意評價不良事件等現(xiàn)象也比較常見。

蔡緒柳幾年前曾到臺灣地區(qū)的制藥廠訪問。在聽到內(nèi)地臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀時，一位制藥界人士驚訝地問：“為什么沒有人舉報(bào)這些造假行為？在我們這里，第一個舉報(bào)人就會是競爭對手?！薄叭绻蠹叶际沁@樣，怎么相互舉報(bào)？”蔡緒柳無奈地反問。

內(nèi)地藥物臨床試驗(yàn)造假甚至產(chǎn)生了“國際影響”，曾讓一款新藥在美國獲批過程被延期9個月。2012年前，美國輝瑞和百時美施貴寶兩家公司研制出一種新型抗凝血劑——阿哌沙班。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，這款藥物能夠預(yù)防靜脈血栓栓塞和房顫中風(fēng)。與之前藥物相比，該藥可令患者發(fā)生嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)性降低31%，死亡的危險(xiǎn)性可降低11%。該藥在當(dāng)時也因此被普遍視為一款重磅炸彈級的藥物。

在大多數(shù)外部人士看來，阿哌沙班在美國的新藥申請似乎是板上釘釘?shù)氖虑?，但審批過程卻產(chǎn)生了波折。因?yàn)槊绹称匪幤繁O(jiān)督管理局（FDA）發(fā)現(xiàn)，中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)查員“更改了原始記錄，掩蓋了違反試驗(yàn)研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。這導(dǎo)致FDA審查員對來自中國36個試驗(yàn)中心中的24個中心的試驗(yàn)數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

所幸，F(xiàn)DA審評人員最終認(rèn)為臨床試驗(yàn)的結(jié)果沒有因?yàn)檫@個問題被實(shí)質(zhì)性改變，主要的臨床試驗(yàn)結(jié)果是有效的。但一系列調(diào)查程序使得初定于 2012 年 3 月 28 日獲得“處方藥物使用權(quán)”的阿哌沙班，推遲到當(dāng)年12月28日才正式獲得FDA批準(zhǔn)。

拋開一再延遲給兩家藥企形象和阿哌沙班帶來的潛在影響，業(yè)內(nèi)人士測算，單從盈收角度，9個月的時間就讓藥企蒙受了過億美元的損失。一家美國媒體對此評論：“雖然在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中的欺詐行為沒有干擾阿哌沙班的上市申請，但卻使這款產(chǎn)品的審評期限推遲了三個月，也突顯了審查人員對關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的草率執(zhí)行及申辦者的監(jiān)管不足的更大的擔(dān)憂?！倍@起事件對中國的影響是，此后來內(nèi)地進(jìn)行臨床試驗(yàn)的國際藥廠數(shù)量銳減。

造假的七種方式

絲毫不出意外，此次核查“風(fēng)暴”讓內(nèi)地臨床試驗(yàn)造假“現(xiàn)了原形”。食藥監(jiān)局于2016年8月公布了七種被視為臨床試驗(yàn)造假的行為。

第一種造假行為是“修改或編造受試者信息、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)記錄、試驗(yàn)藥物信息，無合理解釋”。

一位業(yè)內(nèi)人士見過這類造假行為。她告訴《鳳凰周刊》記者，在一次Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，按規(guī)定必須選擇12個受試者，每人抽取2毫升血樣，但是實(shí)驗(yàn)員只抽取6個人的血樣，每人抽取4毫升血樣，然而再將4毫升血樣均分成2份2毫升的血樣，即獲得了“12個人”的血樣?！斑@種造假還不容易被查到，因?yàn)橹荒苷疫@些受試者一一核對，詢問當(dāng)時是否做了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。但因?yàn)閷?shí)驗(yàn)時間過于長久，很多受試者已經(jīng)記不清，甚至無法聯(lián)系到了?！痹撊耸扛嬖V《鳳凰周刊》記者。

第二種為“以參比制劑替代試驗(yàn)組用藥、以試驗(yàn)組用藥替代參比制劑或以市場購買藥品替代自行研制試驗(yàn)用藥品，及以其他方式使用虛假試驗(yàn)用藥品?！?/p>

一位參加過現(xiàn)場核查的食藥監(jiān)總局人士見到過這種造假手段。仿制藥臨床試驗(yàn)中，需要將所研制出來的試驗(yàn)藥物與仿制的藥物，也就是原研藥進(jìn)行療效對比，這種試驗(yàn)被稱為“生物等效性試驗(yàn)”（簡稱BE試驗(yàn)）。而參與對比的原研藥則被稱為“參比制劑”。

該人士告訴《鳳凰周刊》記者，他在一家藥廠做檢查時發(fā)現(xiàn)，在企業(yè)提供的資料中顯示，其參比制劑選擇了某種上市藥物，規(guī)格是24片每板。然而他在現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)，參比制劑的規(guī)格為20片每板。將藥物上的小標(biāo)簽撕開，發(fā)現(xiàn)包裝上也沒有上市藥物包裝應(yīng)有的信息。最后，藥廠承認(rèn)試驗(yàn)藥物和參比制劑用的是同一種藥物，以達(dá)到兩種藥物療效一樣的效果?！叭绻囼?yàn)中用藥不真實(shí)，那么整個實(shí)驗(yàn)結(jié)果是不可以接受的?！痹撊耸空f。

其他五種造假方式分別為：隱瞞、棄用或以其他方式選擇性使用試驗(yàn)數(shù)據(jù)；瞞報(bào)或漏報(bào)可能與臨床試驗(yàn)用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；瞞報(bào)或漏報(bào)合并試驗(yàn)方案禁用藥物；故意損毀、隱匿臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)；其他故意破壞藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性的情形。

食藥監(jiān)總局在2015年11月到2016年4月發(fā)布的三份《藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》中對這些造假行為的案例進(jìn)行了披露。在這三份《公告》中，總局因?yàn)樯鲜鲈旒傩袨橐还簿芙^了29家企業(yè)30個藥品注冊申請。

其中，海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司申請的“氯氮平口腔崩解片”被發(fā)現(xiàn)存在“隱瞞、棄用試驗(yàn)數(shù)據(jù)”等問題：“原始記錄本缺少第二個批次的信息，但經(jīng)核實(shí)該分析批存在；圖譜文件編碼序列間缺失18張圖譜，核查找回9張且該9張圖譜數(shù)據(jù)均未被采用，也未在總結(jié)報(bào)告和原始記錄中描述?！?/p>

北京康辰藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的“硫酸氫氯吡格雷片”存在的問題之一是“瞞報(bào)或漏報(bào)可能與臨床試驗(yàn)用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件”：“該藥品的藥物臨床試驗(yàn)批件提示進(jìn)行臨床試驗(yàn)時需要重點(diǎn)關(guān)注該試驗(yàn)藥物對深靜脈血栓形成的影響。一位受試者在第一周期用藥后，于2010年11月3日—12日發(fā)生深靜脈血栓，但研究者未按相關(guān)流程上報(bào)該例嚴(yán)重不良事件（SAE）；申請人提交的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告（2013年11月完成）中也沒有上報(bào)該例SAE?！?img src="https://cimg.fx361.com/images/2017/03/17/fhzk201701fhzk20170118-2-l.jpg" style="">

該申請的另一個問題則是“瞞報(bào)或漏報(bào)合并試驗(yàn)方案禁用藥物”：“一位受試者的原始病歷醫(yī)囑顯示，在使用試驗(yàn)用藥品的同時，使用地塞米松聯(lián)合止吐藥用于預(yù)防性止吐，但試驗(yàn)方案規(guī)定這類激素類藥物不能用于預(yù)防性止吐。”

食藥監(jiān)總局發(fā)布的七種造假形式多為“主觀造假”，除此以外，還存在一種“非主觀造假”。臨床試驗(yàn)有一個基本常識，試驗(yàn)過程中必須保留每一項(xiàng)原始數(shù)據(jù)。但蔡緒柳就曾見過一個讓他哭笑不得的景象：為了讓表格顯得更加工整美觀，一個臨床試驗(yàn)單位又將表格重新謄寫了一遍?！皩τ谶@種行為，只能加強(qiáng)教育和指導(dǎo)?！辈叹w柳說。

仿制藥風(fēng)險(xiǎn)高

業(yè)內(nèi)人士告訴《鳳凰周刊》記者，藥物臨床試驗(yàn)的目的是，能夠讓藥企研發(fā)人員更好地觀察藥物對人體產(chǎn)生影響的過程，只要臨床試驗(yàn)中存在造假行為，人們就有理由懷疑藥物的有效性和安全性，所有的臨床試驗(yàn)造假行為都會給民眾用藥安全帶來極大風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)之一就是國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量。

藥品可以被分為兩大類：原研藥和仿制藥。原研藥指的是藥企自主研發(fā)的原創(chuàng)型藥物。仿制藥則是指原研藥在專利保護(hù)期結(jié)束后，其他不擁有該專利的藥企仿制的替代藥品。與原研藥相比，仿制藥通常價格低廉，因此受到消費(fèi)者歡迎。

根據(jù)食藥監(jiān)總局發(fā)布的《2010年藥品注冊審批年度報(bào)告》，2010年中國批準(zhǔn)的仿制藥為651件，占批準(zhǔn)藥品注冊申請總數(shù)的73%。然而，在中國，仿制藥臨床試驗(yàn)遇到了兩個嚴(yán)重問題。

首先，臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)被再次降低了。研制仿制藥并不是一件容易的事情。原研藥專利到期后，有效成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性都會公開，但是，藥效的關(guān)鍵在于這些有效成分能否成功地按時在人體內(nèi)釋放。這是一個很有講究的過程：如果過速，可能導(dǎo)致有效成分吸收太快，血清濃度峰值過高，帶來副作用，且藥效不夠持久；如果欠速，有效成分就可能來不及完全溶出就被排出，藥效則發(fā)揮不出?？刂葡者^程取決于藥品使用的輔料與制作工藝，這是藥企研發(fā)極為核心的機(jī)密與資產(chǎn)，不會被公開。

基于此，藥企在仿制一款藥物時，同樣需要臨床試驗(yàn)來測試藥物的質(zhì)量和療效。

美國、日本等發(fā)達(dá)國家的通行做法是在臨床試驗(yàn)中衡量仿制藥和原研藥之間的生物等效性。換句話說，在服用仿制藥之后，只有人體組織濃度或者血藥濃度等指標(biāo)的變化程度和原研藥在人體內(nèi)產(chǎn)生的變化一致才算是合格。這一試驗(yàn)被稱為“生物等效性試驗(yàn)”（簡稱BE試驗(yàn)）。

但中國將這個試驗(yàn)進(jìn)行了簡化。幾年前，中國對于仿制藥臨床試驗(yàn)實(shí)際上僅僅要求“溶出度試驗(yàn)”。這是一種僅通過體外溶出度來判斷該藥與原研藥在藥效方面是否一致的方法。即通過模擬人體胃腸環(huán)境，測試仿制藥品在該環(huán)境中各有效成分的溶出曲線。

但實(shí)際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動等與健康者具有很大的不同。如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無法保證對所有人群都有療效。

衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部教授胡欣在2012年曾撰文明確指出這一要求存在的問題：“通常認(rèn)為，槳法（一種讓藥物在介質(zhì)中溶解的攪拌方法）75 r·min-1和正常胃動力環(huán)境相似；槳法50r·min-1和老年人群的胃動力環(huán)境相似”“但我國有些藥品的溶出度轉(zhuǎn)速設(shè)定顯然過高，2010年版《中華人民共和國藥典（二部）》中硝苯地平片的溶出度轉(zhuǎn)速設(shè)定為120r·min-1。正是這些溶出度和釋放度的缺陷使原本可能及早發(fā)現(xiàn)的問題逃之夭夭”。

標(biāo)準(zhǔn)低的另一個表現(xiàn)是參比制劑選擇較為隨意。按理說，衡量一款仿制藥是否有效，肯定要和被仿制的對象，也就是原研藥的療效相比。如果藥效和原研藥一致，就說明仿制藥成功，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到原研藥的療效，就說明仿制失敗。所以國際制藥界通行的規(guī)則是將原研藥選擇為參比制劑。

但中國的相關(guān)法規(guī)卻對此做了“變通”，允許在無法獲得原研藥時，可選用已上市的國產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制。這就會導(dǎo)致越仿制越差的局面出現(xiàn)：比如按照有關(guān)規(guī)定，A廠生產(chǎn)的仿制藥相較于原研藥允許存在正負(fù)20%的誤差，如果A廠的產(chǎn)品存在允許的20%誤差，也就是療效差了20%，之后B藥廠再將 A藥廠的產(chǎn)品作為參照物，就容易造成20%誤差的積累，療效比A還差20%，只相當(dāng)于原研藥物療效的 64%，如此 C廠再按照B廠，按照這個套路仿制，最后生產(chǎn)出來的藥物也許只有原研藥物藥效的一半。

雪上加霜的是，仿制藥物臨床試驗(yàn)同樣面臨造假嚴(yán)重的問題。如前文所述，藥廠將試驗(yàn)藥物和參比制劑用的是同一種藥物就是一種普遍的造假方式?！度?lián)生活周刊》2014年還曾報(bào)道，有一家研究機(jī)構(gòu)一年承接了100多個生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果全部項(xiàng)目均經(jīng)一次試驗(yàn)就合格。這顯然是藥企直接送檢了原研藥。

嚴(yán)厲措施效果待觀察

本應(yīng)守住檢驗(yàn)藥物質(zhì)量最后一道關(guān)口的臨床試驗(yàn)，除了標(biāo)準(zhǔn)低以外，在操作中又存在造假普遍的現(xiàn)象。這讓部分國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量堪憂，幾乎成為業(yè)界共識。

胡欣此前曾撰文指出：“在臨床實(shí)踐中，我們卻經(jīng)常發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥和進(jìn)口專利藥在療效上存在差異，甚至同一品種的仿制藥，在不同企業(yè)之間、同一企業(yè)的不同批次之間也存在著療效的差異?！?/p>

中國食品藥品檢定研究院國際合作高級顧問金少鴻在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時介紹，在治療的關(guān)鍵時刻，不少醫(yī)生傾向使用原研藥，因?yàn)閲a(chǎn)仿制藥的質(zhì)量與原研藥存在差異。

學(xué)界的研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。二甲雙胍是治療2型糖尿病的主要口服治療藥物之一。溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科主任藥師張秀華曾對市面上常見的鹽酸二甲雙胍進(jìn)行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6個廠家生產(chǎn)的普通片和4個廠家生產(chǎn)的緩釋片含量均符合藥典規(guī)定，但溶出參數(shù)差異明顯。

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹的研究更進(jìn)一步。她曾測量過國內(nèi)14家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片，有的產(chǎn)品20分鐘之內(nèi)全部溶解，有的則50分鐘后仍只溶解了不到30%。所以簡單地說，部分仿制藥不能在適當(dāng)?shù)臅r間控制住血糖的水平。

2016年7月，北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科教授翟所迪等分析了國內(nèi)所有關(guān)于這一藥品仿制藥與原研藥療效對比的研究，更加確認(rèn)了上述結(jié)論。這名研究者明確指出：“默克公司研發(fā)、由中美上海施貴寶有限公司生產(chǎn)的格華止（普通片和緩釋片），在“部分有效性”指標(biāo)方面與部分國產(chǎn)制劑相比有相對優(yōu)勢，部分安全性指標(biāo)上顯著優(yōu)于國產(chǎn)制劑”。

除了二甲雙弧，用于控制精神障礙疾病的氯氮平也存在類似問題。氯氮平本身具有副作用，患者服用后會出現(xiàn)白血球降低的癥狀。一位制藥業(yè)人士此前向《財(cái)經(jīng)》記者透露，他們在研究中發(fā)現(xiàn)，服用國產(chǎn)氯氮平的患者中，很少出現(xiàn)白血球減少的情況，這說明該藥的藥效是不足的。精神障礙疾病患者如果不能得到有效藥物的幫助，有些人會產(chǎn)生暴力攻擊傾向，甚至有自殺行為。

監(jiān)管部門也意識到了這一問題。為將藥效欠佳的仿制藥驅(qū)逐出市場，國務(wù)院在2012年發(fā)布的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中提出，對2007年前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，未通過評價的仿制藥將被注銷。

國務(wù)院要求藥企在生產(chǎn)仿制藥時，做到在和原研藥劑型相同、劑量相同、結(jié)構(gòu)相同、活性成分相同、給藥方式一致的情況下，人體對仿制藥吸收的速度和程度都和原研藥保持一致，治療效果和安全效果和原研藥相同。這也被稱為“一致性評價”。為此，食藥監(jiān)總局還專門成立仿制藥質(zhì)量一致性評價工作辦公室，負(fù)責(zé)具體實(shí)施上述規(guī)劃。

從2015年下半年開始，相關(guān)部門動作更加頻繁。7月22日，食藥監(jiān)總局啟動藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性核查工作；8月18日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，核心就是提高藥品的質(zhì)量，通過改革來促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級。其中明確提出，力爭2018年底前，完成國家基本藥物口服制劑的一致性評價工作。屆時，未通過評價的仿制藥，可能不得上市。

2016年2月20日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，再次強(qiáng)調(diào)“逾期未完成的，不予再注冊”。

不過，嚴(yán)厲的要求能否改變仿制藥臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀，進(jìn)而提高國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量？在國內(nèi)臨床試驗(yàn)大的氛圍沒有得到改觀的前提下，業(yè)內(nèi)人士對此尚存疑問。

北京世橋生物制藥有限公司副總裁劉亞利2016年12月接受媒體采訪時就委婉地表示：“現(xiàn)在臨床實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目多、時間緊、任務(wù)重、臨床資源緊缺，實(shí)施備案制以后，新的機(jī)構(gòu)開展生物等效性試驗(yàn)可能存在經(jīng)驗(yàn)不足、多學(xué)科聯(lián)系不夠、醫(yī)學(xué)人員參與時間太晚等問題，而一致性評價過程是系統(tǒng)工程，即使在國外，臨床試驗(yàn)的成功率也不到80%，所以，臨床試驗(yàn)的監(jiān)察和質(zhì)量控制更為重要?！?